Способ получения гидрохлоридов (-)- @ -арил- @ - аминомасляных кислот

Авторы патента:

C07C229/34 - углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

C07C227/32 - стереоспецифическим синтезом

Изобретение относится к аминокислотам , в частности к получению гидрохлоридов (-)- /3-арил-у -аминомасляных кислот общей формулы: HCI-HaN-CHa-CHfAr)СН2-С (0)-ОН, где Аг СбН5, 4 - СНзСеН4, 4 - СНзОСбН4 или 3-(NH2 НС)-СбН4- обладающих противосудорожной активностью, транквилизирующими и седативными свойствами , что может быть использовано в медицине . Цель - увеличение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией ментилового эфира коричной кислоты или ее замешенного производного с нитрометаном в условиях межфазного катализа в присутствии (С2Нб)4М® BI°B среде ( (0)H с последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира HCI при кипении. Выход 55-77%. Эти условия увеличивают выход целевых продуктов до 55-77% (против 30-45%) и исключают стадию дробной кристаллизации с (-)- Јфенилэтиламином. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (! 1) (я)ю С 07 С 227/32 229/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ важных особенностей, противосудорожной активностью, транквилизирующими, седативными, адренолитическими свойствами и рассматриваются как медиаторы торможения. В молекуле Р-фенил-ГАМК есть асимметрический центр, обусловливающий потенциальную оптическую активность этой кислоты. Э нантиомеры Р-фенил-ГАМК (БФГАМК) оказывают различное физиологическое воздействие.

Однако расщепление ВФГАМК на оптические антиподы остается довольно слож. ной и.трудоемкой задачей.

Известен способ получения энантиомеров БФГАМК взаимодействием (+) или (-)а-фенилэтиламина с N-карбобензокси- фPh- у-.аминомасляной кислотой в этаноле с

ЬЭ

Ф 4 (21) 4791660/04 (22) 15.02.90 (46) 23,03.92. Бюл, ¹ 11 (71) МГУ им. М,В,.Ломоносова (72) P,А. Грачева и С.А. Савина (53) 547.466.07(088.8) (56) Сытинский И.А. ГАМК в деятельности нервной системы, Л.: Наука, 1972, с. 129.

Авторское свидетельство СССР

¹ 1432051, кл. С 07 С 101/04, 1988.

Авторское свидетелсьство СССР

¹ 1413899, кл, С 07 С 101/04, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ (-)- P-АРИЛ- у -АМИНОМАСЛЯНЫХ

КИСЛОТ (57) Изобретение относится к аминокисло.там, в частности к получению гидрохлоридов (-)- P-арил-у -аминомасляных кислот общей формулы; HCl вЂ” Н2И вЂ” CHz-СН(Аг)вЂ”

Изобретение относится к органической химии, а именно к получению асимметрическим синтезом оптически активной (+ P-фенил- у-аминомасляной кислоты и ее аналогов, замещенных в ароматическом кольце, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов.

Известно, что сама незамещенная P- . фенил- у -аминомасляная кислота (ее гидрохлорид) является ценным лекарственным препаратом (фенибут), Все производные уаминомасляной кислоты являются потенциально физиологически активными соединениями. В ряду производных у-аминомасляной кислоты (ГАМК) выделяется Рфенил-ГАМК и ее циклический амид:

4-фенил-2-пиролидон. Они обладают рядом

СН2 вЂ” С(0)-ОН, где Ar = СБН5, 4 вЂ” СНЗС6Н4, 4 вЂ” СНзОС6Н4 или 3-(ИН2 НО) вЂ” СБН4- обладающих противосудорожной активностью, транквилизирующими и седативными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель вЂ” увеличение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией ментилового эфира коричной кислоты или ее замешенного производного с нитрометаном в условиях межфазного катализа в присутствии (С2НБ)4Ф ВРв среде (НзС)2МНС (О)Н с последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира HCI при кипении. Выход 55 вЂ” 77%. Эти условия увеличивают выход целевых продуктов до

55 вЂ” 77% (против 30-45%) и исключают стадию дробной кристаллизации с (-)-. -,фенилэтиламином, 1 табл, 1721047 последующим выделением диастереомерных солей (+) или (+ а-фенилэтиламина и

N-КБЗ-БФГАМК дробной кристаллизацией, а также систем и последующим снятием

КВЗ-группы гидролизом соляной кислотой; либо такой же кристаллизацией, но солей

N-бензоил-ВФГАМК с (+)- или (+ а-фенилэтиламином. При этом химический выход антиподов БФГАМК (ее гидрохлоридов) составляет: в случае N-КВЗ замещенной

БФГАМК вЂ” 30, для (-) гидрохлорида

БФГАМК, в случае N-бензоил-БФГАМКвЂ”

45, для того же антипода, Таким образом, недостатками метода являются невысокие выходы оптически активных БФГАМК, а также сложность проведения процесса.

Цель изобретения вЂ” повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что оптически активный ментиловый эфир коричной кислоты обрабатывают нитрометаном в условиях межфазного катализа с последующим восстановлением полученного продукта присоединения и гидролизом соляной кислотой, Взаимодействие нитрометана с эфирами коричной кислоты протекает в условиях межфазного катализа (МФК) с достаточно высокими выходами. Для синтеза с ментиловым эфиром отработаны условия проведения реакции. Варьируются температура, время реакции, катализатор, растворитель, Наиболее подходящим являются проведение реакции в среде ДМФА, в качестве катализатора используют тетраэтиламмоний бромид.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что Р-арил-у- аминомасляные кислоты получаются асимметрическим синтезом, вЂ” в качестве исходного продукта берется ментиловый эфир коричной кислоты, обрабатывается нитрометаном в условиях

МФВ с последующим восстановлением и гидролизом соляной кислотой, Использование ментилового эфира в качестве исходного соединения для получения оптически активных аминокислот сходной структуры неизвесно и позволяет получить указанные соединения с высокими выходами более простым способом.

Пример 1. а) К раствору 11 r (0,041 моль) ментилового эфира коричной кислоты (la), 10 г (0,164 моль) нитрометана, 0,9 г (0,0041 моль) бромида тетраэтиламмония в

50 мл ДМФА прибавляют 8,2 г (0,059 моль) карбоната калия. Смесь перемешивают при

60 вЂ” 80 С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь, фильтруют, добавляют 50 мл воды, экстрэгируют бензолом, сушат М9304.

Бензол частично упаривают, добавляют гексан (20мл). Выпадают белые кристаллы мен5 тилового эфира Р-фенил-у -нитромасляной кислоты (И а). .Выход: 11,9 г (84 ); т. пл. 83 С, (а)2 д =

-55,9 (0,99, хлороформ).

Найдено, 7;: С 69,9; Н 8,9; N 4,0

10 С20Н2904М

Вычислено, ф: С 69,2; Н 8,4; N 4,0. б) Взвесь 3 г скелетного никелевого катализатора в 50 мл метанола насыщают водородом при комнатной температуре и

15 энергичном встряхивании, затем прибавляют раствор 3 r (0,009 моль) (II а) в 10 мл метанола. Гидрирование проводят при 40 С и сильном встряхивании до полного насыщения смеси водородом. Катализатор уда20 ляют фильтрованием, метанол отгоняют в вакууме. Остаток промывают ацетоном и кристаллизуют из водного этанола.

Получают белый порошок ментилового эфира Р-фенил-у -аминомасляной кислоты

25 (Ill а).

Выход 2,8 r (95 ), т, пл. 215 С, Найдено, %: С 75,0; Н 9,5, N 4,2

С20Н31ИО2С!

Вычислено, о : С 75,7; Н 9,78; N 4,42 Для

30 Illa(a) д=-57,37(0,38; вода, метанол =1:1). в) Кипячением Illa с 20 -ным раствором соляной кислоты в течение 5 ч и последующей экстракцией бензолом, отгонкой воды в вакууме выделяют гидрохлорид (-)- P-фе35 нил-у-аминомасляной кислоты (Иа). Иа неоднократно и ром ыва ют на фильтре ацетоном (до отрицательной реакции на ментол по ТСХ).

Выход 77, (a) д =-3,2 (6,0; ментол), 40 Найдено, : С 55,8; Н 6,6; N 4,5

C 10 14NO2CI

Вычислено, : С 55,68; Н 6,5; N 4,5

Пример ы 2 вЂ” 4. Соединения Иб-г получены аналогично Иа по описанной ме45 тодике.

В таблице приведены данные элементного анализа и удельного вращения гидро-хлоридовр вЂ” А вЂ” у вЂ” аминомасляных кислот(М а-r).

Формула изобретения

50 Способ получения гидрохлоридов (-)-Pарил- у-аминомасляных кислот общей формулы НС1 H2N-СН2 - СН (Ar) - СН2-СООН, где Ar вЂ” С6Н5, 4-СНзСБН4,4-СНзОС6Н4 или 3-(ИН2»

xHCI)Cp4, асимметрическим синтезом, вклю55 чВощий стадию гидролиза соляной кислотой при температуре кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, ментиловый эфир коричной кислоты или ее со1721047 ответствующее производное обрабатывают нитрометаном в условиях межфазного катализа в присутствии тетразтиламмонийбромидэ в среде диметилформамида с

-1áт.пл., С ЕдД (C, иетанол) Элементный анализ

Брутто-формула

Выход, Ф а/

Пример Лг

Выыиспено, Найдено, Ф

1" 1"

55,68 6,5 Ь,S

57.5 7,0 6,1

56,0 6,5 6,5

57,6 7,5 6,7

С .Н, НОС(C«H,4 Н0,С!

1V РН

538 65 5 7

44,9 6,9 10,5

54 2 69 60

45,2 6,3 10,5

Сн Н„НО С1

С Н<ЬН,О,С1, S

Составитель Л. Геофоре

Редактор А, Козориз Техред М.Моргентал Корректор С. Черни

Заказ 926 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г; Ужгород, ул.Гагарина, 101 (тв 4СНтсаН4 78

1Нв 4СНЗОСЬНа 58

)Чт 3(NH HCI)- 55 вЂ” с,н+

t87-90

172-4

134-5

197-200

-3,5(0,5)

- 5,2(0,8)

-6,4(0,6)

-4,4(0,5) последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира.

Способ получения гидрохлоридов (-)- @ -арил- @ - аминомасляных кислот

Изобретение относится к ароматическим оксиаминокислотам, в частности к 4-п-изопропоксифенил-4-аминобутановой кислоте в качестве полупродукта для синтеза 5-п-изопропоксифенил-N-карбомоил-2-пирролидона, обладающего транквилизирующей активностью

Способ получения производных -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -аминоакриловой кислоты // 1334653

Изобретение относится к аминосоединениям, в частности к получению производных a -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -аминоакриловой кислоты общей формулы I R-NH-CH=CK-C(O)M, где K = C(O)OC2H5; M = 2,4-дихлор-5-нитрофенил; R = CH3; C2H5; -CH2-CH=CH2; изо-C3H7; -CH2CH2-N(C2H5); C6H5; n-Cl-C6H4; n-F-C6H4, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений

Способ получения производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина // 940645

Свинцовая соль @ -амино- @ -фенилпропионовой кислоты, проявляющая канцеролитическое действие // 713152

Способ получения бензиламиноалкановых кислот или их солей // 660588

Способ получения аминокарбоновых кислот // 390077

Способ получения аминокислот или их производных // 382278

Патент 355798 // 355798

Способ получения диаминопроизводных ароматических кислот // 345139

Способ полученияn-окисей n,n-ди // 276067

Способ получения гидрохлоридов(+)-или- (-)- -фенил- - аминомасляной кислоты // 827480

Патент 191574 // 191574

Патент 188508 // 188508

Аналоги -аминомасляной кислоты, способ их получения, способ лечения и фармацевтическая композиция // 2140901

Изобретение относится к новым соединениям, являющимся аналогами -аминомасляной кислоты (GАВА), которые могут найти применение в качестве средств противоприпадочной терапии от расстройств центральной нервной системы

Способ получения оптически активных эфиров эритро-3-амино-2- оксимасляных кислот и соответствующих исходных кислот // 2169138

Изобретение относится к разработке способа получения оптически активного эфира эритро- 3-амино-2-оксимасляной кислоты, представляющего собой важный интермедиатный продукт фармацевтических реагентов, в частности ингибитора протеазы ВИЧ

Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов // 2225859

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы I где R1 представляет арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, и R2 представляет водород, алкил или аралкил, или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы II где R1 является таким, как описано выше, и R2' представляет алкил или аралкил, с соединением формулы III где R5 представляет водород или алкокси, в условиях пониженного давления, при температуре кипения реакционного раствора (от 40 до 65С) в инертном растворителе с азеотропной отгонкой воды, полученное соединение IV обрабатывают с газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора до получения соединения V которое при взаимодействии с кислотой дают соединение формулы I;или путем взаимодействия соединения IV с газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора и переводом полученного соединения V обработкой кислотой в целевой продукт;промежуточным продуктам для синтеза соединений I, новым соединениям общих формул IV и V

Способ асимметрического алкинилирования сложных альфа-иминоэфиров // 2434847

Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота

Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот // 2039035

Способ получения биарилзамещенной 4-аминомасляной кислоты или ее производных и их применение в изготовлении ингибиторов нэп // 2469019

Изобретение относится к способу получения соединения формулы или его соли, где R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, a R2 - карбоксильной или сложноэфирной группой

Энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот // 2512499

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси производного карбоновой кислоты с хиральным лигандом на катализаторе [Pd(аллил)Cl]2 в присутствии нуклеофильного реагента, выбранного из фталимида калия или амина формулы R1R2NH, где R1 представляет собой бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу, R2 представляет собой водород или бензильную группу. Технический результат - энантиоселективное катализируемое палладием аллильное аминирование производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением продуктов с увеличенным энантиомерным избытком. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 48 пр.

Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина // 2529996

Изобретение относится к способу получения (S)-прегабалина формулы I, используемого в терапии ряда нейропатических заболеваний. Способ заключается в энантиоселективном присоединении диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии с приведенной схемой. При этом используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамином. Предлагаемый способ позволяет снизить расход катализатора, сократить количество стадий и объемы используемых растворителей и, как следствие, упростить и удешевить процесс. 3 з.п. ф-лы, 10 пр.