Производные индола

 

Использование: в медицине в качестве кардиоваскулярных агентов для лечения ишемии миокарда. Сущность: продукт-производные индола ф-лы I, где R₁- СN-группа или СООR-группа, R=H или C₁-C₆ алкил, R₂=H или ОН группа, R₃ и R₄= С₁-С₆ алкил, R₅= CN группа, R₆=H, R₇ и R₈ Н или COOR группа, гдe R=H или C₁-C₆ алкил, Х-О. Соединeния ф-лы 1 активизируют подачу и действие калия. JC₅₀ в 10 раp больше вeличины кромкалина. Структура соединения ф-лы 1: .

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, активизирующим подачу и действие калия, которые полезны, например, в качестве кардиоваскулярных агентов. В соответствии с настоящим изобретением раскрываются новые соединения, обладающие способностью активизировать подачу калия, которые полезны в качестве кардиоваскулярных агентов. Эти соединения имеют общую формулу: (I) где X -O-, R₁-циaнoгруппа или СОOR-гpуппа, где R -атом водорода или С₁-С₆ алкил, R₂-aтoм водорода или гидроксигруппа, R₃ и R₄-C₁-C₆ алкил, R₅-цианогруппа, R₆-атом водорода, R₇ и R₈-атом водорода или COOR-группагде R-атом водорода или С₁-С₆ алкил. Это изобретение в самых широких аспектах относится к индоловым производным формулы 1. Соединения формулы 1 полезны, например, как кардиоваскулярные агенты. Предпочтительными соединениями являются соединения с 4R стереохимией и имеющие либо R₁, либо R₇ в качестве COОR, СОNHR, CONR₂, где R в каждой из вышеупомянутых групп может быть водородом, С₁-С₆ алкилом, Термин "алкил", используемый в определении различных обозначений, относится к радикалам насыщенного углеводорода, с прямой или разветвленной цепью, имеющим до восьми атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5. Таким же образом, термины "алкокси" и "алкилтио" относятся к таким алкильным группам, присоединенным к кислороду или сере. Соединения формулы I,где R₂-гидрокси, можно получить реакцией соединения формулы с соединением формулы в растворителе, например, диметилформамиде, и в присутствии основания, например, карбоната калия. Кроме желаемого продукта I, можно часто получить олефин формулы Эпоксид формулы II, где Х-кислород, можно получить способами, описанными в литературе, такими как J.M.Evans C.S.Fake, T.C.Hamilton,R.H.Рayser and E. A. Watts, J. Med. Chem.1983,26,1582 и J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; R.W. Land, P. F Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1986, 71, 596; EP 0.205.292 A2 /1986/, и WO 87/07607.

Эпоксид формулы II, в которой X-CH₂, можно получить с использованием методики, описанной в ЕР 168-619-A.

Соединения формулы II, где X -одинарная связь,можно получить с использованием методики, описанной в ЕР 321- -175, и D.R. Buckle и др. в J. Med. Chem. 1991, 34,919.

Соединения формулы III можно получить из коммерческих источников или получить стандартными способами.

Соединения настоящего изобретения где R₂ -не гидрокси, можно получить известной технологией. Например, соединения, в которых R₂-ОСОалкил, можно получить ацилированием спирта формулы I, где R₂- ОН, кислотным хлоридом формулы
(V)
в присутствии основного катализатора, такого, как пиридин или триэтиламин.

Соединения формулы I, где R₂ водород, можно получить каталитической гидрогенизацией олефина формулы IV.

Предпочтительными соединениями являются те, в которых R₁ -СN или -СОСR R₂ гидрокси или водород; R₃ и R₄ каждый алкил; R₅ группа, выводящая электрон, выбранная из CN R₆ водород; R₇ водород или -COOR; R₈ водород.

Наиболее предпочтительны те соединения, в которых R₁ CN Н или -COOCH₃, R₂- транс- гидрокси; R₃ и R₄ каждый метил; R₅ СN; R₆ водород; R₇- водород или -ССОСH₃; R₈ водород.

Соединения настоящего изобретения могут иметь ассиметричные центры на углеродах 2-4 бензопиранового кольца. Кроме того, любой из R может иметь ассиметричный углерод. Следовательно, соединения формулы 1 могут существовать в диастереомерных формах или их смесях. Вышеупомянутый способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных материалов. Когда получены диастереомерные продукты, их можно отделить обычными способами хроматографической или фракционной кристаллизации.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы подачи калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения полезны в качестве антиаритмических и антиишемических агентов.

Было выявлено, что соединения формулы I особенно полезны как антиишемические агенты, т. е. для лечения ишемических состояний, таких как ишемия миокарда, церебральная ишемия, ишемия нижних конечностей и прочее. Неожиданно было выявлено, что эти соединения являются "селективными" антиишемическими агентами в том, что они обладают очень небольшим или вообще не имеют сосудорасширяющего действия в здоровой ткани и не оказывают действия или оказывают небольшое действие на кровяное давление. Поэтому, это означает, что в лечении ишемии сердца, например, эти соединения менее вероятно вызовут синдром коронарного обкрадывания, глубокую гипотензию и недостаток коронарного кровообращения. Небольшое сосудорасширяющее действие или отсутствие такового означает что эти соединения имеют величины IС₅₀ / аорты крысы/ больше, чем величины активатора подачи калия, кромакалина "Селективные" антиишемические агенты обычно те, у которых величины IС₅₀ / аорта крысы/ в 10 раз больше величин кромакалина / т.е. обладают 1/10 сосудорасширяющим действием / и предпочтительно в 60 раз больше чем у кромакалина.

Таким образом, назначением композиции, содержащей одно /или комбинацию/ соединений этого изобретения снижаются ишемические условия у гипертензивного млекопитающего / например, человека/. Единая доза, или лучше поделенная на 2-4 ежедневных приема, в 0,001 100 мг в расчете на кг веса тела в день, лучше от 0,1 до 25 мг на кг в день, является достаточной, чтобы снизить ишемические условия. Вещество обычно назначается орально, но могут использоваться и парентеральные пути, такие, как подкожный, внутримышечный или внутривенный или любые другие системы доставки, такие как ингаляционные или интраназальные растворы, либо трансдермальные накладки. Вышеупомянутые дозы также приемлемы для других сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний.

Как результат повышения активности в подаче калия соединений этого изобретения эти соединения также полезны в лечении сердечно-сосудистых нарушений и любых нарушений, связанных со спазмами гладкой мускулатуры. Например, соединения настоящего изобретения полезны как лекарство при застойной сердечной недостаточности, при периферических сосудистых нарушениях /например, болезни Рейнода /, легочной гипертензии, как анти/ ангинозные агенты, как анти-фибриляционные агенты, как тромболитические агенты и при ограничении инфаркта миокарда.

Кроме того, соединения настоящего изобретения считаются полезными в лечении нарушений центральной нервной системы / например, паркинсонизм, эпилепсия, над анти-треморные агенты/, в лечении почечной недостаточности, недержания мочи, как агенты против поноса, в лечении преэклампсии, дисменореи и преждевременных родов, а также улучшают рост волос / например, при лечении облысения у мужчин/ и как анти-астматические агенты.

Соединения настоящего изобретения можно также готовить в комбинации с диуретиками, такимикак хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флюметиазид, гидрофлюметиазид, бендрофлюметиазид, метилхлотиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновой кислотой, трикринафеном, хлорталидоном, фуросемидом, мусолимином, буметанидом, триамтереном, амилоридом и спиронодактоном и солями таких соединений, ингибиторами фермента преобразования ангиотензина, такими, как коптоприл, софеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и солями таких соединений, тромболитическими агентами, такими как тканевой плазмогенный активатор / tРА /рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизойлированного плазминогенного активатора стрептокиназы/АРSАС Eminase, Beecham Laboratories или агентами, блокирующими подачу кальция, такими, как нифедилин или дилтиазем. Такие комбинационные продукты, приготовленные с фиксированной дозировкой, используют соединения этого изобретения в пределах доз, описанных выше и другой фармацевтически активный агент в пределах его одобренной дозировки.

Соединения формулы I и их комбинации можно готовить, как описано выше, в композициях, таких, как таблетки, капсулы или эликсиры для орального назначения, в стерильных растворах или суспензиях для парентерального назначения, и могут также назначаться через трансдермальные накладки и в виде носовых ингаляционных растворов от 10 до 500 миллиграмм соединения формулы I смешиваются с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором корригентом и т.п. в единую форму дозировки в соответствии с приемлемой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих соединениях или препаратах таково, что достигается нужная дозировка в указанных пределах.

Далее настоящее изобретение описывается следующими примерами, однако, оно не ограничивается до указанных подробностей.

Пример 1. транс-4-/3- Циано-1Н-индол-1-ил/-3,4-дигидро-3-гидрокси -2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

Реакционная смесь, содержащая 6-циано-3,4-эпокси-3,4 -дигидро-2,2-диметил-2Н-бензопиран /1,5 г; 7,5 мм/ приготовленная по Evans еt alJ.Med. Chem. 1983, 26,1582 и J. Med. Chem, 1986, 29, 2194/, 3-цианоиндол / 1,4 6 г, 9,75 мм/ и мелко растертый карбонат калия /2,6 г 18,75 мм/ в диметилформамиде / 5,0 мл/ нагревалась при 100^oC три часа. Затем она охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этилацетатом и фильтровалась. Фильтрат промывался водой, 1N хлористоводородной кислоты, раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривался до получения бесцветного вещества. Этот материал очищался мгновенной хроматографией /20 этилацетат в гексане / до получения 4-/З- циано-13- индол-1-ил/ -2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила/1,45 г/ в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 192-193^oС /дихлорметан-изопропиловый эфир/¹Н ЯМР /CDCl₃ / 7,72 /m, 1Н /, 7,6 /s IH/, 7,40 /dd, J 8,2 и 1,8 Гц,1H/, 7,25 /m,2H,/ 7,1 /m, IH/, 6,90 /d, J 8,7 Гц, IN /6^70/d, J 2,3 Гц,1H/, 5,88 /s, IH /, 1,55 /s, 6H/; 13C ЯМР ( CDCl₃) 156,8; 135,6; 135,3, 134,9, 134,4; 129,9; 129,5; 127,3; 126,6, 124,8, 123,0; 120,l; 119,0, 118,2; 114,8; 1ll,3; l04,5, 88,7; 78,6, 27,9 част/милл.

Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₅N₃₀ С 77,52; Н 4,65; N12,91. Выявлено С 77,35; H 4,65; N 12,82.

Дальнейшее элюирование колонны дало искомое соединение /более полярное / /110 мг/, т.пл.175-180^oС¹Н ЯМР / CDCl₃ /d 7,9-6,5 /комплекс m / 8Н /, 5,6; 5,2 дуплеты, J 8 Гц, 1Н/4,15, 4,05 /br синглеты, 1Н/, 3,15; 3,05 /br синглеты, 1Н /, 1,45, 1,35 /синглеты, ЗН каждый /. ЯMР доказывает дублирование сигналов из-за двух ротамеров,присутствующих в растворе. Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₇N₃O₂ 0,3 Н₂O: С 72,32; Н 5,09; N 12,05. Выявлено С 72,56; H 4,98; N 11,81.

Пример 2. Транс-1-/6-Циано-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил -2H-1- бензопиран-4-ил/-1Н- индол-2- карбоновая кислота, метиловый эфир.

К раствору 6-циано-3,4-эпокси-3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н- бензопирана /2.0 г, 9,95 мм/ / полученного по Еvans еt al. J.Med Ghem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem.1986, 29,2194/, и индол-2-карбоновой кислоты,этилэфира /2,25 г 11,0 мM/ в диметилформамиде /10,0 мл/ при 0^oC под аргоном порциями добавлялся гидрид натрия / 476 мг 60 масляной дисперсии 11,92 мм/. После того, как было закончено добавление, реакционная смесь согревалась до комнатной температуры и затем нагревалась до 90^oC в течение 16 часов. Затем она охлаждалась до 0^oС в ледяной ванне и разбавлялась этилацетатом. К полученному раствору добавлялась 1N хлористоводородная кислота до доведения рН до 5. Органический слой отделялся и водный слой повторно экстрагировался этилацетатом. Комбинированные органические экстракты промывались водой, рассолами высушивались над безводным сульфатом магния. Растворитель вываривался и остаток в дихлорметан-метаноле /90: 10/ при 0^oC обрабатывался свежеприготовленным диазометаном. Реакционная смесь согревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 часа. Несколько капель уксусной кислоты добавлялись, чтобы разложить избыточный диазометан/ до тех пор, пока реакционная смесь не стала бесцветной/ и растворитель выпаривался до получения масла коричневого цвета. Оно очищалось мгновенной хроматографией / дихлорметан/, чтобы получить менее полярный 1-/6-циано-2,2-диметил-2Н- бензопиран-4- ил/-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, метиловый эфир /1,6 г/ Дальнейшее элюирование дало более полярное искомое соединение / 380 мг / в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 197-200^oС / изопропиловый эфир/: ИК/КBr / 2227, 1710, 1489, 1207 см^-1, ¹Н ЯМР / ДМСО d₆ / d 7,7 /m,2H/ 7,47, 7,41 /s, 1Н/ 7,15 /m, ЗН /, 7,0; 6,85 /d, J 10 Гц.1H/, 6.6/m, 1H 5,75 /d, J 5,8 Гц, IN/ 4,5 4,2 /m, 2H/, 3.9;3.5 /s, 3H/, 1,48; 1,45/5, 3H/, l.37;l.27 /s, 3H/, /дублирование сигналов из-за ротамеровприсутствующих в растворе/, ¹³С ЯМР /ДМСО-d₆/ 162,1; 156,2 136,3; 133,3, 131,9; 129,8; 126,9; 124,7; 123,4; 123,2; 120,6; 118,5; 112,5; 111,0; 103,3; 81,25; 68,84; 54,81 51,9; 26,5; 18,25 част/милл. Пики благодарил минимальному ротамеру появляются на 132,5; 125,2; 123,0; 122,3; 121,0; 117,8; 113,2; 71,4; 56,2; 51,6; 26,8; 22,8) 18,7 част/милл. Анализ, рассчитанный для С₂₂Н₂₀N₂O₄0,2 H₂O: С 69,49; Н 5,41; N 7,37. Выявлено: С 69,71; 11 5,44, N 7,15.

Пример 3. Транс-1-/6-циано-3,4-дигидро- 3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н- индол-З-карбоновая кислота, метиловый эфир.

К раствору 6-циано- 3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил2H-бензопирана /1,15 г, 5,71 мм/ полученного по Evans, et аl. J.Med. Chem 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem, 1986, 29, 2194/, и индол-З-карбоновой кислоты, метиловому эфиру / 1,0 г, 5,71 мм/ в диметилформамиде /5,0 мл/ под аргоном добавлялся мелко растертый карбонат калия /1,93г, 14,0 мМ/. Реакционная смесь нагревалась при 90^oС 4 часа и охлаждалась до температуры окружающей среды. Она разбавлялась этилацетатом и фильтровалась. Фильтрат промывался водой, 10 лимонной кислотой, рассолом и высушивался над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривался до получения бесцветной пены. Она очищалась мгновенной хроматографией / 5 этилацетат в гексанах/, чтобы получить 1-/6- циана- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н-индол-З-карбоновую кислоту, метиловый эфир / 990 мг/, т. пл. 177-180^oC /эфир гексаны/: ¹H ЯМР / ДMСО- d₆ / 8,3 /S, IH/ 8,21 /d, J 6,4 Гц, IH/, 7,80 /dd, J= 8,8 и 2,4 Гц,1Н/ 7,35 /m, 3H/,7,18/d, 8,2 Гц IH/, 6,90 /d, J 1,7 Гц, IH/ 6,42 /s, IH/ 3,93 /s, 3H/, 1,68 /s, 6 H /; ¹³C ЯМР / ДМСО- d₆ / 164,5; 156,9; 136,9; 135,5; 135,2; 130,9; 128,7; 126,7; 126,3; 123,8; 122,7; 121,4; 119,8; 118,8; 118,4; 111,6; 108,4; 103,7; 79,3; 51,3; 27,9 част/милл ИК /KBr/ 2224 1705, 1207 cм^-1.

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₁₈N₂O₃: С 73,73; Н 5,06; N 7,82. Выявлено С 73,63; Н 5,00; N 7,71.

Дальнейшее элюирование колонны дает более полярное искомое соединение, т. пл. 211-213^oС/ изопропиловый эфир/ ИК /KBr/ 2225, 1683, 1537, 1489 см^-1. Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₀N₂O₄: С 70,20; H 5,361; N 7,44. Выявлено С 70,27; Н 5,38; N 7,36. ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР показывают, что это соединение является смесью ротамеров.

Пример 4. 1-/ 6-Цианo- 3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил/-1Н- индол-3- карбонитрил.

4-/3-Циано-1Н-индол-1-ил/ -2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил /25 мг, полученный по примеру I/ в метанол/ этилацетате /3:1/ обрабатывался равным весом катализатора гидроокиси палладия и встряхивался в атмосфере водорода с давлением 3,867 кг/см² в течение 2 дней с загрузкой катализатора на половине цикла, с тем, чтобы получить 53:30 смесь желаемого соединения и исходного материала с небольшими количествами побочных продуктов. Еще 250 мг исходного материала обрабатывалось таким же образом. Очищение желаемого продукта из комбинированных реакционных смесей осуществлялось хроматографией обратной фазы на С-18 колонне, элюированием 85 90 10 MeОН Н₂О 0,1 трифторуксусной кислотой и 15 10:90 MeOH H₂О 0,1 трифторуксусной кислотой со скоростью потока 49 мл/ мин, и впусканиями до 75 мг. Продукт- содержащие фракции концентрировались для удаления метанола и экстрагировались дважды этилацетатом. Органические слои промывались насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, высушивались над безводным сульфатом магния и концентрировались в вакууме для получения остатка в 50 мг. Конечное растирание в порошок в гексане / декантированное/ дало искомое соединение /45 мг/, т.пл. 175-178^oС: ¹Н ЯMР / СDCl₃ /d 7,80-7,88 /m, 1H/, 7,48-7,65 /m, 2H 7,25-7,40 /m, 2Н/, 7,10- 7,30/m, 1H/, 6,95- 7,05 /m, 2H/ ¹³С ЯМР /CDCl₃ /d 157,8; 134,0; 133,8; 133,7; 133,6; 132,2; 124,7; 123,1; 120,8; 120,7; 119,6; 118,6; 115,4; 111,0; 110,9, 104,3; 77,4; 51,0; 39,4; 29,7; 24,7. Анализ, рассчитанный для C₂₁H₁₇N₃O0,25 H₂O: С 75,98; И 5,32; N 12,66. Выявлено С 76,22; Н 5,19; N 12,42.

Формула изобретения

1. Производные индола формулы I

где R₁- цианогруппа или COOR группа, где R- атом водорода или С₁ -С₆ алкил,
R₂ атом водорода или гидроксигруппа,
R₃ и R₄ С₁- С₆- алкил,
R₅ цианогруппа,
R₆ атом водорода,
R₇ и R₈- атом водорода или COOR- группа, где R- атом водорода или С₁- С₆-алкил,
X- атом кислорода.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой транс-4-(3-циано-1Н-индол-1-ил)-3,4 -дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой метиловый эфир 1-(6-циано-3,4- дигидро-3- гидрокси -2,2- диметил-2Н-1-бензопиран -4-ил) 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой метиловый эфир транс -1- (6-циано -3,4 -дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой 1-(6 -циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил.