Способ получения производных бензопирана или их солей

и

-чг чего я лен и. боблна тЕ а д

ОПИСА Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и>786897

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 04. 09. 78 (21) 2517660/

/2658398/23-04 (23) Приоритет 31,08,77 (32) 31.08.76

С 07 D 311/18

С 07 D 311/24

С 07 0 311/26//

А 61 К 31/35 (53) УДК.547. 814. .1.07(088.8) Государственный комитет

СССР

Ilo делам изобретений н открытий (31) 75688 (33) Люксембург

Опубликовано 071280, Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 091280

Иностранец

Пиер Джорджо Феррини (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма нЦиба Гейги AI " (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОПИРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0 В5

II I й-С вЂ” М (00R й

СН50

„„Л1 в

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензопирана общей формулы

0 R, 0 I - Rg иди R 4-М . (E)

32

15 где R — карбаксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил или низший алкоксиметил;

R — водород, низший алкил, фенил,20 пиридил или низший алканоил; й1 — водород, низший алкил, фенил, ниридил или оксигруппа," водород или низший алкил;

R — водород, низший алкил, ниэ- 25 шая алкокси- или оксигруппа; или их солей, когда R-карбоксигруппа, которые облаДают биологической активностью и могут найти применение в медицине. 30

Известны производные бенэо-J -пирона общей формулы где R > R4 R2 — алкил, обладающие физиологической активностью, которые получают взаимодействием соответствующего эфира 7-метокси-8-хлорметилхромон-2-карбоновой кислоты с амином общей Формулы где Р1 и R2 имеют вышеуказанные зна-. чения, в среде органического растворителя,. в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси (1 .

Целью изобретения является получение новых соединений формулы Т или расширяющих ассортимент соединений, которые могут найти применение "

786897 в качестве биологически активных веществ.

Предлагается способ получения соединений формулы j или 11, который заключается в том, что соединение формулы (Ш)

10 где R, R и R4 имеют вышеуказанные значения

YZ-группа CRZ-CR -Y+ или -CO-CR1-Сй -у, а Y> — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или

Y — водород, à Y — группа -О-СRg-СR -Y или -О-CO СR =СНА У4 или

>

У1 — группа -СО-RZ, а Y — группа

-О-CÎ-СН -R 1, или Y — группа -CO-CHZRZ à Yg — группа -0-СО-Rg причем RI и R имеют вышеуказанные значения, Y3 — в соответствующем случае функционально модифицированная карбоксигруппа, а Y4 — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, или его таутомер подвергают внутримолекулярной циклизации, а соединение формулы )., где R — карбоксигруппа, выделяют в виде свободной

kислоты или соли.

Циклизацию соединения формулы где У(— группа СRZ=CR(-Yg или CO-CR(-CRg-УА, à YZ — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или

У ввооддоорроодд, à Yq — группа -О- СО- C R =

CRq-Y4, или Yg — группа -CO-СНЕЕК а YZ — гРУппа -О-СО-RZ, или У1 груйпа -CORZ H YZ — -O-CO-CHZR1, проводят предпочтительно в присутствии основного средства конденсации.

Циклизацию соединения формулы JII, где YZ — группа -CRg=CR(-У или CO-CR(-CR -Y4, à Y — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или

Yg — водород и YZ — группа -О-CO-CR(=СИ.--Y или -О-CR.-=CR -Y, про1 4 7 водят предпочтительно в присутствии кислого средстна конденсации. - р

Процесс ведут предпочтительно н органическом растворителе, таком, как низшая алкановая кислота, низший алканол, динизший алкиловый или низшф алкиленовый эфир или динизший алкйлкетон.

Процесс ведут предпочтительно при температуре от -25 до. +125 С.

Соединения формулы Т или IT обладают ценными фармакологическими свой- @) ствами. В частности, они обладают противоаллергическим действием, которое, например, в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от

1 до 100 мг/кг при введении через рот при проведении теста на пасСивную кожную анафилаксию.

Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освобождения гистамина, например, из брюшинных клеток инфестиронанных

Nippostrongtylus brasi gisnsis в пробирке крыс.

Далее они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например, в дозах приблизительно от 1 до 3 мг/г (внутривенно) на вызванном антителами PgE сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее

1 мг/г (внутривенно) на вызванном антителами fgE сжатии бронхов морских свинок. По этой причине соответствующие соединения формулы 1 могут находить применение в качестве замедлителей аллергических реакций, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма (вызванная внешними факторами или врожденная), и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенная лихорадка, воспаление конъюктивы, крапивная лихорадка и экзема.

Пример 1. 5,8 r м-метоксиоксалиламинофенола суспендируют в

50 мл ВЗЪ-ного раствора бромистого водорода н уксусной кислоте. К при готовленной суспензии в течение 5 мин прибавляют 4,6 r этилового эфира ацетоуксусной кислоты. После затухания реакции, сопровождающейся слабым экзотермическим эффектом, реакционную смесь перемешивают в течение

5 ч 30 мин при комнатной температуре и 1 ч 30 мин при 30- О C. Затем ее выливают в ледяную воду, отфильтровывают на нутче и промывают холодной водой. Получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т.пл. 248-251 С.

Исходный продукт можно получить следующим образом. 5,45 г м-аминофенола растворяют в 40 мл этилового эфира уксусной кислоты при 55 С. При

40 С быстро прибавляют по каплям 8 г монометилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты, причем температура внутри реакционной смеси повышается до 60 С. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин и 3 ч перемешинают при комнатной температуре, фильтруют на нутче и суспендируют в 2 н. растворе соляной кислоты. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную массу снова фильтруют на нутче и высушинают в вакууме. Получают м-метоксиоксалиламинофенол, т.пл. 228-230 С.

Пример 2. 3 г 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарина суспендируют в 50 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 30-35 С. В результате реакции поа

786897 лучают прозрачный раствор, который подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали на нутче, после чего продукт перекристаллизовывают из ацетона. Таким образом получают 2,6 г

4-метил-7-оксалоаминокумарина, т.пл.

236-238 С (с разложением). Натриевая (3 соль полученного соединения плавится при 300 С.

Пример 3. 6,7 r 5-метоксиоксалиламина салицилового альдегида (получен из 5-нитросалицилового альдегида в результате восстановления нитрогруппы и конденсации монометиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты) в 65 мл абсолютного этанола смешивают с 4,6 г метилового эфира

2-пиридилуксусной кислоты и 1,4 г пиперидина и нагревают 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и фильтруют на нутче. Получают б-метоксиоксалиламино.-3-(2-пиридил)-кумарина, т.пл. 240242оС (с разл.).

Приме р 4. 1,4 г натрия вводят в 60 мл тетрагидрофурана. Затем медленно прибавляют 9 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты. Темпе-! ратура внутри смеси при этом повыша1 о (ется до 52 С. Затем ее перемешивают в течение 2 ч при 40 С до полного растворения натрия. К темно-красному мутному раствору прибавляют по каплям в течение 15 мин 6 г 2-ацетокси-4-метоксиоксалиламинобензоилхлорида в 50 мл тетрагидрофурана и нагревают

18 ч с.обратным холодильником. Далее суспензию охлаждают, фильтруют на нутче и остаток на фильтре растворяют в ледяной воде. Раствор слегка подкисляют 1 н. соляной кислотой и фильтруют на нутче образовавшийся осадок. Полученный желтый продукт обрабатывают метанолом, отсасывают и высушивают. Получают 3-ацетил-4-окси-7-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 205-206 С.

Исходный материал можно получить следующим образом. 41,4 r 4-аминосалициловой кислоты растворяют в

420 мл ацетона. При охлаждении льдом к приготовленному раствору прибавля.ют по каплям 18,3 монометилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты в 120 мл ацетона. Суспензию молочного вида нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч,охлаждают и выливают в 300 мл ледяной воды, затем фильтруют на нутче и высушивают. 31,2 г этой 4-метоксиоксалоаминосалициловой кислоты (т.пл. 229231 С) нагревают с обратным холодильником 4 ч с 600 мл бензола и

300 мл ангидрида уксусной кислоты.

Раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан — диэтиловый эфир и из метанола. Полученную таким об разом 2-ацетокси-4-метоксиоксалиламинобензойную кислоту переводят в хлорангидрид кислоты путем взаимодействия в диоксане с пятйхлористым фосфором.

Пример 5. 4,25 г 2-окси-4-метоксиоксалиламинопропиофенона, полученного из 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона путем омыления хлористым водородом в уксусной кислоте и ,конденсации с монометиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч с 2,4 r бензоилхлорида и 17 г карбоната калия в 380 мл ацетона. Ацетон отгоняют в вакууме и

15 к остатку прибавляют ледяную воду.

Нерастворившийся,продукт отфильтровывают на нутче, промывают последовательно охлажденным льдом, разбавленным раствором едкого натра и во2О дой и высушивают в вакууме. Получают

7-метоксиоксалиламино-2-фенил-3-мео тил-4-оксобензопиран, т.пл. 239 С.

Пример 6. 1,5 r натрия растворяют в 50 мл метанола. Последний удаляют в вакууме. Оставшийся метилат натрия суспендируют в 15 мл диметилформамида и прибавляют к раствору

13,24 г 2-метокси-4-метоксиоксалил;аминопропиофенона (полученного из

2-окси-4-метоксиоксалиламинопропиофенона и метилйодида) в 130 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем при 5 С добавляют по каплям 3,7 г этилового эфира уксусной кислоты в 10 мл диметилформамида и перемешивают в те.чение ночи при комнатной температуре.,Смесь выливают на лед, слегка подкисляют и фильтруют на нутче.Этот

4Р продукт растворяют в йодистоводородной кислоте, в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, выливают в небольшое количество ледяной воды, доводят до щелочной реакции

45 посредством концентрированногo pclcT вора едкого натра и затем 3 ч перемешивают при комнатной температуре.

Выделившуюся натриевую соль 2,3-диметил-7-оксалоамино-4-оксо-4Н-бензопирана отсасывают и высушивают в вакууме. Температура плавления ее выше 290 С.

Пример 7. Аналогично способам, описанным в примерах 1-6, можно получить следующие соединения:

55 7-метоксиоксиоксалиламино-4,б-диметилкумарин, т.пл. 222-225 С;

7-оксалоамино-4-метил-кумарин, т.пл. 236-238 С (с разл.); натриевая соль, т.пл. выше 300 C

О

7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарин, т.пл. 250-252 С; б-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 239-241 С;

7-метоксиоксалиламино-3 4-диметилкумарин, т.пл. 258-260 С;

786897

S0

Формула изобретения 1. Способ получения производных бензопирана общей формуЛы 2

3 Р„

О

И илс R-С-%

Qq (и1

7-этоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т.пл. 218-220ОС;

7-этоксиоксалиламино-5-метилкумарин, т.пл. 218-2200С;

7-оксалоамино-3,4-диметилкумарин, т.пл. 233 С; .7- (4-метилкумарин-7)-аминооксалиламино-4-метилкумарин, т.пл. выше

300оС;

7-метоксиоксалиламино-4-метил-N-этилкумарин, .т.пл. 136-138 С;

7-оксалоамино-4-метил-М-этилкумарин, т.пл. 142 С;

7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т.пл 164-165оС;

7-оксалоамино-4-диметилкумарин, т.пл. 162-164 С; !5

8-метоксиоксалиламино-4-метил-71 о

-метоксикумарин, т.пл. 228-229 С;

6-метоксиоксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т.пл. выше 270ОС; б-оксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т.пл. выше 270 С; о

7-оксалоамино-4,5-диметилкумарин, т.пл. 250-251 С;

7-метоксиоксалиламино-3,4-тетра(етиленкумарин, т.пл. 231-232 С;

7-оксалоамино-3,4-тетраметиленкумарин, т.пл. 235 С (с разл.); б-оксалоамино-3- (2-пиридил) -кумарин, т.пл. 240оС дигидрат,(с разл.);

8-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 222-2230С; 30

8-оксалоамино-4-метил-7-метоксикумарин, т.пл. 221-222оС; б-оксалоаминокумарин;

7-оксиацетиламино-4-метилкумарин, т.пл. 253-254ОС; 35

7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин, т.пл. 168-171 С; б-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-.оксо-4Н-1-бензопиран, т.пл. 242244оС 40 б-оксалоамино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т.пл. выше 265 С;

7-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т.пл.

228-229ОС;

7-оксалоамино-2, 3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т.пл. 234-240 С; о

7-оксалоамино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопираи, т.пл. 243 С. о где R — карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил или низший алкоксиметил;

R — водород, низший алкил, фенил, пиридил или низший алканоил;

R — водород, низший алкил, фенил, пиридил или оксигруппа;

R — водород или низший алкил;

R4 — водород, низший алкил, низшая алкокси- или оксигруппа; или их солей, когда R — карбоксигруппа, отличающий с я тем, что соединение общей формулы где R, R и R4 имеют вышеуказанные значения; группа -C R<=-C R z- Y< или -С 0-С R -С R2- У4, à У< "в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или YZ водород, а Y2 — группа -О-CR2-CR -Y или -0-СО-CR> --CR2-У4, или Yz груп па -СО-R2, а У2 — группа -О-СО-СН2К или YZ — группа -СО-СН2 RZ, à У2 группа -О-CO-R2, причем RZ u R2 имеют вышеуказанные значения, Y — в соответствующем случае функционально модифицированная карбоксигруппа, а

У4 — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, или его таутомер подвергают внутримолекулярной циклизации и соединение формулы f,rpe R — карбоксигруппа,выделяют в виде свободной кислоты или соли.

2..Способ по п. 1., о т л и ч а юшийся тем, что циклизацию соединения формулы Ifj, где Yg — группа

-СR4-CR<-Y2 или -СО-СRI-CR2 У4 а

У2 — в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или Y< — водород, а

Y2 — группа -О-CO-CR -CR -Y4 или

Y< — группа -СО-СН2Rq, à У2 — группа

-О-CO-R2, или У вЂ” группа -COR и Yg— группа -0-СО-CH2R< проводят в присутствии основного средства конденсации.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что циклизацию соединения формулы TIT, где Yg †. группа

-C RlC R4 -Yg или, -СО-С В(=CRzY4, à У в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или Yg — водород и Yq группа -О-СО-СВ4ЛСКЯ-у4 или -0-CRß: =

=CR4-У, проводят в присутствии кйслого средства конденсации.

4. Способ по пп;. 1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс осуществляют в. органическом растворителе, таком; как низшая алкановая

786897

Составитель С. Кедик

Тех ед С.Миг, нова . Ко екто О. Билак

Редактор

Заказ 888 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113034, Москва, K-35, Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кислота, низший алканол, динизший алкиловый или низший алкиленовый эфир или динизший алкилкетон.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс осуществляют при температуре от -25 до

+1250С.

Источники информации, принятые во внимание при Мсспертизе

1. Айторское .свидетельство СССР

Р 405885, кл.. С 07 0 311/24, 1971 .