Способ получения производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/- хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

«; 923369

Сююэ Соввтскйх

Соцяаявстячеавх

Республик (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01. 04. 80(21) 2901506/23-04 (5l} М. Кл (23) Приоритет - (32) 06. 04. 79

С 07 О 311/24(/

A 61 K 31/35 фщдаретеаа4 квинтет

СССР ао ааяаи язебрвтеяя1! я етхрмтяй (31) 7908859 (33) франц 1я (53) Pg3,K 547. 814. .07(088.8) Опубликовано 23. 04. 8гбюллетень № 15

Дата опубликования описания 25.04.82 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андреа Педраззоли и Сержио (Италия) Бовери (Иностранная фирма,"К.M. Эндюстри" (франция) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(2-ОКСИ"3-ТИОПРОПОКСИ)ХРОМОЙ"2-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ СО ЩЕЛОЧНЫМИ ИЛИ ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫМИ МЕТАЛЛАМИ

Цель изобретения - гюлучение новых производных 5-(2"окси-3-тиопропокси)-хромон"2-уксусной кислоты формулы (!), которые обладают ценными физиологически активными свойствами.

Эта цель достигается тем, что согласно сгюсобу,. который заключается в том, что низший диалкилоксалат форф) мулы (СООа1) » ) где Rq - алкил С1-С4, подвергают взаимодействию с 6- (2" окси-3-тиопропокси) -2-оксиацетофеноном формулы

0 соотг,, 0 О

CHR- СН-СН2-З- К

ОЫ

Изобретение относится к способу получения новых соединений производ" ных 5-(2-окси-3-тиопропокси)-хромон-2-уксусной кислоты формулы где R - алкил С1-СЬ, R „ - атом водорода или алкил Р

С.,-С 4ь или их солей со щелочными или щелоч. ноэемельными металлами. Эти соединения обладают антиаллергическим и антианафилактическим действием. ЯО

Известен способ получения производных 2- карбэтоксихромона конденсацией о-оксифенилкетона со сложным эфиром, например диэтилоксалатом в присутствии щелочного конденсирующего агента Я. где R - имеет вышеуказанное значение, в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде инертного органического растворителя при температуре

3 9233 кипения реакционной среды с последующими обработкой реакционной смеси кис лотой и выделением целевого продукта формулы (!), где R „ - алкил С -С, и/или переводом его гидролизом в соединение формулы (I), где R. - атом водорода, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноэемельного металла. 1Ю

В качестве инертного органического растворителя предпочтительно используют диоксан, метанол, этанол, бензол или их смеси.

Процесс предпочтительно проводят ! в среде спирта В„ОН, где R„имеет вышеуказанное значение, в присутствии алкоголята В,,Ойа.

В качестве щелочного конденсирующего агента используют щелочной металл, гидрид, амид или алкоголят ще-. лочного металла.

Реакционную смесь подкисляют, предпочтительно соляной кислотой, в тече.нии 10-30 мин при кипячении с обратным холодильником.

6-(2-Окси-3-тиопропокси) -2-окси;ацетофеноны формулы (II!) являются новыми продуктами, котооые могут быть получены взаимодействием 6-(3-хлор"2-оксипропокси)-2-оксиацетоФенона с избытком щелочной соли меркаптана R-SH в бенэоле или в толуоле при температуре 90- 120 С.

Пример 1. К охлажденному раствору 5,2 г гидроокиси натрия и

6,3 г метилмеркаптана в 70 мл. воды добавляют раствор 24,5 r 2-окси-6-(3-хлор-2-оксипропокси)""ацетофенона и 0,2 г гексадецилтрибутилфосфонийбрамида в 240 мл толуола. Перемешивают смесь в течение 2 ч при 25 С, затем подкисляют 1 н. раствором соля. ной кислоты. Отделяют толуол, водный слой экстрагируют 30 мл толуола, промывают водой органическую фазу, высу-. аивают ее над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 30 мл диизопропилового эфира и охлаждают его. После фильтрации и очистки получают 24 r 2-окси-6-(2-окл си- 5- мети лтиопропок си ) - ац етофе нона, т.пл. 63-65оС.

Таким образом, вводя во взаимодействие 2-окси-б-.(3-хлор"2-оксипропокси)-ацетофенон с этилмеркаптаном, пропилмеркаптаном, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном и, соответственно, гексилмеркаптаном, получают 2-окси-б-(2-окси-3-этилтиопропокси)-ацетофенон, 2-окси-6-(2-.окси-3-пропилтиопропбкси)"ацетофенон, 2-окси-6-(2-окси"3-.изопропилтиопропокси)-ацетофенон, 2-окси+ (2-окси-3-бутилтиопропокси )-ацетофеном и 2-окси-6- (2-окси-3- гекси лтиопрогкжси ) - аце т офенон .

П р и.м е р 2. Н раствору 3,3 г натрия в. 86 мл безводного этанола и

80 мл безводного бензола добавляют .смесь 15,7 r 2-окси"6-(2-окси-3-метилтиопропокси) -:ацетофенона, 28,5 tдиэтилоксалата и 40 мл бензола. Реакционнуе смесь .кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемееивании, охлаждают ее до 20-30 С: и подкисляет ее соляной кислотой в зтаноре. После кипячения в течение

15 мин с Жратным холодильником, охлажда!вт,. выпаривают прозрачный раствор досуха, остаток промывают гексаном, затем растворяет его в 150 мл этилацетата. Тайим образом, полученный раствор ароиывают водой и путем выпаривания уменьаают его объем до

20-25 .мл . После очистки на колонке с окисью алюминия, растворитель выпаривают и получают масло, которое медлейно кристаллизуется. Продукт обрабатывают диизопропиловым эфиром и фильтруют. После кристаплиэации получеино о сырого продукта из смеси 15 мл этилацетата с 40 мл диизопропилового. эфира, получают 9,г этиЖ ,"5-(2-окси-3-метилтиопропокси)-хромон«2-:карбоксилата (I), т.пл. 69-71 Ñ.

Пример ы 3-6, Следуя методике примера 2, взаимодействием описанных в примере 1 ацетофенонов с диэтилоксалатом и подкислением соляной кислотой. получают представленные в нижеприведенной табл. 1 сложные эфиры °

Таблица 1 хромон-2-карбоксилат (I!), т.пл. 6668©С (кристаллизован из диизопропиnosoro эфира) 923369 6

Продолжение табл. 1.

4 Этил-5" (2" окси" 3-пропилтиопропокси }хромон-2-карбоксилат (l); т.пл. 6366 С (кристаллизован из диизопропилового эфира)

5 Этил-5" (2-окси-3-изопропилтиопропокси ) -хромом-2-карбоксилат (1У); т. пл. 66- 69ОС (кристаллизован из диизопропилового э ира)

6 Этил-5-(2"окси-3-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоксиЛат (У), т.пл. 5052ОС (кристаллизован из диизопропилового эфира). ! ю

Пример 7. К раствору 3,4 r силтиопропокси)-ацетофенона, 21. г этил-5- (2-окси-3-метилтиопропокси)- диэтилоксалата и 30 мл бензола. Pe" хромон-2-карбоксилата в 20 мл ацетона акционную смесь кипятят с обратным добавляют 11 мл 1 н. раствора гидро- холодильником в течение 5 ч при переокиси натрия и смесь нагревают при 20 мешивании, затем охлаждают ее до

50 7C в течение 10 мин. Растворитель 20-30ОС и подкисляют ее соляной кис" выпаривают при пониженном давлении, лотой в этаноле. После кипячения с добавляет 30 мл воды, экстрагируют ди- обратным холодильником в течение этиловым эфиром, фильтруют через 15 мин, охлаждают, прозрачный раствор уголь и прозрачный раствор, подкисля- >> выпаривают досуха, остаток промывают ют соляной кислотой. Осадившийся про- гексаном, затем растворяют его в дукт отфильтровывают, промывают его 150 мл этилацетата, Таким образом, водой и высушивают его. Получают 2,8,г полученный раствор промывают водой дигидратированной 5-(2-окси-3-метил- и уменьшают его объем до 20-25 мл .тиопропокси)-хромон-2-карбоновой кис- 30 выпариванием. После очистки на колонлоты (IV), т.пл. 76-79 С. ке с окисью алюминия, растворитель

Таким же образом, гидролизуя этил- выпаривают и получают масло, которое

-5- (2" окси-3-бутилтиопропокси) -хро" растворяют в 80 мл ацетона и 36 мл мон-2-карбоксилат, получают моногид- 1 н. раствора гидроокиси натрия. Таратированную 5- (2-окси-3-бутилтиопро- у ким образом, полученный раствор напокси)-хромон-2-карбоновую кислоту ревают в течение 10 мин, затем охла (Ч1 l }, т. пл. 58-61о C дают его, образовавшийся осадок отПример 8. Смесь 3,7 г моногид- фильтровывают, промывают его смесью рата 5- (2-окси-3-бутилтиопропокси)воды с ацетоном и растворяют его в

-хромон-2-карбоновой кислоты и 10 мл ав 500 мл горячей воды. Подкисляют соля 1 н. раствора гидроокиси натрия пере- ной кислотой, отфильтровывают осадок, мешивают в течение 10 мин,затем об" промываю его водой и высушивают его. разовавшийся осадок отфильтровывают, Получают 10 r 5-(2-окси-3-гексилтиопромывают его небольшим количеством пропокси)-хромон-2-карбоновой кислоты ацетона и высушивают его. Получают та- 5 (УЯ), т.пл. 97-100ОС. ким образом 3,5 г 5-(2-окси-3-бутил- Пример ы 1О и 11. Следуя метиопропокси)-хромон-2-карбоксилата тодике примера 2, путем взаимодейст" натрия. вия 2-окси-6- (2-окси-3-метилтиопропПример 9. К раствору 2,7 г окси)-ацетофенона с диизопропилоксанатрия в 60 мл безводного этанола и латом или н-бутилоксалатом и путем

60 мл безводного бензола добавляют подкисления соляной кислотой получа" смесь 15,2 г 2-окси" 6-(2-окси-3"гек- ют эфиры, указанные в табл. 2.

Т а б л и ц а 2 хромом-2-карбоксмлвт (1X) т.лл. 71-77 С (кристаллизован из диизопропилового эфира) .

923369

Продолжение табл. 2

5- (2-Окси-3-тиопропокси ) -хромон- 1в

-2-карбоновые кислоты формулы (1), также как их соли и их сложные эфиры, ингибируют освобождение и/или воздей- . ствие токсичных или спазмогенных продуктов, происходящих из реакции анти-1 ген-антитела (реакций, в результате которых образуются антитела), как доказано антианафилактическими тестами.

5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон-2-карбоновые кислоты, их соли и их сложные эфиры испытаны на крысе перс рально для оценки их способности ингибировать пассивную кожную анафилаксию у животных, сесибилизированных овальбумином и SordetePRa pet tussis.

В качестве сравнительных продуктов используют продукт А (7-(2-окси" этокси)-9-оксоксантен-2-карбоновая кислота), продукт В (5-ацетилсалициловая кислота), продукт С ((этил)-5-(2-окси-3-метоксипропокси)-хромон-2-карбоксилат), продукт Д (7-(2-окси-3-метилтиопропокси)-хромон-2карбоновая кислота). РезуЛьтаты приведены в табл. 3.

Таблиц а 3

ДЛ5Омыщи (мг/кг) пе рорально

1000

Доза и 3 по отноще(мг/кг) нию к кон1 роперо- лю рально

Соеди" нение

10 -65,55

100 75

"73,00

1000

11 . 50

100 -75,77

111 100 -69%12" l 000

1У 100 75 Oаоо

У 50 -47,56

1000

100 -70,84

У1 10о -55,37

1000

1000

Продукт А 100 -66, 19оо

1000

Продукт В 100 "29,17

1000 0,05

< 0,01 в очень незначительных дозах, обычно выще сравнительных продуктов А и В.

Показатель Р оо

Показатель.P

Из этой таблицы следует, что соединения (I-Vl) обладают замечательной ингибирующей способностью даже н-Бутил-5-(2-окси-3-метилтиопропокси)хромон-2-карбоксилат (Х), масло желтого зуется само 1 произвольно в течение нескольких дней и плавится при t 52-54 С о

9 923369 .. 10

В табл. 4 показаны проценты инги- ингибирование пассивной кожной анафибирования после введения перорально лаксии, когда его вводят перорально соединения (1) по сравнению со срав- в дозе 10 мг/кг, в то время как сравнительным продуктом С, который явля- нительный продукт практически неактиется соответствующим производным, со- > вей даже в десятикратных (в десять держащим в 2-оксипропокси-цепи в по- раз выше) дозах. ложении 5 хромона, метокси-группу Способность 5-(2-окси-3-тиопропоквместо метилтио-группы. си)-хромон"2-карбоновых кислот формулы (l), их солей и их эфиров ингиби в ровать одинаково хорошо как при перо.

Т а б л и ц а 4 ральном введении, так и также при

Ю»

Доза (мг/Kl ) перорально внут ривенном введении - пассивную кожную анафилаксию у крыс» сенсибилизированных овальбумином и Bordetefta

pertussis сравнивали с таковой. двух известных продуктов: продукт Е (натриевая соль 1, 3-бис-(2-карбокси-5Соединения

53 по от. ношение к конт-1Э ролю

-65.55"

Продукт С

+8,71

Л мг/кг

Соединения

« ерорально ВнутривенФ но

0,11

5,39.

ЭЗ

38, 11

0,13

У1

Таблица 5

1,15

Неактивен

Неактивен

Продукт Е

Продукт Г

Доза (мг/кг) перорально

3 по от-. ноаению40 к контролю

Соединени я

0,29

Из табл. 6 -следует, что соедине" ния (1) и (Vl} в противоположность известным продуктам, активны перорально и их активность внутривенно примерно в три раза выше. продукта Г и в

10 раз выше хромогликата натрия, Благодаря своей антианафилактической и антиаллергической активности, 5- (2-окси-3-тиопропокси) -хромоны фс1рмулы (1) могут быть использованы для лечения астмы аллергического происхождения,.аллергического ринита .и вообще состояний, возникающих вследствие . комбинации специфического антигена с антителами.

Продукты изобретения могут быть введены перорально или парентерально

«52 9500

43

-70,4010

100

+17,833

Продукт D

-16,17 зе

100

30,07

200

Нет показателя

Показатель Р С 0,05 ооПоказатель Р (0,01

Из этой таблицы следует, что типичный продукт Vl вызывает значительное

««

Нет показателя оо

Показатель Р < 0,01

Из этой таблицы следует, что соедин" нение (l) вызывает ингибирование кож-- Э ной пассивной анафилаксии в дозе l0 мг/кг, тогда как сравнительный продукт, неактивен в той же дозе.

В табл. 5 показаны проценты ингиби.рования после перорального введения Ю типичного соединения (Vl} по сравнению с сравнительным прс )цуктом 0, кото" .рый является его изомером s положе-, нии 7 хромонового ядра.

-хромонилокси)-пропан-2-ола, хорошо известная под своим общим международным названием "хромогликат натрия") и продукт Г (5" l2-окси-3"и-циано"

Ьеноксипропокси) -хромон-2- карбоновая кислота) .

В табл. 6 показаны ЕЛудвух соединений (1) и (Ч!) по сравнению с из" вестными продуктами Е и Г. .Таблица 6

9233

Способ получения производных

5-(2-окси-3-тиопропокси J -хромон-2уксусной кислоты формулы (I )

15

СООБЩА

GH

1 со-се или путем ингаляции, либо индивидуально, либо в Форме соответствующих фармацевтических готовых форм, таких как таблетки, порошки, гранулы, кап1 сулы, эликсиры, суспензии, сиропы и растворы или суспензии для инъекции или для ингаляции.

Фармацевтические готовые формы, предназначенные для введения перорально, содержат, кроме активного вещества, один или несколько органических или неорганических эксципиентов, приемлемых с точки зрения фармацевтики и совместимых с действующим началом, также как подслащиватели, ароматизаторы, красители, консерванты и им подобные.

Для приготовления таблеток можно использовать в качестве эксципиентов, инертные разбавители, как карбонат 20 кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, агент грануляции и дезагрегации, как крахмал и альгиновая кислота, связующие, как крахмал, желатина и и гуммиарабик, смазки, как стеарат 25 магния и стеариновая кислота. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или нет. Покрытие наносится с целью замедления разложения и абсорбции ак" тивного вещества в желудочно-кишечном З0 тракте и создания таким образом пролонгирующего эффекта. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать, кроме активного вещества, суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза, 35 гуммиарабик, альгинат натрия и смачиватели, такие как лецитин, полиоксиэтиленстеарат, моноолеат полиоксилэтилен-сорбината, и консерванты, такие, как атил-п-оксибензоат, Желатинозные капсулы могут содержать актив ное вещество либо индивидуально, либо в смеси с инертными твердыми раз" бавителями, например карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. 45

Для введения путем ингаляции, предлагаемые композиции могут быть в, виде порошка или аэрозольной смеси s пульверизаторах. указанные композиции могут также включать другие активные продукты, такие как бронхорасширители, препараты против кашля, антигистаминные или анксиолитические вещества.

5-(2-Окси-3-тиопропокси)"хромон55

-2-карбоновые кислоты, также как их соли и их сложные эфиры С -С могут вводиться перорально в дозах, изменяющихся от 5 до 1000 мг, или путем б9 12 ингаляции в дозе 0,5-15 мг. Предпочтительно их вводят в предлагаемые фармацевтические композиции в виде единичной дозы, включающей 5-250 мг действующего начала, в смеси с фармацевтическим эксципиентом. формула изобретения

О

1 сн -сн-сн,-s-a г

0п где R - алкил С„-С,.

R 1- атом водорода или алкил С.1-С, или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами, о т л и ч а юшийся тем, что низший диалкилоксалат формулы (II) (COOR1) где В - алкил С1-64, подвергают взаимодействию с 6-(2-окси- 3- ти опропо к си ) - 2-о кси ацетофе ноном формулы (I 1,1) О-СЯ =eH=QH3=S R

0Н где R имеет указанные значения, в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующими обработкой реакционной сме.. си кислотой и выделением целевого продукта формулы (I), где R - алкил С1-С, и/или переводом его гидролизом в соединение формулы (I), где

k q- атом водорода, и выделением целевого. продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла.

2. Способ по и. 1; о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного органического растворителя ис923369

13 пользуют диоксан, метанол, этанол, бензол или их смеси.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и " ч а ю шийся тем, что процесс

I проводят в присутствии спирта RqOH, где R имеет указанное значение, в

l присутствии алкоголята R„ONa.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические coeдинения. И., "Иностранная литература", 1954, т. 2, с. 177178Составитель. И. Дьяченко .

Редактор Г. Волкова Техреду И, Гайру . Корректор С. SeKMap

Заказ 262 /79 Тираж 4 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

° -113035 Москва Ж"35 Разовская наб. .л. 4/5

1 » А а аеА» ъ» ееЛ аде е ъ у

Млиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, М