Комплексы азитромицина, обладающие противоязвенной и бактерицидной активностью
Использование: в химии комплексных хелатных соединений органических антибиотиков с металлами, в частности в способе получения комплексного хелатного соединения азитромицина с двух и/или трехвалентными металлами, выбранными из группы Mg (+2), Al (+3), Fe (+3), Rh (+3), Zn (+2), Bi (+3), для производства противовоспалительных лекарственных средств. Сущность изобретения: способ предусматривает взаимодействие азитромицина в форме свободного основания или гидрохлорида с солью соответствующего двух- или трехвалентного металла в соотношении, равном 1 2, в водной или водно-спиртовой среде при комнатной температуре при pH 8 11. 2 табл.
Изобретение относится к новым комплексам азитромицина, обладающим антацидной активностью.
Было описано (бельгийский патент 892357) образование комплексных соединений Со+2 макролидных антибиотиков, в частности эритромицина, представляющего собой исходное вещество для получения N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритро- мицина А (непатентованное наименование азитромицин; патентованное наименование SumamedR (Плива, Загреб, Югославия), в то время как в J. Pharm. Pharmac. 18 (1966) 727 утверждается, что с другими ионами двухвалентных металлов (Сu+2, Са+2, Mg+2 Ni+2 и Zn+2) не образуются комплексные соединения. Напротив мы обнаруживали, что азитромицин образует комплексные соединения с двухвалентными металлами, приводя к получению продуктов с высокой антибиотической активностью. Было известно, что, среди прочего, гель Al-Mg применяется в качестве антацидного средства при лечении язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудка, давая облегчение слизистой оболочке желудка и поддерживая рН в желудочном соке в пределах от 4,5 до 5,5. С той же самой целью также использовали некоторые антибиотики для устранения микроорганизмов Helicobacter pylori и Сampylobacter jejvni, которые, представляют собой один из факторов, вызывающих развитие и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки или желудка. Так как предполагали, что Helicobacter pylori живет в области слизистой оболочки мембраны желудка использовали более высокие дозы и длительности лечения разными антибиотиками. Даже азитромицин не составляет исключения. Было обнаружено и это является целью изобретения, что комплексные соединения азитромицина с двухвалентными и/или трехвалентными металлами в виде гелей могут использоваться для получения новых противоязвенных лекарственных средств. H






Рассчитано: 8,47%
Найдено: 8,10%
Активность: 830 Е/мг Sarcina Lutea AТСС 9341. П р и м е р 6. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl3 был заменен добавлением 0,158 г BiCl3, получали 0,70 г продукта (82,0%). Анализ: Bi (метод атомной абсорбционной спектрометрии):
Рассчитано: 12,25%
Найдено: 12,00%
Активность: 812 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341. П р и м е р 7. Согласно процессу, описанному в примере 3, с единственным исключением, что FeCl3 был заменен добавлением 0,102 г MgCl2

Рассчитано: 1,22%
Найдено: 1,54%
Активность: 850 Е/мг Sarcina Lutea АТСС 9341. Физико-химические характеристики продуктов, полученных по примерам 1, 2, 4, 5, 6, 7. П р и м е р 8. Белый аморфный порошок; Т.пл. 125-128оС; растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Al (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 1,77%
Найдено: 1,73%
Активность: 852 Е/мг AТСС 9341. П р и м е р 9. Слегка коричневый аморфный порошок;
Т.пл. 130-133оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Fe (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 3,59%
Найдено: 3,71%
Активность: 840 Е/мг АТСС 9341. П р и м е р 10. Слегка коричневый аморфный порошок;
Т.пл. 120-123оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метилен-хлориде в диметилформамиде, но нерастворим в н.гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Р (полярографический метод, 1 моль пиридина 1 моль KCl), Е1/2 -0,40 на СЕ):
Рассчитано: 642%
Найдено: 6,15%
Активность: 834 Е/мг АТСС 9341. П р и м е р 11. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 118-122оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворим в г. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 8,47%
Найдено: 8,10%
Активность: 830 Е/мг АТСС 9341. П р и м е р 12. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 126-130оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но растворим в н. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на В (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 12,25%
Найдено: 12,00%
Активность: 812 Е/мг АТСС 9341. П р и м е р 13. Белый аморфный порошок;
Т.пл. 121-124оС;
Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но растворим в н. гексане, петролейном эфире и воде;
анализ на Мо (метод спектрометрии атомной абсорбции):
Рассчитано: 1,22%
Найдено: 1,54%
Активность: 850 Е/мг АТСС 9341.
Формула изобретения

где M ион металла группы Mg(II), Al(III), Fe(III), Rh(III), Zn(III), Bi(III);
представляющие собой бесцветные или слегка окрашенные вещества, растворимые в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде и диметилформамиде, но нерастворимый в н.гексане, петролинейном эфире и воде, полученные взаимодействием азитромицина в форме свободного основания или гидрохлорида с солью соответствующего двухвалентного и/или трехвалентного металла, предпочтительно хлоридом, в массовом соотношении 2 1 при комнатной температуре в водном растворе или в смеси вода спирт при значении pH 8,0 - 11,0, причем комплекс азитроминина с магнием представляет собой белый аморфный порошок с т.пл. 121-124oС и содержанием магния 1,54% комплекс азитромицина с алюминием белый аморфный порошок с т.пл.125-128oС и содержанием алюминия 1,73% комплекс азитромицина с железом слегка коричневый порошок с т. пл. 130-133oС и содержанием железа 3,71% комплекс азитромицина с родием слегка коричневый аморфный порошок с т.пл. 120-123oС и содержанием родия 6,15% комплекс азитромицина с лантаном - белый аморфный порошок с т.пл. 118-122oС и содержанием лантана 8,10% и комплекс висмута с азитромицином белый аморфный порошок с т.пл.126-130oС и содержанием висмута 12,0 обладающие противоязвенной и бактерицидной активностью.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2