Способ получения диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)- малоновой кислоты

 

Использование: в синтезе габапентина, обладающего противосудорожным действием. Сущность изобретения: улучшенный способ получения диалкиловых эфиров /1-цианоциклогексил/-малоновой кислоты формулы где R-алкил- C₁-C₄. Реагент 1: циклогексилиденцианалкилат формулы . Реагент II: цианид щелочного металла в количестве 1 - 5 мол. экв. на реагент 1. Условия: кипячение в среде спирта. Или реагент II: синильная кислота в количестве 1 - 20 мол. экв. на реагент 1. Условия: каталитическое количество цианида щелочного металла в количестве 0,1 - 50 мол. % на реагент 1, температура 20 - 150С и давление, установившееся при данной температуре. В результате получают соответствующий алкилат /1-цианциклогексил/циануксусной кислоты формулы III который обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 мол. экв. на соединение III в низшем алифатическом спирте C₁-C₄ при температуре (- 20) - (50)С и давлении 1 - 10 атм. Упрощается процесс получения габапентина за счет сокращения стадий. 3 табл.

Изобретение относится к способам получения новых соединений диалкиловых эфиров (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы I, где R - алкил С₁-С₄ который используется для получения новых 2-аза-4(алкоксикарбонил)спиро/4,5/декан-3-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ в синтезе 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты (габапентина), обладающего противосудорожным действием.

Известен способ получения габапентина, осуществляемый в 7-8 стадий (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных соединений формулы I, позволяющих более простым путем получить ценное противосудорожное вещество.

Поставленная цель достигается способом получения диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы I где R - алкил С₁-С₄, отличительная особенность которого состоит в том, что алкилат формулы II где R имеет указанное значение, обрабатывают или цианидом щелочного металла, взятом в стехиометрическом количестве 1-5 мол. эквивалентов в расчете на исходный продукт формулы II в среде спирта при кипячении, или синильной кислотой, взятой в количестве 1-20 мол. экв. в расчете на исходный продукт II, в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла, взятого в количестве 0,1-50 мол. % в расчете на исходный продукт формулы II при температуре 20-150^оС и давлении, установившемся при данной температуре с получением соответствующего алкилового эфира (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты формулы III где R - имеет указанные значения, который при температуре от (-20) до (50)^оС и давлении 1-10 ат обрабатывают кислотой в количестве от 1 до 100 экв. мол. в расчете на исходный продукт формулы III, в низшем алифатическом спирте С₁-С₄.

П р и м е р 1 (известный). Раствор 58,9 г (0,6 моля) циклогексанона, 3,8 г (0,5 моля) этилового эфира цианоуксусной кислоты, 3,8 г (0,05 моля) ацетата аммония и 6,0 г (0,1 моля) уксусной кислоты нагревали в 50 мл толуола до температуры дефлегмации. Затем в течение 6 ч на водоотделителе отделяли 18 г водной фазы. Органический раствор 3 раза промывали водой (по 100 мл) и перегоняли в вакууме (111-115^оС 0,3 мбара). В результате получали 71,4 г целевого продукта, что соответствует выходу 74% считая на исходный этиловый эфир цианоуксусной кислоты.

П р и м е р 2. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты.

К раствору 0,5 г (10 ммоля) цианида натрия в воде добавляли при температуре от 20 до 30^оС раствор 2,0 г (10 ммоля) циклогексилиденэтилцианацетата в 5 мл этанола. Через 1 ч доказали на газовой хроматограмме реакционной смеси (подкисленной уксусной кислотой) образование целевого продукта с выходом в 86% , считая на исходный циклогексилиденцианоэтилацетат.

Вычислено, % : С 65,5; Н 7,3; N 12,8.

С₁₂Н₁₆N₂О₂ (220) Найдено, % : С 65,5; Н 7,2; N 13,1.

П р и м е р 3. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 2,50 г (11,3 моля) этилового эфира (1-цианоциклогексил)-цианоуксусной кислоты в 100 мл этанола при 0^оС насыщали в автоклаве ок. 11 г (0,3 моля) хлористоводородного газа. По истечении реакционного периода в 16 ч при 0^оС и под давлением 2 бар смесь концентрировали на ротационном испарителе. Затем к концентрату добавляли 3 мл этанола и 10 мл воды и перемешивали все в течение 4 ч при 0^оС. Фильтрацией отделяли 2,27 г целевого продукта, что соответствует выходу в 75% , считая на исходный этиловый эфир (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты. Т. пл. 90-92^оС.

Вычислено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,2.

Найдено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,5.

П р и м е р 18. 2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро/4,5/декан-3-он.

Раствор 7,8 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90^оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4^оС. Образовавшиеся желтые кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получили 4,1 г целевого продукта, что соответствует выходу 67% (считая на исходный малонат).

Вычислено, % : С 64; Н 8,5; N 6,2.

С₁₄Н₂₁NО₄ (225,3) Найдено, % : С 63,6; Н 8,6; N 6,4.

В табл. 1-3 представлены примеры получения продуктов 1 и 2-ой стадии при изменении параметров процесса.

П р и м е р 19. Гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

Раствор 1,53 г (7,2 ммоля) 2-аза-4-(метоксикарбонил) спиро(4,5)декан-3-она в 30 мл 20% -ной соляной кислоты в течение суток перемешивали при температуре дефлегмации. Затем реакционный раствор охлаждали, выпаривали, а остаток растворяли в 30 мл воды, после чего вновь выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали его. В результате получали 894 мг целевого продукта.

Таким образом, габапентин получают более простым способом с меньшим числом стадий, в то время как известный способ предусматривает при его получении применять 7-8 стадий. (56) Патент США N 4152326, кл. С 07 D 221/20, 1979.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)-МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I; где R C₁ - C₄-алкил, отличающийся тем, что циклогексилиденцианоалкилат общей формулы II где R - имеет указанное значение, обрабатывают цианидом щелочного металла, взятом в стехиометрическом количестве 1 - 5 моль в расчете на исходный продукт формулы II в среде спирта при кипячении, или синильной кислотой, взятой в количестве 1 - 20 моль в расчете на исходный продукт II в присутствии каталитического количества цианида шелочного металла, взятого в количестве 0,1 - 50 мол. % в расчете на исходный продукт формулы II при 20 - 150^oС и давлении, установившемся при данной температуре, с получением соответствующего алкилового эфира (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты общей формулы III

где R имеет указанные значения,
который при температуре от 20 до 50^oС и давлении 1 - 10 ат обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 моль в расчете на исходный продукт формулы III в низшем алифатическом спирте C₁ - C₄.