Способ получения 4-метил-2'-цианобифенила

 

Изобретение касается способа получения 4-метил-2-циано-бифенила формулы (I) , заключающегося в том, что подвергают взаимодействию, в присутствии соли марганца (II) , галогенбезонитрил общей формулы , где Hal - атом галогена, с металлоорганическим соединением общей формулы , где X - атом галогена , с последующим гидролизом полученного комплекса, приводящим к образованию требуемого соединения. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новому способу получения производного бифенила, а именно 4-метил-2'-цианобифенила формулы (I) 4-Mетил-2'-цианобифенил может находить широкое применение в качестве промежуточного продукта в синтезе производных бифенилметилимидазолина, описанных в заявках EP-A-O 253310 и О454511.

Указанные производные имидазолина обладают ценными фармакологическими свойствами, являясь антагонистами ангиотензина-11.

Благодаря своим свойствам эти соединения представляют значительный интерес в связи с проблемой лечения таких сердечно-сосудистых синдромов, как гипертония, сердечная недостаточность, а также заболеваний центральной нервной системы, глаукомы и диабетической ретинопатии.

В химической литературе приводятся различные методы получения 4-метил-2'-цианобифенила.

Например, в работе J. Med. Chem. v. 34, pp. 2525 2547 (1991) описан способ, состоящий в следующем: а) 2-метоксибензойную кислоту подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, б) полученный ацилхлорид обрабатывают метилпропанолом-1 с получением амида в неочищенном виде, в) подвергают этот амид действию тионилхлорида, и получают 4,4-диметил-2-(2-метоксифенил)-оксазолин с выходом 88% в расчете на ацилхлорид, г) полученное производное оксазолина подвергают действию п-толилмагнийбромида, образующийся комплекс гидролизуют до 4,4-диметил-2-(4'-метил-2-бифенилил)оксазолин с выходом 91% д) обрабатывая образовавшееся производное оксазолина оксихлоридом фосфора и получают 4-метил-2'-цианобифенил с выходом 96% Общий выход соединения (I), синтезируемого по этой методике, составляет 77% Однако недостатком метода является необходимость в 5 стадиях синтеза, поскольку, исходя из имеющихся в продаже веществ, необходимо образование диметоксиоксазолинильной промежуточной группы, чтобы затем превратить ее в цианогруппу.

Кроме того, для получения 2-метоксибензоилхлорида требуется продолжительная (18 часов) обработка тионилхлоридом.

В заявке EP-A-O 470794 описан способ получения производных цианобифенила, в частности 4-метилцианобифенила, взаимодействием металлического или металлорганического производного 4-метилфенила с бромбензонитрилом в присутствии металлического катализатора, выбранного из: Pd (O), Pd (II), Ni(О) или Ni(II).

В примере 2 этой заявки описано получение 4-метил-2'-цианобифенила реакцией п-толилтрибутилолова с 2-бромбензонитрилом в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия (О) с выходом 63% Однако недостатком этого способа является большая продолжительность реакции (36 часов) и необходимость получения п-толилтрибутилолова, исходя из п-толилмагнийбромида.

Цель изобретения разработка промышленного способа получения 4-метил-2'-цианобифенила, состоящего из минимального количества стадий, из доступных и дешевых веществ и с удовлетворительным выходом.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения 4-метил-2'-цианобифенила, исходя из п-толилмагнийгалогенида, в одну стадию, с хорошим выходом целевого соединения.

Предлагаемый способ получения соединения (I) заключается во взаимодействии галогенбензонитрила общей формулы
где Hal атом галогена, с металлоорганическим производным 4-метилфенила в присутствии катализатора в среде эфирного растворителя, причем в качестве металлорганического производного 4-метилфенила используют соединение общей формулы

где X атом галогена, а в качестве катализатора галогенид марганца, в качестве растворителя безводный простой эфир, затем осуществляют гидролиз полученного комплекса минеральной кислотой.

Реакцию проводят по классической методике для металлорганических соединений, а именно в безводном простом эфире, таком как тетрагидрофуран, дибутиловый эфир или диоксан, при температуре, например, в интервале между -10^oC и комнатной температурой.

Гидролиз комплекса проводят минеральной кислотой, такой как соляная кислота, в водном растворе. Как правило, используют металлорганическое соединение формулы III, в количестве от 1,5 до 2,5 моль на 1 моль производного бензонитрила формулы II, предпочтительно 2 моль соединения III.

В качестве галогенида марганца можно использовать, например, хлорид, бромид или иодид.

Предпочтительно, используют хлорид марганца в силу его доступности на рынке и низкой цены. Эта соль может быть использована в количестве 0,05-1 моль на 1 моль галогенбензонитрила формулы II.

Было отмечено, что можно вводить небольшие, почти каталитические концентрации соли марганца, составляющие 5-10 мол.

Использование незначительных количеств соли марганца является преимуществом данного способа, особенно на стадии очистки соединения (I). Действительно, в связи с малой растворимостью солей марганца в реакционной среде, присутствие их в небольших количествах облегчает отделение солей марганца путем декантации.

Предпочтительно, согласно заявленному способу, прибавляют металлорганическое соединение формулы III к смеси соединения формулы II и соли марганца в простом эфире.

Можно также добавлять производное бензонитрила формулы II к раствору соли марганца и металлорганического соединения формулы III в простом эфире.

Предварительные исследования показали, что п-толилмагнийбромид, в присутствии 2-хлорбензонитрила, но в отсутствии соли марганца, не образует 4-метил-2'-цианобифенила.

Например, был проведен следующий эксперимент: добавляли при температуре 102^oC в течение 1 ч 20 мин 70 мл раствора п-толилмагнийбромида (0,085 моль, 1,22 эквивалента) в тетрагидрофуране к раствору 9,6 г (0,07 моль) 2-хлорбензонитрила в 20 мл тетрагидрофурана и выдерживали реакционную смесь при той же температуре 3 ч 10 мин.

После гидролиза 3,7%-ным раствором соляной кислоты и экстракции этилацетатом анализ с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показал, что реакционная смесь содержит главным образом 2-хлорбензонитрил, а также продукт присоединения магнийорганического соединения к нитрилу, а именно (2-хлор-1-фенил)-(4-топил)кетон. Однако никаких следов 4-метил-2'-цианобифенила обнаружено не было.

Кроме того, были проведены сравнительные исследования в условиях, описанных в заявке EP-A-O 470794, а именно в примере 2 этой заявки.

С этой целью были проведены следующие эксперименты:
В трехгорлой колбе, в атмосфере инертного газа был приготовлен раствор 1 эквивалента 2-бромбензонитрила и Y эквивалентов катализатора в тетрагидрофуране. Затем приливали при температуре T, X эквивалентов п-толилмагнийбромида, обозначаемого в дальнейшем A-Mg-Br, или п-толилтрибутилолова, обозначаемого в дальнейшем A-Sn-Bu₃. После приливания реакционную смесь выдерживали при той же температуре в течение времени t. Затем проводили гидролиз 5%-ным раствором соляной кислоты и затем водой. Экстрагировали водную фазу толуолом, соединяли вместе органические фазы, промывали водой, 5%-ным водным раствором карбоната калия и опять водой.

Выход 4-метил-2'-цианобифенила был рассчитан по результатам количественного определения содержания этого соединения в сухом остатке после концентрирования органической фазы.

Были получены следующие результаты, с использованием в качестве катализатора PdCl₂, NiCl₂ или Pd(PPh₃)₄, где Ph - фенильный радикал (см. табл. 1).

Дополнительные эксперименты, проведенные в условиях, описанных выше, но с использованием катализатора в соответствии с изобретением, а именно MnCl₂, дали следующие результаты (см. табл. 2).

Были проведены другие сравнительные испытания в условиях работы согласно изобретению с использованием 1 эквивалента 2-хлорбензонитрила и металлорганического соединения, такого как паратолилмагния (согласно изобретению), и паратолиллития, называемого ниже A-Li (согласно известному уровню техники).

Были получены следующие результаты (см. табл. 3).

Приведенные результаты ясно показывают преимущество данного изобретения по сравнению с уровнем техники.

Как отмечалось выше, соединение (I) может быть использовано для получения производных бифенилметилимидазолина, описанных в заявках EP-A-O 252310 и О454511.

Можно следовать приведенной ниже схеме либо в прямом, либо в обратном порядке:
а) замещение метильной группы соединения (I) известными методами, например конденсацией в щелочной среде с помощью соответствующего агента, после галогенирования этой метильной группы,
б) превращение цианогруппы соединения (I) классическими способами, например с помощью азида трибутилолова или азида натрия с образованием тетразолильной группировки.

Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации.

Пример 1. В трехгорлую колбу помещают 9,6 г (0,07 моль) 2-хлорбензонитрила, 0,44 г (5 мол.) безводного хлорида марганца (II) и 20 мл сухого тетрагидрофурана. Приливают по каплям, поддерживая температуру при 102^oC, 110 мл раствора п-толилмагнийбромида (0,135 моль, 1,93 эквивалента) в тетрагидрофуране. Приливание продолжается около 1,5 часов. Выдерживают смесь в течение 15 минут при той же температуре, затем гидролизуют при этой же температуре с помощью 100 мл 3,7%-ного раствора соляной кислоты. Декантируют раствор и экстрагируют водяную фазу с помощью 100 мл этилацетата. После концентрирования органических фаз получают 19,4 г коричневой вязкой жидкости, которая содержит по данным ВЭЖХ 41% целевого продукта, что соответствует химическому выходу 60%
Таким образом получают после перекристаллизации из этанола 4-метил-2'-цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета. Т. пл. 47 - 49^oC.

Пример 2. Работают согласно примеру 1, но исходят из 0,88 г (10 мол.) хлорида марганца (II) и 100 мл п-толилмагнийбромида (0,122 моль, 1,74 эквивалента) в тетрагидрофуране. После концентрирования органических фаз получают 18,3 г коричневой вязкой жидкости, содержащей по данным ВЭЖХ 51% целевого продукта, что соответствует химическому выходу 70% После перекристаллизации из этанола получают 4-метил-2'-цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета.

Пример 3. Работают согласно примеру 1, но исходят из 1,76 г (20 мол.) хлорида марганца (II) и 90 мл п-толилмагнийбромида (0,121 моль, 1,73 эквивалента) в тетрагидрофуране. После концентрирования органических фаз получают 16,3 г коричневой вязкой жидкости, содержащей, по данным ВЭЖХ, 58% целевого продукта, что соответствует химическому выходу 70%
После перекристаллизации из этанола получают 4-метил-2'-цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета.

Пример 4. Работают согласно примеру 1, но исходят из 8,8 г (100 мол.) хлорида марганца (II) и 11О мл п-толилмагнийбромида (0,123 моль, 1,76 эквивалента) в тетрагидрофуране. После концентрирования органических фаз получают 17,4 г коричневой вязкой жидкости, содержащей по данным ВЭЖХ 58,5% целевого продукта, что соответствует химическому выходу 75%
После перекристаллизации из этанола получают 4-метил-2'-цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета.

Формула изобретения

1. Способ получения 4-метил-2'-цианобифенила формулы I

путем взаимодействия галогенбензонитрила общей формулы II

где Hal атом галогена,
с металлорганическими производным 4-метилфенила в присутствии катализатора в среде эфирного растворителя, отличающийся тем, что в качестве металлорганического производного 4-метилфенила используют соединение общей формулы III

где Х атом галогена,
а в качестве катализатора галогенид марганца, в качестве растворителя - безводный простой эфир, затем осуществляют гидролиз полученного комплекса минеральной кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Hal атом хлора.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что Х атом брома.

4. Способ по одному из пп.1 3, отличающийся тем, что галогенид марганца (II) представляет собой хлорид марганца (II).

5. Способ по одному из пп.1 3, отличающийся тем, что берут от 1,5 до 2,5 молей металлоорганического производного III на 1 моль производного бензонитрила формулы II.

6. Способ по одному из пп.1 5 отличающийся тем, что берут от 0,05 до 1 моля галогенида марганца (II) на 1 моль производного бензонитрила формулы II.

7. Способ по одному из пп.1 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 10^oС и комнатной температурой.

РИСУНКИ

Рисунок 1

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 27-1998

(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи (FR)

Извещение опубликовано: 27.09.1998        

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006        БИ: 05/2006

---