Силиловый эфир 6-метокси-9,10-секо-3,5-цикло-холеста-7, 10(19)диен-25-ола в качестве промежуточного соединения в синтезе 25-гидроксивитамина d @ или 1,25-дигидроксивитамина d @

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе 25-гидроксии 1,25-дигидроксивитамина Д Сущность: продукт триметилсилиловый эфир 6-метокси-9,10-секо-,35-цикпохолеста-7.10 (19)-Диен-25-ола Выход 84,3% БФ С Н SiO Реагент 1: силиловый эфир 4-боом2-метилбутанола-2 . Реагент 2: тосилат 6-метокси-2324-биснор-9,10-секо-3.5-циклохола-7.10

с@®„„

4 )7"- / сс.

--!

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4936503/04 (22) 16.0591 (46) 15.10.93 Бюп Nu 37-38 (71) Научно-производственное объединение

Витамины" (72) Богословский НА; Самохвалова Н.Г. (73) Научно-производственное объединение

"Витамины" (54) СИЛИЛОВЫЙ ЭФИР 6-МЕТОКСИ6-МЕТОКСИ-9,10СЕКО-3,5-ЦИКЛ О-ХОЛЕСТА-7,10(19)ДИЕН-25-ОЛА В КАЧЕСТВЕ IlPOМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ

25-ГИДРОКСИВИТАМИНА <0>ф ИЛИ пр) Ю1 Nl 200103ß 1 (51) 5 С 07 401 00 (, т

1,25-ДИГИДРОКСИВИТАМИНА <0>Е (57) Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе 25-гидрокси- и 125-дигидроксивитамина Д Сущность: продукт триметилсилиловый эфир 6-метокси-9,10-секо-,35-циклохолеста-7,10 (19)-диен-25-опа Выход 84,396 БФ

С Н SiO . Реагент 1: силиловый эфир 4-бромэ1 55 2

2-метилбутанола-2. Реагент 2: тосилат 6-метокси-2324 — 6 иснор-9,10-секо — 3,5 — цикло хола-7,10 (1 9)-диен-22-ола Условия реакции: конденсация по Гриньяру (Mg) в присутствии солей Си (1) в эфирсодержащем растворителе.

2001039

t1eO

МеО

OR — МеО нО

Изобретение относится к органической химии, а именно, к новому органическому соединению силиловому эфиру 6-метокси9,10-секо-3,5-цикл охолеста-7,10(19)-диен25-ола формулы (I) 15 как промежуточному соединению в синтезе 25-гидроксивитамина Дз и 1,25-дигидроксивитамина Дз l1 способу его получения. 25-Гидрокси- и 1,25-дигидроксивитамины Дз являются важными биоло- 20 гически активными метаболитами витамина Д и используются в медицине. где R = Н, ацил или алкил

Недостатком этих соединений является 25 сложность их синтеза, а именно сложность получения исходного 25-гидроксивитамина

Дз.

Например, известен синтез 25-гидроксивитамина Дз иэ холеновой кислоты. Аце- 30 тат холеновой кислоты переводят в хлорид холеновой кислоты обработкой тионилхлоридом и по реакции Арндта-Эйстерта, используя диазометан с применением солей серебра, получают метиловый эфир ацета- 35 та гомохоленовой кислоты. Последний конденсируют по.Гриньяру с метилмагнийиодидом, получая 25-гидроксихолестерин.

25-Гидроксихолестерин ацетилируют, бромируют бромсукцинимидом, дегидроброми- 40 руют и, после омыления, получают

25-гидрокси-7-дегидрохолестерин. Последний облучают УФ-светом в бензол-этанольном .растворе и, после хроматографической очистки на флоризи- 45 ле и термической изомеризации выделяют целевой 25-гидроксивитамин Д с выходом

0,058 на исходную холеноную кислоту

Известны соединения аналогичного строения общей формулы где R = Н, алкил или ацил которые используются как промежуточные соединения в синтезе 1,25-дигидроксивита-. мина Д.

Способ получения этих соединений заключается в том, что 25-гидроксивитамин Дз или его ацильные или алкильные производные (ill) превращают в тозилат-3 (IV), подвергают метанолиэу в присутствии ацетата натрия, бикарбоната натрия или другого основания и образующиеся б-метокси-3,5циклостероиды (II) выделяют с помощью хроматографии

Таким образом, синтез 25-гидроксивитамина Д включает в себя большое число стадий (8), в синтезе используются дорогие и опасные реагенты, такие как диазометан и соли серебра.

Еще одним недостатком способа является высокая стоимость исходной холеновой кислоты, которую можно получить с низким выходом (около 137ь) при окислении ацетата дибромхолестерина или из геодезоксихолевой кислоты, выделяемой из свиной желчи, По другому способу 25-гидроксивитамин Д получают из 27-нор-25-кетохолестерина, ацетат которого, путем бромирования-дегидробромирования превращают в ацетат 27-нор-3/3 -гидроксихолеста-5,7-диен-25-она. Дальнейшая обработка метилмагнийиодидом приводит к получению 25-гидроксипровитамину Д, иэ которого после облучения и термической иэомериэации получают 25-гидроксивита2001039

ИеО

СчНа1 Ме

СН

На<С><1С><1С-Si >сн11ь

НЗ

МеО (v() (V) мин Д с выходом 3,6 на 27-нор-25-кетохолестерин.

Недостатком данного способа является невысокий выход 25-гидроксивитамина Д из исходного 27-нор-25-кетохолестерина. а также трудоемкость и высокая стоимость получения 27-нор-25-кетохолестерина, который может быть получен как минорный продукт окисления дибромхолестерина хромовой кислотой с выходом около 1 (, считая на холестерин. Целью изобретения является использование нового промежуточного соединения для синтеза 25-гидрокси- и 1,25-дигидроксивитаминов Д и разработка способа его получения.

Указанная цель достигается использованием соединения формулы

При проведении реакции за пределами указанного температурного интервала выход продукта реакции существенно уменьшаЕтся, кроме того, реакция не идет в растворителях, не содержащих эфирного кислорода.

Тозилат витамина Д является доступным соединением. Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. В 3-горлой колбе, снабженной обратным холодильником, растворяют 11,51 г силилового эфира

4-бром-2-метилбутанола-2 (Vl) в 98 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана, К раствору прибавили 1,15 r магниевой стружки и при интенсивном перемешивании довели до кипения. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, охлаждают до 0 С и через капельную воронку с обводом и реакционную колбу пропускают интенсивный ток аргона и быстро прибавляют 2,90 г свежеприготовленной иодистой меди. Раствор приобретает пунцово-синее окращивание. как промежуточного соединения в синтезе

10 25-гидрокси- и 1,25-дигидроксивитаминов Д и создание способа его получения, заключающегося в том, что тозилат 6-метокси-23,246 и с нор-9,10-секо-3.5-циклохола-7,10(19)-диен-22-ола (V) конденсируют с Гриньяровским

15 реагентом, полученным из триметилсилиловых эфиров 4-хлор- или 4-бром-2-метилбутан2-ола (VI) в присутствии солей одновалентной меди как катализатора при температуре-70 С вЂ” +30 С в эфирсодержащем растворителе и, 20 после отделения и промывки органического слоя, выделяют триметилсилиловый эфир 6мета кси-9, 10-секо-3,5-цикл охолеста-7.10(19)g«e><-25-ола (I) Реакционную массу перемешивают при

25 0"С в токе аргона 10 мин и затем из капельной воронки прибавляют раствор 4,62 r тозилата (V) в 60 мл сухого бензола в течение

15 — 25 мин, поддерживая температуру в реакционной массе около 0 С. Далее реакци30 онной массе дают нагреться до комнатной температуры (18-20 C) в течение 45 мин.

После контроля полноты реакции (TCX) в реакционную массу приливают раствор 37,5 г Aëîðèñòoãî аммония в 62,5 мл воды и пере35 мешивают 1,5 часа, зател< отделяют органи<еский слой и промывают 3 раза по 200 мл водой, сушат сульфатом натрия. Раствор отфильтровывают, растворитель удаляют в вакуул>е. Вещество очищают на колонке с

40 снликагелем, обработанным К2СОз, Вещество растворяют в 20 мл смеси бензол-гексан, 1:1, наносят на колонку, колонку прол<ывают смесью бензол;гексан 1:1 (300 мл), бензолом (100 мл), смесью бензол-аце45 тон 9,8;0,2 (300 мл). Фракции, содержащие силиловый эфир 6-метокси-9,10-секо-3,5циклохолеста-7,10(19)-диен-25-ona (t), упаривают в вакууме, Получают 2,65 г продукта, 2001039 получено 2.01 r силилового эфира 6-метокси-9,10-секо-3,5-циклохолеста-7.10(19)дие н-25-ола (1), выход 63,8 (.

Таким образом, получено новое химиче5 ское соединение триметилсилиловый эфир

6-метокси-9.10-секо-3,5-циклохолеста-7,10(1

9)диен-25-ола (I), которое может быть использовано как промежуточный продукт в синтезе

25-гидрокси- и 1,25-дигидроксивитамина Д и

10 предложен оригинальный способ его получения. Предложенные в изобретении промежуточ н ый и родукт синтеза 25-гидро кси- и

1,25-дигидроксивитамина Д триметилсилиловый эфир 6-метокси-9,10-секо-3.5-циклохоле15 ста-7.10(19)-диен-25-ол (1) и способ его получения позволят упростить технологию синтеза 25-гидрокси- и 1,25-дигидроксивитаминов Д за счетисключения многостадийного синтеза 25-гидрокси витамина Д иэ холеновой

20 кислоты. (56) Direct С-1 hydroxylation of Vitamin D

compounds: convenient preparation of 1 ahydroxyvitamin Оз, 1,25-dihydroxyvltamin Оз

25 arid 1a -hydroxyvitamln 02. Раапеп Н. Е.;

Hamer О, Е. Deluca Н. F. Proc. Nate. Acad.

Sci, USA, 75, 2080, 1978.

Synthesis of 25-hydroxycholecatrlfегоl.

the blologicall effective metabolite of Vitamin

30 Оз Campbell J. А. Sgulrs О. М. Bobcock J. С.

"Stегоids", 13, 567, 1969.

Патент США М 4195027, кл. 260-3972.

1980.

Формула изобретения

СИЛИЛОВЫИ ЭФИР б-МЕТОКСИ-9,10-CEKO-З,SЦИКЛО-ХОЛЕСТА-7,10(19) ДИЕН-2$-ОЛА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ

2$-ГиДРОксивитАминА D K5H 1,2$-ДНГНДРОк- 40

СИВИТАМИНА D

1. Триметилсилиловый эфир 6-метокси9,10-секо-3,5-циклохолеста-7,10(19)-диен25-ола формулы

Составитель И.Федосеева

Редактор А.Самерханова Техред М.Моргентал КОРРе Р Н.Милюкова

Заказ 3108

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательгкий комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 выход 84,3 . Спектр ПМР, д в м.д.; 0,1 (Мез810 25, с). 0,53 и 0,59 (Ме-13 R и S, c);

0.94 (Ме-21, д): 1,21 (Me-26, 27, c); 3,26 и 3,32 (Ме0-6, R и S, с); 4,18 и 4.45 (Н-6, R и S, д);

4,68 и 4,99 (Н-7, S и R, д); 4,96 и 4,82 (С-19, 6S, уш.с. в примере): 5,02 и 4,88 (С-19. 6R, уш.с).

Пример 2. В условиях примера 1, из

10,03 г силилового эфира 4-хлор-2-метилбутанола-2 (Vl) в 100 мл сухого диэтилового эфира и 4,60 г тозилата (V) в присутствии

2,53 г бромистой меди, после хроматографической очистки на колонке с окисью алюминия, получено 2,40 г силилового эфира

6-метокси-9,10-секо-3,5-циклохолеста-7,10 (19)-диен-25-ола (I), выход 76,08 .

Пример 3. Аналогично примеру 1, при температуре реакции -65 — 70 С из 5,75 г силилового эфира 4-бром-2-метилбутанола2 (VI) в 50 мл сухого диэтилового эфира и 2,31 г тозилата (V) в присутствии 1,45 r свежеприготовленной иодистой меди, после хроматографической очистки на колонке с силикагелем, получено 2.07 г силилового эфира 6-метокси-9,10-секо-3.5-циклохолеста-7,10(1 9)-диен-25-ола (I). выход 65.6%.

Пример 4. Аналогично примеру 1, при температуре реакции 25-30 С иэ 5 г силилового эфира 4-хлор-2-метилбутанола2 (Vl) в 48 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана и 2,3 г тозилата (V) в присутствии

1,26 г бромистой меди, после хроматографической очистки на колонке с силикагелем, в качестве промежуточного соединения в синтезе 25-гидрокси- и 1,25-дигидроксивитамина Оз.