Способ снижения внутриглазного давления

 

Использование: офтальмология. Цель: повышение эффективности. Сущность изобретения: в глаз млекопитающего вводят определенные (2-имидазолин-2-иламино) хиноксалины в количестве 0, 0001-1% (мае./об.).

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4831722/14 (22) 31.10.90 (46) 23.07,93. Бюл. М 27 (31) 429835 (32) 31.10.89 (33) US (71) Аллерган, Инк. (US) (72) Чарльз Глачовски (US) (56) I.À. Burke et al„Current Еуе Reseach, 1986, т. 5, М9.

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к способу снижения или стабилизации внутриглазного давления, включающему введение эффективного количества (2-амидазолин-2-иламино)хиноксалина и/или его соли, например, в офтальмически приемлемом носителе, Настоящий способ особенно применим для лечения глаукомы — заболевания глаз, характеризующегося повышенным внутриглазным давлением. На основе ее этиологии глаукома классифицирована как первичная или вторичная. Например, первичная глаукома взрослых может быть хронической с открытым углом или острой, или хронической, но с закрытым углом. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих глазных болезней, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенный катаракт.

Лежащие в основе первичной клаукомы причины до конца не выяснены. Повышение внутриглазного давления связано с препятствиями для истекания внутриглазной жидкости. При хронической глаукоме с от„„5U ÄÄ 1829937 А3 (я)5 А 61 К 31/495, А 61 F 9/00 (54) СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ (57) Использование: офтальмология. Цель; повышение эффективности. Сущность изобретения: в глаз млекопитающего вводят определенные (2-имидазолин-2-иламино) хиноксалины в количестве О, 0001 — 17 (мас./об.). крытым углом передняя камера и ее анатомические параметры кажутся нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой и хронической глаукоме с закрытым углом передняя камера неглубока, радужно-роговичный угол сужен и радужка может блокировать трабекулярную сетчатку на входе в канал Шлемма. Дилатация зрачка может сдвинуть корень радужки вперед по отношению к углу или может создать пупиллярный блок и в результате спровоцировать острую атаку, Глаза суженными углами передней камеры предрасположены к заболеванию острой глаукомой с закрытым углом различной степени тяжести.

Вторичная глаукома вызвана нарушением течения внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю и затем в канал

Шлемма. Воспалительный процесс переднего сегмента может прекратить истечение жидкости, вызвав полную заднюю синехию в радужной оболочке, а также может закупорить дренажный канал эксудатом. Другие обычные причины глаукомы

1829937

10

20 включают: внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, окклюзию центральной вены сетчатки, глазные травмы, операционное вмешательство и внутриглазное кровотечение.

С учетом всех ее типов глаукомой страдает около 2% всего населения в возрасте старше 40 лет, и она может быть асимптоматичной многие годы перед прогрессированием с быстрой потерей зрения, В тех случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, для лечения глаукомы традиционно применялись местные бетаадренорецепторные антагонисты в качестве возможных лекарств.

Самык различные производные хиноксалина предложены в качестве лечебных средств. Известны соединения со свойствами регуляторов сердечно сосудистой системы, отвечающие следующей формуле:

Х

N где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может находиться в любом из 5-, 6-, 7- или 8-положений хиноксалинового ядра; Х, Y и 2 могут находиться в любом из незамещенных 5-, 6-, 7- или 8-положений и могут быть выбраны из: водорода, галоида, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или трифторметила; R представляет возможный заместитель во 2или 3-положении хиноксалинового ядра, которым может быть водород, низший алкил или низшая алкоксигруппа.

Известна эффективность производного хиноксалина для положения внутриглазного давления у кроликов, кошек и обезьян.

Никаких других производных хиноксалина не было предложено к применению с целью понижения внутриглазного давления.

Открыт новый способ понижения или стабилизации внутриглазного давления в глазу млекопитающего. Такой способ заключается в непосредственном введении в глаз млекопитающего эффективного количества одного или нескольких определенных (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалинов (определение следует), их солей или их смесей. Данный способ особенно эффекти25

55 вен для лечения или профилактики глаз млекопитающего, например человека, пораженных глаукомой.

К (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалинам, применимым в настоящем изобретении, относятся те хиноксалины, которые при непосредственном введении в глаз млекопитающего способны снижать или стабилизировать, предпочтительно снижать, внутриглазное давление в глазу млекопитающего.

В качестве производного хиноксалина используют соединение формулы I:

HN NH

3

В Н 1

5 где R) — Н, Rz — метил, Кз - CI, Вг или алкенил с 1 — 3 атомами углерода, R4 и Rg — оба Н.

Все стереоизомеры, таутомеры и их смеси, соответствующие ограничениям, налагаемым на одно или несколько соединений настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.

Настоящий способ особенно пригоден в стратегии лечения или профилактики глаукомы, будь то первичная или вторичная глаукома. В таком воплощении одно или несколько применимых соединений рекомендуется ввести непосредственно в глаз млекопитающего, пораженный глаукомой, с целью эффективного снижения или стабилизации, предпочтитель с регулированием внутриглазного давления в пораженном глаукомой глазу.

Применимые для настоящих целей соединения часто вводят в глаз в виде смеси с офтальмически приемлемым носителем.

Могут быть использованы любые приемлемые, например, обычные офтальмически приемлемые носители. Подобный носитель является офтальмически приемлемым при условии, что не оказывает долговременного или постоянного вредного воздействия на глаз, в который носитель вводят. Примеры офтальмически приемлемых носителей включают: воду, в частности, дистиллированную воду, солевой раствор и аналогичные водные среды; Применимые для настоящих целей соединения рекомендуют вводить в глаз в виде жидкой смеси с носителем. Наиболее желательно, чтобы соединения были растворимы в носителе с возможностью введения соединений в,виде раствора.

В случае применения офтальмически приемлемого носителя рекомендуется, что1829937 бы смесь содержала одно или несколько применимых для настоящий целей соединений в количестве 0,001 — 1, более предпочтительно 0,005 — 0,5% мас./об.

Может быть использован любой способ введения лекарства непосредственно в глаз млекопитающего, обеспечивающий поступление в подвергаемый лечению глаз соединения или соединений, применимых для настоящих целей. Под выражением "непосредственное введение" имеется в виду, что при этом исключаются общие методы систематического введения лекарства, такие как инъекции непосредственно в кровеносные сосуды больного, пероральное введение и т.п., приводящие к поступлению соединения или соединений в весь организм.

Первичное воздействие на млекопитающего в результате непосредственного введения соединения или соединений, применимых для настоящих целей, в глаз млекопитающего предпочтительно заключается в снижении внутриглаэного давления. Наиболее желательно соединение или соединения, применимые для настоящих целей, наносить местно на глаз или инъектировать непосредственно в глаз. Особенно хорошие результаты достигаются при введении соединения или соединений в глаз местно.

Местные офтальмические препараты, например глазные капли, гели или кремы, предпочтительно вследствие легкости нанесения, легкости введения дозированной формы и почти отсутствия побочного действия на организм, такого как сердечно-сосудистой гипотензии. Пример офтальмического местного состава приведен в табл.1. Аббревиатура g.S, означает количество, достаточное для достижения результата или для доведения объема.

В офтальмических препаратах, приведенных в табл. 1 могут быть использованы различные консерванты. Рекомендуемые консерванты включают (но без ограничения только ими): бензалконийхлорид, хлорбутанол, тимерозаль, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути. Аналогично в таких препаратах могут быть использованы различные предпочтительные носители, Такие носители включают (но без ограничения только ими): поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксилметилцеллюлозу, гидроксизтилцеллюлозу и очищенную воду.

Тонизирующие регуляторы могут быть добавлены по мере необходимости или обычным образом. В их число входят (но без ограничения только ими) соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и гли35. фат, йодгидрат, ацетат, малеат, фумарат, 40

55

30 церин или любые другие офтальмически приемлемые тонизирующие регуляторы.

Могут быть использованы разнообразные буферы и средства регулирования рН при условии, что полученные препараты являются офтальмически приемлемыми. Соответственно, буферы включают, но без ограничения только ими, ацетатн ые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. В случае необходимости для установления рН в таких составах могут применяться кислоты или основания.

Аналогичным образом офтальмически приемлемые антиокислители включают, но без ограничения только ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другие возможные компоненты, которые могут быть включены в офтальмический препарат, приведенный в качестве примера втаблице,,представлены хелатными средствами, добавляемыми по мере необходимости. В качестве хелатного средства рекомендуется динатрийэдетат, хотя вместо него или в смеси с ним могут применяться и другие хелатные средства.

Фармацевтически приемлемые соли, применяемые для настоящих целей соединений, — зто соли, образованные кислотами, образующими неядовитые соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, в том числе хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосоксалат, лактат, тертрат, цитрат„глюконат, сахарат или соли п-толуолсульфокислоты.

Применимые для настоящих целей соединения могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в патенте

США М 3890319 (на имя Danielewic и др.), для получения производных хиноксалина.

Вкратце применимые для настоящих целей производные 2-имидазолин-2-иламинохиноксалина могут быть синтезированы: (1) реакцией соответствующего аминохиноксалина с тиофосгеном с образованием соответствующего изотиоцианата в (2) реакцией полученного изотиоцианата с избытком зтилендиамина и образованием соответствующего бета-аминозтилтиоуреидохиноксалина, последующей циклиэацией которого получают соответствующее производное.

Или же зти производные могут быть получены: (1) реакцией соответствующего аминохиноксалина с бензоилизотиоцианатом с образованием соответствующего N-бензоилтиоуреидопроизводного и последующим

его гидролизом в тиоуреидопроизводное или реакцией аминохиноксалина с тиоциа1829937 натом аммония с образованием непосредственно тиоуреидопроизводного; (2) метилированием с образованием S-Метилпроизводного тиоуреидопроизводного и (3) реакцией с этилендиамином с образованием целевого производного.

Для производных, в которых Вз — алкил, можно получить соответствующее бромпроизводное, которое затем может быть подвергнуто реакции алкилирования с заменой брома целевым алкилом. Такую реакцию алкилирования обычно проводят с использованием алкилирующего средства, такого как алкилметаллпроизводное, например алкилстаннан, в присутствии содержащего металг .латиновой группы катализатора, Например, при желании заместить бром метилом бромпроизводное контактируют с тетраметилоловом в присутствии палладийсодержащего катализатора, например (PhaP)2PdCl2, в условиях, позволяющих проводить целевое алкилирование или замещение.

Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты настоящего изобретения.

Пример 1. Получение 6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина.

Дихлоридрат 1,2,4-триаминобензола.

К суспензии 4-нитрофенилендиамина (Олдрич, 10 г, 65,3 ммоль) в абсолютном этаноле (240 мл) добавляют в качестве катализатора 600 мг 10 мас, палладия на угле, Содержащий суспензию сосуд э ва куируют, трижды заполняют водородом и суспензию гидрируют при 18 pSi (1,3 кг/см ) до прекращения поглощения водорода.

Реакция слегка экзотермична, и необходимо перезаполнение водорода. Полученный светло-желтый раствор, быстро темнеющий при контактировании с воздухом, отфильтровывают и концентрируют примерно до

150 мл. Добавляют концентрированную соляную кислоту (12 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывают. После высушивания около суток в вакууме получают 12 r (выход 93 ) пурпурного вещества с т.пл.

224 — 5 С, С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество является дихлоргидратом 1,2,4триаминобензола.

6-Аминохиноксалин, К раствору дихлоргидрата 1,2,4-триаминобензола (9,8 r, 50 ммоль) в 200 мл 10 мас. водного карбоната натрия добавляют небольшими порциями аддукт бисульфита с натрийглиоксалем (Олдрич, 14,3 г, 50 ммоль), Реакционную смесь нагревают 2 ч при 100 С и затем охлаждают до 0 С, Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и

55 после высушивания в вакууме получают 7,06 г (выход 97 ) сырого продукта в виде коричневых кристаллов.

Перекристаллизацией из бензола получают 6,32 г (выход 87 ) желтых кристаллов с т,пл. 157 — 8 С. С помощью различных аналитических методов установлено, что эти желтые кристаллы являются 6-аминохиноксалином.

6-(2-Имидози н-2-ил а мино)хин оксал и н.

В 15 мл воды суспендируют 6-аминохиноксалин (1 г, 7,5 ммоль) и при интенсивном перемешивании небольшими порциями до. бавляют тиофосген (0,64 мл, 8,4 ммоль). Ис. ходные продукты растворяются, и спустя: ч исчезает красная окраска раствора. Обра зовавшееся твердое вещество удаляют вакуумным фильтрованием и промывают водой. Полученный в результате сырой изотиоцианат применяют без дальнейшей очистки, Раствор изотиоцианата в бензоле (70 мл) контактируют 30 мин при 25 С с этилендиамином (Олдрич, 2,71 г, 45 ммоль) в 10 мл бензола и после перемешивания еще 30 мин жидкую часть отделяют. Полученную в результате тиомочевину три раза промывают 10 мл сухого эфира и используют непосредственно на следующей стадии. Сырой продукт растворяют в 30 мл сухого метанола и темнозеленый раствор кипятят 15 ч до момент прекращения газообразного сероводорода.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, Полученное темно-зеленое вещество хроматографируют (SION, 90/10 CHCla/СНзОН) с насыщением МНз (r) с получением темно-зеленого веществ, перекристаллизацией которого из

СНзОН получают 1,11 гзаглавногосоедине ния в виде светло-зеленых кристаллов с т.пл. 232 — 234 С. Выход 70 . Соединение охарактеризовано с помощью Н и С ЯРМ

ИК- и масс-спектрального анализа.

Пример 2. Получение 5-метил-6-(2имидазолин-2-иламино) -хиноксалина, Бромгидрат 6-амико-5-бромхиноксалин.

В 11,5 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 6-аминохиноксалин (2,08 г, 14,4 ммоль), раствор охлаждают водой с медленным добавлением в течение 15 мин раствора брома (0,74 мл, 2,3 г, 14,4 ммоль) в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты. После дополнительного перемешивания еще 30 мин образовавшийся оранжево-красный продукт отфильтровывали и тщательно промывают сухим эфиром.

После высушивания в вакууме получают

4,44 г сырого продукта (выход 100 /). Получен ны и бром гидрат 6-а мино-5-6ромхиноксалина не имеет определенной

1829937

10 температуры плавления. Фазовый переход (от мелкого порошка к оранжевым кристаллам) отмечен примерно при 220 С, Разложение наблюдается при температуре около

245 С. Продукт использован непосредственно на следующей стадии.

6-Ам и но-5-б ромхи ноксал и н.

Сырой 6-амино-5-бромхиноксалин с предшествующей стадии растворяют в воде и к нему добавляют насыщенный раствор бисульфита натрия до момента, пока полученный раствор не даст отрицательной реакции на йод-крахмальную бумагу. 3атем раствор подщелачивают 2 н. гидроксидом натрия и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают свободное основание.

Перекристаллизацией сырого продукта из кипящего бензола получают желтые кристаллы с т.пл. 155 — 6 С, С помощью разнообразных аналитических методов установлено, что желтые кристаллы являются 6-амино-5-бромхиноксалином. Выход

82 /о.

5-Бром-б-изотиоцианатохиноксалин.

Ранее описанный сырой бромгидрат (4,27 г, 14 ммоль) растворяют в 60 мл воды и к раствору небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют тиофосген (Олдрич, 1,28 мл, 16,8 ммоль). Спустя

2 ч красная окраска раствора исчезает. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой.

После высушивания в вакууме при 25 С получают 3,38 г (выход 90 Д) кирпично-красных кристаллов с т.пл. 157 — 158 С. Часть полученного материала очищают дополнительно колоночной хроматографией с получением белых кристаллов, т,пл. 157—

8 С. С помощью различных аналитических методов установлена принадлежность этих кристаллов к 5-бром-6-изотиоцианатохиноксалину.

5-Бром-6-(N-(2-ам и ноэтил)трисуреидо) хиноксалин, К раствору этилендиамина (Олдрич, 5,43 г, 90 ммоль) в 18 мл бензола при 25 С в течение 2 ч прибавляют раствор изотиоцианата (3,25 г, 12,2 ммоль) в 145 мл бензола, После перемешивания еще 30 мин жидкую часть отделяют. Оставшееся масло промывают перемешиванием с сухим эфиром (три раза) и используют непосредственно на следующей стадии.

Часть полученного продукта очищают дополнительно колоночной хроматографией (Si02, СНС!з) с целью его характеристики. Выделено белое вещест5

55 во, разлагающееся при 175 С с выделением газа (растрескивание). Установлено, что полученное белое вещество является 5бром-6-(N-(2-ам и ноэтил)-тиоууре идо) хи н о ксалином.

5-Бром-6-(2-и мида зол и н-2-илами но)хи ноксалин.

Сырой продукт с предшествующей стадии растворяют в 100 мл сухого метанола и коричневый раствор кипятят 19 ч до прекращения выделения газообразного сероводорода, Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют примерно до

50 мл. Желтое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме, получено 2,52 г продукта (выход 70 ), т.пл, 242 — 4 С, Поскольку сырой продукт нерастворим в большинстве обычных растворителей, начальная его очистка достигается кислотноосновной экстракцией. Сырой продукт (23 г) растворяют в 100 мл 0,5 н. соляной кислоты.

Мутный желтый раствор фильтруют и получают прозрачный оранжево-желтый раствор, который дважды экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Водную фазу охлаждают до 0 С и подщелачивают 6 н, гидроксилом натрия, поддерживая все время температуру раствора ниже 15 С. Выпавший желтый осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой до нейтральной реакции промывных вод на индикаторную бумагу. Сушкой твердого продукта около суток в вакууме получают 1,97 г желтого вещества с т.пл. 249 — 50 С, выход около

88 о, Дальнейшая очистка достигается перекристаллизацией по нижеприведенной методике. Вышеописанный частично очищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (около 17 мл/г) при 100 С и интенсивном перемешивании. Раствор фильтруют в горячем состоянии и оставляют охлаждаться на ночь. Ярко-желтые кристаллы отделяют фильтрованием т.пл, 252 — 3 С

Выход около 65 — 77, С помощью различных аналитических методов установлено, что ярко-желтое вещество является 5-бром6-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалином.

5-Метил-6-(2-имидазолин-2-иламино)х иноксалин.

В запаиваемую реакционную пробирку загружают 5-бром-6-(2-имидазолин-2иламино)хиноксалин (104 мг, 0,36 ммоль), тетраметилолово (214 мг, 1,2 ммоль) и (PhaP)zPdClz (10 мг), Реакционную смесь продувают сухим газообразным азотом, после чего пробирку запаивают и нагревают 6 ч при 145 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме.

1829937

55

Темно-коричневый остаток хроматографируют (Si02, 5/1 СНС!з, СНзОН) с насыщением МН (г) и получают 46,5 мг (53 ) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из

СНС!з/СНзОН и имеет температуру плавления 183 — 186 С. Соединение охарактеризовано Н и С ЯМР, ИК- и масс-спектральными аналитическими методами.

Пример 3. Получение 2-метил-5-бром6-(2-имидазолин-2- иламино)хиноксалина.

2-Метил-б-нитрохиноксалин.

К раствору 4-нитро-1,2-фенилендиамина (Олдр, 10 r, 65,3 ммоль) в 150 мл воды по каплям прибавляют раствор пировиноградного альдегида (Олдрич, 40 -ный раствор в воде, 11,6 г, 65,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают 4 ч при 80 C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют СНС!з, Органические экстракты сушат над MgSO< и после испарения получают10,7 г (выход 87 ) кирпично-красного твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено, что этим веществом является 2-метил-6 нитрохиноксалин.

2-Метил-6-а мин охи ноксал и н.

В толстостенную колбу для гидрирования Парра загружают 2-метил-6-нитрохиноксалин (10 г, 52,9 ммоль) и СНзОН (200 мл).

Колбу продувают током азота, после чего вносят 10 мас. палладия на угле (500 мг).

В колбе создают давление водорода в 50 р$! (3,5 кг/см ) и выдерживают при этом давлении 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, пропускают через двуокись кремния и после концентрирования в вакууме получают светло-коричневое вещество.

Сырой продукт хроматографируют (SiOz, 95/5 СНС!з/СНзОН с насыщением МНз(г)) и после перекристаллизации из бензола получают 7,4 r (выход 88 ) светло-коричневого твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено соответствие этого вещества 2-метил-6-аминохиноксалину, 2-Метил-5-бром-6-(2-им идазол ин-2-ила мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных реакционным стадиям, приведенным в примере 2 для получения

5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хинокс алина, получено заглавное соединение (т.пл. 260 С) на основе 2-метил-6-аминохиноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

Пример 4. Получение 3-метил-5-бром6-(2-имидазолин-2 -иламино)хиноксалин.

2-Метил-6-аминохиноксалин.

К перемешиваемому раствору хлоргидата 1,2,4-триаминобензола (1 г, 4,95 ммоль), растворенного в 10 -ном водном йатСОз(15 мл), по каплям прибавляют пировиноградный альдегид (Олдрич, 892 мг, 4,95 ммоль, 40 -ный раствор в воде) и смесь нагревают 2 ч при 100 С перед охлаждением до комнатной температуры. Затем смесь экстрагируют СНС!з. Объединенные органические экстракты сушат над MgS04 и после концентрирования в вакууме получают коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют ($!Ог, 95/5 СНС!з/СНзОН, с насыщением МНз(г)) и получают 616 мг (выход 75 ) желтого кристаллического вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из бензола, т.пл. 170—

173 C. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество является 3-метил-6-аминохиноксалином.

3-Метил-5-бром-6-(2-и мида зол и н-2-ила мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных стадиям, описанным в примере 2 для получения 5-бром-6-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалина, получено заглавное соединение (т.пл. 260 С) на основе 3-метил-6-аминохиноксалина вместо 6аминохиноксалина.

Пример 5. Получение 2,3-диметил-5бром-6- (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина.

2,3-Ди метил-6-ам и нохи н оксал и н.

К раствору хлоргидрата 1,2,4-триаминобензола (1,5 г, 81,7 ммоль) в 10 -ном водном йа СОз (200 мл) прибавляют

2,3-бутандион и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре с образованием в течение этого времени желто. го осадка, Реакционную смесь перемешивают 30 мин перед фильтрованием в вакууме.

Отфильтрованный осадок промывают водой, сушат в вакууме и хроматографируют (Si02, этилацетат) с получением 11,7 г (86 ; светло-коричневого вещества с т.пл. 185186 С. С помощью различных аналитических методов установлено, что полученным веществом является 2,3-диметил-б-аминохиноксалин.

2,3-Диметил-5-бром-б-(2-имидазолин-2

-иламино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных стадиям, приведенным в примере 2 для получения 5-бром-6-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалина, синтезировано заглавное соединение (т,пл.

252 — 254 С) на основе 2,3-диметил-б-аминохиноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

1829937

М Я

Таблица 1

Компонент

Пример ы 6 — 10, Пять производных хиноксалина, синтезированных в соответствии с примерами 1 — 5, испытаны с целью выявить то воздействие (при наличии такового), которое эти соединения оказывают на внутриглазное давление.

Каждое соединение растворяют в дистиллированной воде в концентрации 0,1% (мас./об,). Каждый из полученных растворов наносят местно и односторонне на один глаз восприимчивого к лекарству неанестезированного белого кролика НовоЗеландской породы одной каплей в 50 мкл. Во второй глаз этого >ке кролика закапывают равный объем солевого раствора перед определением внутриглазного давления в результате введения смеси.

Кроме того, в роговицу каждого кролика перед определением внутриглазного давления вводят примерно 10 мкл 0,5% (мас./об.) пропаркаина (местный анестетик). В качестве контроля шесть других восприимчивых к лекарству неанестезированных белых кролика Ново-Зеландской породы обработаны и подвергнуты испытаниям по вышеприведенной методике, за исключением того, что в растворы, вводимые в глаза, не включались производные хиноксалина.

Внутриглазное давление определялось в обоих глазах каждого кролика перед введением и после введения растворов. Определение внутриглазного давления проводилось обычными методами с помощью обычного оборудования (см.табл.2).

Получены следующие результаты определения внутриглазного давления. (2-И мидаэол ин-2-илами но)хи но ксал и н

Консервант

Носитель

Тонизирующий регулятор

Буфер

Регулятор рН

Антиокислител ь

Очищенная вода

Приведенные результаты показывают, что производные хиноксалина, использованные в примерах 6, 7 и 9, эффективны с точки зрения понижения внутриглазного

5 давления в обработанном глазу кролика,т.е, в глазу, в который непосредственно введено активное соединение. Начальное действие использванного в примере 6 производного хиноксалина заключается в повышении

10 внутриглазного давления. Эти результаты особенно неожиданны с позиций того незначительного воздействия на внутриглазное давление соединений, использованных в примерах 8 и 10, которые по своему стро15 ению близки к другим испытанным соединениям.

Формула изобретения

Способ снижения внутриглазного давления путем введения в глаз производного

20 хиноксалина, отличающийся тем, что, с целью повышения его эффективности, в качестве производного хиноксалина используют соединение общей формулы

25 б н ц з где R> — водород;

Rz — метил;

Вэ — хлор, бром или С1 — Сэ-алкил, 35 R4 и Rs — водород, в количестве 0,0001-1 мас./об.

Количество (% мас,/об,) 0,0001 — 1

0 — 0,1

0 — 40

1 — 10

0,01 — 10 до рН 4,5 — 7,5

g.s. сколько необходимо

g,s. сколько необходимо

1829937

15

Таблица 2

Составитель Н. Докшина

Техред М. Моргентал Корректор Г. Кос

Редактор Г. Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2483 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5