Способ получения аминоалкоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве антиадренэргических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт аминоалкоксифенильные производные общей формулы Су- B-fcC°C-C-C C-0-A-NRiR2, где В - S- или SOa-rpynna; A - линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 2-5 атомов углерода; RI - Ci-Ci-алкил или AlkАг , где Alk - одинарная связь или Ci-Cs-алкилен; Аг-- пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть как одинаковыми, так и различными , выбранными из атомов галогена, низших алкильных или алкоксильных групп; R2 - водород или Ст-С алкил, или Rt и R2 вместе образуют Сз-Се-алкилен; Суинодолинин-3-ил, индолил, бёнзофурил, бензотиенил, хинолинил, пирроло (1,2-а) пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии , что когда Су - бензо(Ь) фурил или бензо (Ь) тиенил, то В является 502-гру.ппой, а RI - Afk-Ar или же фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: 4-оксифенил формулы Су-В-СбН4ОН. Реагент 2: X-A-NRiRa, где Х- галоген, С|-С4-алкилсульфонилокси, или С1 С4-арилсульфонилоксигруппа. Условия реакции:- в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 3 табл. i .- , о ел G

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

4 /г

/

К ПАТЕНТУ

Р1.

С„-В-«.)-О-A-Ч

Яг., 2

1 (21) 4356350/04 (22) 05,08.88 (31) 082554 (32) 07.08.87, (33) US (46) 30.05.93. Бюл. М 20 (71) Санофи (FR) (72) Жан Гюбэн, Пьер Шатлэн, Анри Иньон, Жан Люкшетти, Жан-Мари Маокс (BL), и Жан-Ноэль Валла (FR) (56) Патент США N. 4117128, кл. С 07 0307/82,,1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЛКОКСИФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антиадренэргических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт аминоалкоксифенильные производные общей формулы СуВ- -С=С-С-С=С-О-А-ИЯ1В2, где  — S- или

S0z-группа; — линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 2 — 5 атомов углерода; R> — С1 — C4-алкил или AlkИзобретение относится к способу получения новых аминоалкоксифенильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — новые аминоалкоксифенильные производные, обладающие более высокой антиадренэргической активностью. . Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения аминоалкоксифенильных производных общей формулы I,, Ж,, 1819260 А3 (я)ю С 07 С 217/54, С 07 О 403/12

Ar, где Alk — одинарная связь или С1 — С5-алкилен; Ar — пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, выбранными из атомов галогена, низших алкильных или алкоксильных групп;

Rz водород или С1 С4 алкил, или Rt u Rz вместе образуют Сз-С -алкилен; Су — инодолинин-3-ил, индолил, бензофурил, бензотиенил; хинолинил, пирроло (1,2-а) пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии, что когда-Су- бензо(Ь) фурил или бензо (о) тиенил, то В является SOz-группой, а

R1 — Alk-Аг или же фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: 4-оксифекил формулы Су-В-СвН4ОН. Реагент 2: Х-А-ИЯ1К2, где

Х- галоген, С>-С4-алкилсульфонилокси, или

С1-.С4-арилсульфонилоксигруппа. Условия реакции в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, 3 табл. где  — S- или -$02-группа;

А — линейный или разветвленный алки леновый радикал, содержащий 2-5 атомов углерода;

Й1 С1-С4-анкил или АФ-Аг, где АФ— одинарная связь или С1-С5-алкилен, à Ar— пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть

1819260

С -Я «» у-OH

X — А-К г

2 где A,R> и й2 имеют указанные значения; 3

Х вЂ” галоген, С1-С4 — алкилсульфонилоксиили Со-С1о — арилсульфонилоксигруппа, в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакци- 3 анной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Способ по изобретению и фармакологическую активность полученных соединений 4 иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. Получение 2-изопрои ил-3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-j3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}индолизин оксалата. 4 а) 1-это кси кар 6 он ил-2-из оп ро пил-3-(4метоксибензосульфонил)-индолизин.

В 1!4 мл 1,2-дихлорэтана растворяют

13,4 r (0,058 моля) 1-карбэтокси-2-изопропилиндолизина и 12.7 r (0.061 моля) 4-меток- 5 сибензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают и охлаждают до 0 С и добавляют небольшими порциями 23 r (0.174 моля) хлористого алюминия. . Добавление заканчивают через 30 мин 5 и температуре позволяют повышаться до комнатной в течение 4 ч. После этого смесь переносят в лед и добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, Смесь перемешивают 30 мин, органический слой как одинаковыми, так и различными, и выбранными из атомов галогена, низших апкильных или алкоксильных групп;

Й2 водород или С1 С4 алкил или R> и

Rz вместе образуют Сз-Св-алкилен;

Cy — индолизин-.3-ил, индолил, бензофурил, бензотиенил, хонолинил, пирроло(1.2Ь)пиридазил, пиразоло(1,5-а)пиридил, имидазо(1,2-а)пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии, что когда Су— бензо(Ь)фурил или бензо(Ь)тиенил, то В является -S02-группой, à 8! является Alk-Ar, или их фармацевтически приемлемых солей.

Способ заключается в том; что 4-оксифенил формулы II

1 е где В и Су имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы I I I декантируют и промывают 3 порциями воды, Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,4 г темного масла (по теории 23,28 г). Полученное масло

5 очищают на колонке с окисью кремния с применением сначала смеси 10 н-гексанэтилацетат, а затем смеси 20 н-гексан-этилацетат в качестве элюента, В результате получают 3,25 г 1-этокси"0 карбонил-2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил)индолизина в виде белого веще. ства, выход 13,95 . т.пл. 103-104 С (гексан-, хло ристый метилен). . б) 1-карбокси-2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил) индолиэин.

В 100 мл хлористого метилена и 25 мл этантиола суспендируют 6,7 г (0,05 моля) хлористого алюминия. Суспенэию перемешивают и охлаждают до O С, добавляют

20 2,5 г 1-этоксикарбонил-2-изопропил-3-(4метоксибензолсульфонил)индолизина в хлористом метилене. Добавление занимает

15 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и вы25 держивают при этой температуре 45 мин.

После перенесения на лед при перемешивании добавляют 5 мл концентрированной со ляной кислоты. и смесь экстрагируют 2 порциями этилового эфира. Эфирные экс0 тракты собирают и промывают 3 порциями по 30 мл водного 10 -ного раствора карбоната натрия, Водную фазу подкисляют до образования осадка.

В результате получают 1 r сырого 1-карбокси-2-изопропил-3-(4-гидроксибензосульфонил)индолизина в виде твердого вещества бежевого цвета, выход 44,6%. в) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)индолизин, 0 При 200 С 2 мин нагревают 1 г (2,78х10 моля) 1-карбокси-2-изопропил-3(4-гидро кси бен зосул ьф он ил) индолизи на.

Полученный в результате черный остаток переносят в хлористый метилен и небольшой осадок удаляют фильтрованием: Фильтрат упаривают, получают 0,8 г коричневого масла (no теории 0.877 r), которое очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси хлористый

0 метилен-этилацетат (95:5) и получают 0.6 r зеленого масла, Таким путем получают 2-изопропил-3(4-гид роксибензолсул ьфонил)индолизин, выход 68.4, чистота 97,5 .

r) 2-изоп ропил-3-{4-(3-/N-метилN-(3,4-диметокси-P ôенэтил)амина/пропокси|бензолсульфонил)индолизин оксалат.

При комнатной температуре перемешивают 30 мин 0,51 r (1,57х10 моля) 2-изопро1819260 пил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)индолизина, 0,5 г карбоната калия и 5 мл диметилсульфоксида, после чего добавляют 0,524 г (1,45х10 моля) оксалата t-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-Р-фенэтил) амино/пропана и перемешивают 16 ч при комнатной температуре и еще 2 ч при 50 С.

Диметилсульфоксид удаляют в вакууме, а остаток переносят в воду. Водную среду дважды экстрагируют этилацетатом, экстракты дважды промйвают водой и сушат сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат испаряют в вакууме и получают

0,845 г масла янтарного цвета. Масло очищают на колонке.с окисью кремния с использованием в. качестве элюента этилацетата, содер>кащего 5%, затем 10, 20% метанола, и получают 0,583 г целевого соединения в виде свободного основания (выход.73, чистота 99,4 ).

Оксалат получают использованием

0,53 г полученного основания и эфирного раствора щавелевой кислоты. Оксалат перекристаллизовывают.:.из смеси этилацетатметанол-этиловый эфир.

В результате получают 0,473 г 2-изопрои ил-3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-/3фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)индолизина оксалата в виде белого вещества, т.пл. 135-137 С.

Пример. 2. Получение 4-(4-/3-(ди-нбутиламина)пропилокси/фенилтио) пиридин диоксалата. а) 4-(4-гидроксифенилтио)пиридин.

Смесь.0,0386 моля хлоргидрата 4-(4-метоксифенилтио)пиридина в 100 мл 47%-ной бромистоводфодной кислоты кипятят 6 ч.

Избыток бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме в роторном испарителе, а остаток переносят в воду. Раствор дважды промывают этиловым эфиром и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 60 С.

В результате с выходом 96 получают

4-(4-гидроксифенилтио) пиридин, т.пл.

240 С (гептан-изопропанол 6:4). б) 4-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/фенилтио)пиридин диоксалат. . Перемешивают 30 мин раствор 0,014 моля 4-(4-гидроксифенилтио)пиридина и 3 г мелкоизмельчен ного безводного карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида и к полученной смеси добавляют 0,016 моля 1хлор-3-(ди-н-бутил ам и но) и ро пан а, и перемешивание продолжают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, После испарения растворителя полученное масло очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюент — метанол). По5 лученное в виде свободного основания целевое соединение затем добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты превращают в оксалат, В результате с выходом 80 получают

10 4-(4-/3-(ди-н-бутил-амино)пропилокси/фенилтио)пиридин диоксалат, т.пл. 153 С (этанол).

llo приведенной методике получают 4(4-(3-/й-метил-й-(3,4-диметокси Р-фенэ15 тил)амина/пропилокси)фенилтио)пиридин оксалат (пример 3), т.пл. 150 С (этанол), Пример 4. Получение 2-(4-(3-ди-н-бутиламино)пропилоксибензолсульфонил)пиридин оксалата.

20 . а) 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин.

В 200 мл дихлорметана растворяют

0.052 моля 2-(4-метоксифенилтио)пиридина хлоргидрата. раствор охлаждают до OОС и к

25 нему прибавляют раствор 0,156 моля 3хлорнадбензойной кислоты в 200 мл дихлорметана по каплям и при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают еще

15 мин при 0 С и затем температуру повы30 шают до 25 С.

Смесь промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют в роторном

35 испарителе. Полученный остаток очищают хроматографией на окиси кремния с использованием для элюирования смеси 1,2-дихлорэтан-этилацетат (95:5).

В результате с выходом 78 получают

40 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин, тял. 112 С (изопропанол), По вышеприведенной методике получают 4-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин, т.пл. 104 С (гептан).45 б) 2-(4-гидроксибензолсульфонил)пиридин.

Смесь 0,028 моля 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридина и 70 мл 47 -ной бромистоводородной кислоты кипятят 6 ч, 50 после чего избыток бромистоводородной кислоты отгоняют. Полученный остаток переносят в воду, промывают этиловым эфиром, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Затем водный раствор нейтра55 лизуют раствором гидроксида натрия, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой; Целевой продукт сушат в вакууме при 60 С и перекристаллизовывают из смеси гептан-изопропанол (8:2).

1819260

В результате с выходом 88 получают

2-(4-гидро ксибензолсул ьфонил)пиридин, т.пл, 148 С.

По приведенной методике получен 4-(4гидроксибензолсульфонил)пиридин, т. пл, 215 С (гептан-изопропанол 7:3).. в) 2-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиридин оксалат, К раствору 0,0085 моля 2-(4-гидроксибензолсульфанил)пиридина в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 3 г мелкоизмельченного безводного карбонвта калия, смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,015 моля 1-хлор-3-(ди-нбутиламино)пропана. Перемешивают 24 ч, затем реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром, Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат упаривают, полученный целевой продукт очищают хроматографированием на колонке с окисью кремния с использованием для элюирования метанола. Полученное чистое основание затем добавлением раствора щавелевой кислоты в этиловом эфире превращают в оксалат. . В результате с выходом 50 получают

2-(4-/3-(ди-н-бутила ми но) и ро и ил окси/бензолсульфонил)пиридин оксалат, т.пл. 70 С (этилацетат).

По приведенной методике получают следующие соединения: 2(4(3-/N-метил-N(3,4-диметокси-/3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}пиридин оксалат (пример 5), т,пл. 161,9 С-(этанол).

4-(4-/3-ди-н-бутиламино)пропилокси/

/бензолсульфонил)пиридин диоксалат(пример 6), т.пл. 122 С (этилацетат-этанол 1:1), 4-(4-(3-/й-метил-й-(3,4-диметокси j3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) пиридин оксалат(пример 7), т.пл. 160 С(этанол);.

Пример 8. Получение 2-(4-/3-(трет-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиридин оксалата.

К раствору 0,0042 моля 2-(4-гидроксибензолсульфонил)пиридина в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 1,5 г мелкоизмельченного безводного карбоната калия, смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 0,0075 моля 1-хлор-3(NБОК-трет-бутиламино)пропана. Перемешивание продолжают 24 ч и затем реакционную смесь переносят в воду. После экстрагирования зтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха. Полученный маслянистый остаток перемешивают 20 мин до 185 C и затем

50

55 По вышеприведенной методике получают оксалат 4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонилбензола (пример

10), выход 48%, т.пл. 78 — 81 С (изолпропанол).

15 переносят в воду. Смесь подщелачивают водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя полученный сырой. продукт очищают хроматографией на колонке с окисью кремния и элюированием метанолом. Очищенное основание затем превращают в оксалат добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты.

В результате с выходом 23% получают

2-(4-/3-(трет-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил)пиридин оксалат, т.пл.147 С, Пример 9. Получение 4-(3-/N-метилN-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонилбензола хлоргидрата. а) (4-гидроксибензолсульфонил)бензол

К раствору 0,05 моля (4-метоксибензолсульфонил)бензола в 150 мл безводного бензола добавляют 0,02 моля хлористого алюминия и реакционную смесь перемешивают примерно 15 ч при комнатной температуре. После этого смесь переносят в размельченный лед. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия и испаряют досуха.

В результате с выходом 68% получают (4-гидроксибензолсульфонил)бензол, т.пл.

135 С. б) 4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметокси Р -фе-, нэтил)амина/пропилокси)бензолсул ьфонилбензол хлоргидрат.

К раствору 0,0147 моля (4-гидроксибензолсульфонил)бензола в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 0,0294 моля карбоната калия и 0,0147 моля 1-хлор-/N-метил-N-(3,4диметокси-P-фенэтил)аминб/пропана, смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют 60 мл воды. После экстрагирования этиловым эфиром органическую фазу сушат и испаряют досуха с получением маслянистого продукта. Добавлением к эфирному раствору полученного основания хлористого водорода в этиловом эфире получают хлоргидрат, В результате с выходом 30 получают хлоргидрат 4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиР-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонилбензола, т.пл, 114 С.

1819260

Пример 11. Получение оксалата

2-изо пропил-З-(4-(З-IN-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} бензофурана.

Смесь 0,0021 моля 2-изопропил-З-(4- 5 гидроксибензолсульфонил) бензофурана, 0,002 моля 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропана и

0,0002 моля карбоната калия в 2 мл N,N-диметилформамида перемешивают 1 ч при 10

100 С, затем переносят.в воду и перемешивают в присутствии этилацетата. После этого смесь сушат сульфатом натрия; фильтруют и концентрируют. Остаток переносят в этилацетат. и раствор очищают хроматог- 15 рафией на колонке с окисью кремния с использованием для элюирования метанола.

Полученный в виде свободного основания маслянистый продукт переносят в этилаце- . тат и к нему: добавляют один эквивалент 20 щавелевой кислоты в этиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. ,В результате с выходом 90 g, получают . оксалат 2-изопропил-3-(4 (3-/N-метил-N- 25 .. (3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}бензофуранэ, т, пл.

151-158 С (метанол-этилацетат).

По приведенной методике получают. следующие соединения: оксалат 2-н-про- 30 пил-3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино! пропилокси)бензолсульфонил) бензофурана (пример 12), т.пл. 143 — 144 С (метанол-этилацетат); полуоксалат 2-н-пропил-3-(4-(З-/N-метил-N-(3,4-диметокси-р -фе- 35 нэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}бензотиофена (пример 13), т.пл. 1481490С (м ета нол-этила цетат), Пример 14, Получение 2-изопропил 3-(4-/3 (ци-н-бутиламино)пропилокси/бен- 40 золсульфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин оксалата. а) 2-изопропил-3-(4-метоксибензойсульфонил)пиразоло(1,5-а)пиридин, Раствор 0,03 моля 2-изопропилпиразо- 45 ло(1,5-а)пиридина и 0,03 моля 4-метоксибензолсульфонилхларида в 60 мл дихлорэтана охлаждают, до -24 С, после чего добавляют 0.068 моля хлористого алюминия одной порцией и реакционную смесь 50 оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата. После высушивания сульфатом натрия смесь фильтруют и концентрируют. Пол- 55 ученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетатгексан с получением белого кристаллического вещества.

В результате с выходом 60 g получают

0,108 моля 2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил)пиризоло(1,5-а)пиридина, т.пл. 138 — 139 С. б) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)пиразоло (1,5-а)пиридин, Смесь 0,012 моля 2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил) пираэоло(1,5-а)пиридина и 0,054 моля хлоргидрата пиридина нагревают 1 ч при 220 С, Затем добавляют воду и смесь отгоняют в присутствии этилацетата, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное в результате вещество перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением белого кристаллического продукта.

В результате с выходом 99% получают

0,012 моля 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)пиразоло(1.5-а)пи ридина, т.пл. 146,2 С.

a) Оксалат 2-изопропил-З-(4-/3-(ди-í-Gyтиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиразоло(1,5-а) пиридина.

Смесь 0,003 моля 2-изопропил-3(4-гидроксибензолсул ьфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин а; 0,003 моля

1-хлор-3-(ди-н-бутиламино)пропана и 0,004 моля карбоната калия в 6 мл N,N-диметилформамида перемешивают 40 мин при

100 С, после чего реакционную смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата,. После высушивания фильтратом натрия смесь фильтруют и концентрируют.

Остаток очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3;7). Полученное в виде масла основание затем обрабатывают эфирным раствором одного эквивалента щавелевой кислоты. образовавшийся осадок отфильтровы чают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир-изопропанол, В результате с выходом 92% получают

0,0028 моля 2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсул ьфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин оксалата, т,пл. 72 C.

Использованием вышеприведенной методики получают оксалат 2-изопропил-3-(4(3-/N-метил-Щ3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}пиразоло(1,5-а)пиридина (пример 15), т.пл. 114—

147 С (изопропанол).

Пример 16. Получение оксалата

2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутила мино)п ропилокси/бензолсульфонил) хинолина. а) 2-изопропил-2-(4-тозилоксибензолсульфонил)хинолин.

В запаянной ампуле нагревают 2 ч при

1850С смесь 0,02 моля 2-аминобензальдегида и 0,02 моля 1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-З-метилбутан-2-она, после чего смесь

1819260

20 хинолина

30 добавлением щавелевой кислоты в этило-.35 вом эфире.

Использованием вышеприведенной методики получают оксапат 2-изопропил3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси- р -фена-: тил)-амино/пропилокси)бензолсульфонил} 40 хинолина (пример 17), т.пл. 1620С (этанол).

50 переносят в сухой этиловый эфир и фильтруют. Т,пл, хлоргидрата 900С. б) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)хинолин..

К раствору 0,017 моля 2-изопропил-3-(4тозилоксибензолсульфонил)хинолина. в

250 мл этанола добавляют раствор

0,068 моля гидроксида натрия в 5 мл воды и смесь кипятят2 ч, после чего растворитель удаляют. Полученный остаток переносят в воду и нейтрализуют уксусной:кислотой; Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси дихлорэтан-гептан (1:1).

В результате с выходом 58% получают

2-изоп ро пил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)хинолин, т.пл. 185 С. в) Оксалат 2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропипокси/бензолсульфонил) К раствору 0,005 моля 2-изопропил-3-(4гидроксибензолсульфонил)хинолина в 25 мл диметилсул ьфоксида добавляют 0.015 моля безводного карбоната калия; смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют

0,0075 моля 1-хлор-3-(ци-н-бутипамино) пропана и смесь перемешивают 24 ч. После этого смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха. Полученное маслянистое основание очищают хроматографией на колонке с окисью. кремния (элюент- изопропанол) и превращают в оксалат

Пример 18. Получение оксалата

5-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси р -фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонип)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазина. а) 3-(4-тозилоксибензолсульфонил)метилпиридазин.

К раствору 0,13 моля хлоргидрата 3хлорметилпиридазина в 400. мл диметилсульфонксида прибавляют 0,13 моля бикарбоната натрия, смесь перемещивают

30 мин, после чего. прибавляют 0,195 моля натрий-4-тозилоксибензолсульфоната и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и еще 2 ч при 500С. Смесь переносят в 3 воды, образовавшийся осадок отфильтровывают. промывают водой и сушат в вакууме.

10

В результате с выходом 82% получают

3-(4-тозилоксибензолсульфонил)метилпиридазин, т,пл. 161 С {этанол). . б) 5-(4-тозилоксибензолсульфонил)-6изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазин.

Смесь:0,011 моля 3-(4-тозилоксибенэолсульфонил)метилпиридазина и 0,011 моля

1,8-диазабицикло(5.4,0)ундец-7-ена в 40 мл гексаметилфосфорамида нагревают 30 мин при 75 С. После этого прибавляют4 г бромметилизопрапилкетона с выдерживанием при той же температуре 6 ч. Затем смесь переносят в 200 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном. Органический раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают маслянистый остаток, который очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюент — дихлорэтан).

В результате с выходом 87% получают

5-(4-тозилоксибензол-суп ьфон ил)-6-изопропилпирроло(1,2-Ь)пиридазин. т,пл, 149 С (изопропанол). в) 5-(4-гидроксибенэосульфонил)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазин, Раствор 0.0034 моля 5-(4-тозилоксибензоп суп ьф он ил-6-изопропил пир роло(1,2-b) пиридазина в 75 мл этанола нагревают до кипения; после чего добавляют 0,0034 моля гидроксида натрия в 3 воды и кипячение и родолжают 6 ч. Затем растворитепь удаляют, остаток переносят в воду и нейтрализуют уксусной кислотой, Образовавшийся осадок переносят в дихлорэтан, полученный раствор промываютводой, сушатсульфатом натрия и фильтруют, растворитель испаряют.

В результате получают с выходом 75%

5-(4-гидроксибензолсульфонил)-6-изоп ропилпи рроло(1,2-Ь)пириддзин. г) Оксалат 4(4-(3-/M-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил) амино/пропилокси)бензолсул ьфонил)-6-изопропил пирроло(1,2-Ь) пиридазина, Смесь 0,0022 моля 5-{4-гидроксибензолсул ьфонил)-6-изо про п ил пи рроп о(1,2-Ь)лиридазина и 1,5 безводного карбоната калия в 25 MR диметилсульфоксида перемешивают

30 мин, после чего добавляют 0,0027 моля оксалата 1-хлор-3-/N-метил-й-{3,4-димето кси-фенэтил)амино пропана и перемешивание продолжают 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревают 5 ч при 500С, переносят в воду и экстрагируют этиповым эфиром. Зфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, После испарения растворителя полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с окисью кремния с элюированием метано1819260

30

Смесь 0,035 моля 2-изопропип-3-(4-тозилоксибензолсульфонил)- 4,5-гидрофу. рана, 1 моля двуокиси марганца и порошкообразных молекулярных сит 3 А (предварительно высушенных при 140ОС и

0,01 мм рт.ст. втечение 5ч) в 400 мп сухого 35 этилового эфира перемешивают 66 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают дихлорметаном. После концен40 трирования смесь хроматографируют на колонке с окисью кремния с использованием смеси зтилацетат-гексан (2.8).

В результате получают 0,009 1чопя (выход 25%) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсульфонип)фурана, т.пп. 94 С (этипацетат-гексан). в) 2-изоп ропил-3-(4-гидроксибензолсульфонип)фуран.

К раствору 0,008 моля 2-изопропил-3-(4тозилоксибензолсульфонил)фурана в 1,8 мл этанола добавляют 18 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, молокообразный раствор кипятят при перемешивании до полного растворения (2 мин). реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, после чего смесь разгоняют в присутствии этипацетата, Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очилом. Оксалат получают добавлением щавелевой кислоты в этиловом эфире к эфирному раствору полученного основания, В результате с выходом 57% получают оксалат 5-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси- 5

Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсуль.: фонил)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазина, т,пл. 88 С (этилацетат-изопропанол).

Пример 19. Получение 2-изопропил3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиффенэ- 10 тил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} фуран оксалата. а) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсул ьфонил)-4,5-ди гидрофура н.

Смесь 0,008 моля 1-изобутирил-1-(4-то- 15 зилоксибензолсульфонил)циклопропана и

0,022 моля трикаприлметиламмонийхлорида нагревают ЗО мин при 130 С, после чего реакционную смесь хроматографируют на колонке с окисью кремния с использовани- 20 ем в качестве элюента смеси этилацетатгекса н (25:75).

В результате получают 0.0145 моля (выход 66%) 2-изопропил-3-(тозипоксибензолсульфонил)-.2,5-дигидрофурана в виде 25 белого вещества, т..пл. 103 С (этилацетатгексан). б) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсул ьфонил)фуран. щают на колонке с окисью кремния с эпюированием смесью этилацетат-гексан (4:6), В результате получают 0,0073 (выход

91 %) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензопсульфонил) фурана, т.пл. 131 С (этипацетатгексан). г) Оксалат 2-изопропил-3-(4-(3-/N-метил-Щ3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил» фурана.

Смесь 0,003 моля 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил) фурана, 0,003 моля

1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропана и 3,23х10 моля размолотого карбоната калия в 3 мп N,N-диметипформамида нагревают 30 мин при 100 С, после чего смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата. После высушивания сульфатом натрия смесь фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента метанола. Затем полученное основание превращают в оксапат добавлением щавелевой кислоты в этиловом эфире.

В результате получают 0.00288 моля (выход 96%) оксалата 2-изопропил-3-(4-(3/К-метил-N-(3,4-диметоксифенэтип)амино/ пропилокси)бензолсульфонил)фурана, т,пл.

102ОС (хлороформ-этипацетат).

Использованием вышеприведенной методики с выходом 92% получают оксалат

2-из оп ро пил-3-(4-/3-(ди-н-бутилами но)пропилокси/бензолсульфонил) фурана, т.пл.

98 С (этанол-этиловый эфир) (пример 20).

Пример 21. Получение оксалата

4-(4-(3-/й-метил-N-(3,4-димето кси р-фен этип)амино/пропилокси)фенилтио}циннопина а) 4-(4-ме. оксифениптио)цин нопи н.

° К раствору метилата натрия, полученного из 0,7 г (0,03 г.а.) натрия в 25 мл метанола, добавляют 4,2 г (0,03 моля) 4-метоксифенилтиопа. Избыток метанола удаляют в роторном испарителе, образовавшуюся натриевую соль сушат в высоком вакууме и затем растворяют в 100 мл N,N-диметилформамида. После этого прибавляют 4,38 г (0,03 моля) 4-хлорциннолина и смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после. чего переносят в воду. После фильтрования продукт на фильтре промывают водой и сушат s вакууме при 60 С.

В результате получают 6,4 г (выход 80%)

4-(4-метоксифенилтио) циннолина, т.пл.

163 C (изопропанол-гептан 7;3).

Использованием приведенной методики, но на основе 3-бромциннопина с выходом 74,6% получают 3-(4-метоксифенилтио) циннолин, т.пл, 108 С (изопропаноп), 1819260 б) 4-(4-гидроксифенилтио)циннолин.

К раствору 4-(4-метоксифенилтио)циннолина (3,6 r, 0,0134 моля) добавляют 30 мл

47%-ной бромистоводородной кислоты и 5 смесь нагревают 4 ч при 125ОС. Избыток бромистоводородной кислоты удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток переносят в воду, нейтрализуют бикарбона- . том натрия и фильтруют. Выделенный e ре- 10 зультате продукт промывают на фильтре водой и сушат в вакууме при 60 С.

В результате после перекристаллизации из смеси изопропанол-гептай (7:3) получают 2,9 г (выход 85%) 4-(4-гидроксифе- 15 нилтио)циннолина, т;пл. 238 C.

Использованием вышеприведенной методики, но на основе 3-(4-метоксифенилтио)циннолина с выходом 90% получают

3-(4-гидрокси фен илтио) циннолин

a) Оксалат 4-{4-(3-/й-метил-й-(3,4-метокси Р-фенэтил),амино/пропилокси)фенилтио)циннопина.

Смесь 2,5 г (0,01 моля) 4-(4-гидроксифенилтио)циннолина и 7 г размолотого

Пример 23. Получение оксапата

3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) циннолина. а) 3-(4-гидроксибензолсульфонил)циннолин.. безводного карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида перемешивают 30 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,012 моля)

1-хлор-3- /N-метил-й-(3,4-диметоксиффенэтил)амино/пропан оксалата и смесь пере- 30 мешивают 24 ч при.комнатной температуре, Затем смесь переносят в воду, экстрагируют этиловым эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Этиловый эфир удаля- 35 ют в роторном испарителе с получением 5,3 г масла, которое очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента метанола. Полученное основание(4,7 r) затем превращают 40 в оксалат в среде этилового эфира и пол- . ученную соль перекристаллизовывают из: этанола.

В результате получают 4,1 г (выход .

70,8%) оксалата 4-{4-(3-/N-метился(3,4-ди- 45 метокси-P-фенэтил)амино/пропилокси) фе-нилтио)циннолина, т.пл. 138 и 160 С.

Использованием вышеприведенной методики, но исходя из 3-(4-гидроксифенилтио}циннолина, получают оксалат 50

3-{4-(3-/N-метил-й-(3,4.-диметокси- )3 -фенэтип)амино/пропилокси)фенилтио)цинноли-. на (пример 22), выход 67.6%, т.пл. 166 С.

Смесь 2,1 (0,01 моля) З-бромциннолина, 6,6 r (0,02 моля) натрий-4-тозилоксибензолсульфоната и 50 мл диметилсупьфоксида перемешивают 24 ч при 120 С, после чего смесь переносят в воду и экстрагируют дихлорэтаном. Раствор дихлорэтана промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Испарением растворителя в роторном испарителе получают 2,5 r маслянистого остатка, из которого хроматографированием на колонке с окисью кремния с использованием смеси дихлорэтан-метанол (98:2) получают целевой продукт.

В результате получают 0,45 (выход

10.2%) 3-(4-гидроксибензопсупьфонил)циннолина, б) Оксалат 3-{4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметокси-P-фенэтип)амина/и ропипокси)бензолсульфонип)циннолина, Смесь 0,2 г (0,0007 моля) 3-(4-гидроксибензолсупьфонил)циннопина и 0,4 г карбоната калия в 10 мп диметилсульфоксида перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,3 r (0,0007 моля) 1-хлор-/N-метил-N(3,4-диметокси-/3-фенэтил}амино/пропана и перемешивают 24 ч при КоМНВТНоА температуре.

Затем смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют, Этиловый эфир удаляют в роторном испарителе, а остаток очищают хроматографией на колонке с окИсью кремния с использованием в качестве растворителя метанола и получением 0,1

r (30%) основания, которое затем превращают в этиловом эфире в оксалат добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты.

Полученную соль перекристайлизовывают из этанола.

В результате получают 0,1 г оксалата

3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси о-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) циннолина. т.пл. 158 С, Пример 24. Получение "-бензил-2-{4(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксифенэтил)амино/пропилокси) бензосульфонил)имидазола. а) N-.áåísèëèìèäýçoë.

К раствору 24 г(1 ммоль) гидрида натрия в 50 мл N,N-диметилформамида добавляют по каплям раствор 68 r (1 моль) имидазола в

150 мл N,N-диметилформамида, смесь перемешивают 2 ч, после чего прибавляют

126.6 r (1 моль) бензилхлорида, Растворитель удаляют, остаток переносят в этилацетат и промывают водой. Органическую фазу высушивают после концентрирования получают кристалпизующееся на холоду масло, 1819260

В результате с выходом 70 получают

N-бензилимидазол, б) 1-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонилимидазол).

К раствору 44 г (0,28 моля) 1-бензилими- 5 дазола в 200 мл ацетонитрила по каплям добавляют 57,5 г (0,28 моля) 4-метоксибензалсульфонилхлорида, растворенного в

50 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляют

1,5 мл (0,31 моля) триэтиламина и смесь 10 перемешивают 12 ч. Осадок отделяют, а раствор подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием в качестве элюента дихлорметана.

В результате с выходом 5% получают 15

1-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил) имидазол, с) 1-бензил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)имидазол.

Смесь 2,6 r (8х10 моля) 1-бензил-2-(4- 20 метоксибензолсульфонил)имидазола в

10 мл йодистоводородной кислоты нагревают 5 часов при 170 С. после чего реакцион.ную смесь переносят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую 25 фазу сушат и после концентрирования полученный остаток очищают жидкостной хроматографией высокого давления с использованием для элюирования дихлорметана, 30

В результате с выходом 20 получают

1-бен зил-2-(4-гидро кси бе н золсул ьфон ил) имидазол. д) 1-бензил-2-{4-(3-/N-метил-N-(3.4-диметокси-Р-фенэтил)амино/пропилокси)бен- 35 золсульфонил}имидазол, Смесь 0,5 г (1.6х10 моля) 1-бензил-2-(4гидроксибензолсульфонил)имидазола, 0,86 r (2,4х10 моля) 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенатил1амино/препон окса- 40 лата и 1,1 г (7,9х10 моля) карбоната калия в 6 мл диметилсульфоксида выдерживают 3 дня,при 35 С, после чего реакционную смесь переносят в ледяную воду и полученное в результате масло очищают жидкост- 45 ной хроматографией высокого давления с использованием в качестве элюента этилацетата, выход 78 .

Пример 25. Получение оксалата

1-изопропил-2-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-димет- 50 окси-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} бензимидазола. а) 1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазол.

Раствор 7,08х10 моля 4-бензилокси- 55

-4 бензолсульфонилхлорида в 10 мл ацетонитрила охлаждают до 0 С. после чего добавляют 7,08х10 моля 1-изопропилбен-4 зимидазола, приготовленного в N,N-диметилформамиде из бензимидазола и изопропилбромида в присутствии гидрида натрия. Затем добавляют один эквивалент триэтиламина и смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил испаряют, полученный остаток переносят в воду и несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты собирают, сушат и испаряют. Полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-этила цетат (99: I).

В результате с выходом 52% получают

1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазол, т.пл. 94-96 С, б) 1-изопропил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)бензимидазол.

К 20 мл этанола добавляют 2,95х10 моля 1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазола и 0,015 r 10% палладия на угле и полученную смесь гидрируют. После поглощения необходимого количества водорода, а именно, спустя примерно 2 ч катализатор отфильтровывают и промывают этанолом, Спиртовые экстракты собирают и испаряют в вакууме.

В результате с выходом 64% получают

1-изопропил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)бензимидазол в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 198 С. в) Оксалат 1-изопропил-2-{4-(3-/N-Метил-N-(3.4-диметоксир-фен этил)ам и но/и ропилокси)бензолсульфонил}бензимидазола.

К смеси 1,42х10 моля 1-изопропил-2-4 (4-гидро ксибензолсул ьфон ил)бензимидазола и 5 эквивалентов карбоната калия в 5 мл диметилсульфоксида добавляют 1,5 эквивалента 1-хлор-3-/И-метил-N-(3,4-диметоксиР-фенэтил)амино/пропан оксалата и смесь перемешивают 15 ч при 35 С. Затем смесь переносят на лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат. испаряют и полученное основание очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием смеси этилацетат-метанол (95:5), Затем использованием эфирного раствора щавелевой кислоты получают оксалат, В результате получают оксалат 1-изои ро пил-2-{4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметокси Рфенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}бензимидазола.

Пример 26. Получение оксалата

2-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} пиримидина. а) 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиримидин.

К 8,7х10 моля 50 -го гидрида натрия в 20 мл N,N-диметилформамида добавляют

12,3 r (8,7х10 моля) 4-метоксифенилтиола.

1819260

После прекращения выделения газа, а именно спустя примерно 2 ч добавляют 10 r (8,7х10 молл) 2-хлорпиримидина в 10 мл

N,N-диметилформамида и смесь перемеши.вают 3 ч при комнатной температуре, после. чего осадок отфильтровывают. После испарения растворителя маслянистый остаток переносят в 100 мл воды и смесь перемешивают. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

В результате получают 2-{4-(3-/N-метилN-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}пиримидин оксалат.

Пример 27. Получение оксалата

2-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амина/пропилокси)бензолсульфонил) индена, а) 3-хлор-2-(4-тозилоксибензолсульфонил)индан.

В атмосфере азота нагревают 2 ч при

115 С смесь 0,05 моля индена, 0;05 моля сульфонилхлорида, 0,0005 моля хлорида меди (I) и 0,0005 моля хлоргидрата триэтиламина в 3 мл ацетонитрила, после чего смесь переносят в метанол. образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси этилацетат-хлороформ.

В результате с выходом 84 / получают

0,042 моля 3-хлор-2-(4-тоэилоксибензолсульфонил)индана, т.пл. 1760С. б) 2-(4-тозилоксибензолсульфонил)инден.

Смесь 0,025 моля 3-хлор-2-(4-тозилоксибенэолсульфонил)индана и 0,04 моля триэтиламина в 125 мл хлороформа перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего переносят в воду и отгоняют в присутствии хлороформа, Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.

Полученное вещество зеленого цвета перекристаллизовывают из тетрагидрофурана и затем из этилацетата.

В результате получают 0,024 моля (выход 82%) 2-(4-тозилоксибензолсульфонил)индена в виде белого вещества, т.пл.

1740С. в) 2-(4-гидроксибензолсульфонил)инден.

Суспензию 0,01 моля 2-(4-тозилоксибензолсульфонил)индена в 100 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и 160 мл этанола нагревают до 80 С. После полного растворения реакционную смесь переносят в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и отгоняют в присутствии дихлорметана, Остаток перемешивают в присутствии животного угла и сульфата натрия, затем фильтруют" и концентрируют.

50 ют 4.5 г затвердевающего коричневого. масла.

В результате получают с выходам 16

1-иэопропил-2-.(4-метоксибензолсульфонил) имидазол, чистота 99,9;/ (жидкостная хроматография высокого давления, т.пл. 8486 С (этила цетат-гексан 1:2).

Использование приведенной методики получак3т 1-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)имидазол в виде светло-бежевого вещества, т.пл, 74,50С (этилацетат-гексан 1:2).

В результате получают 0,005 моля (выход 52 0/) 2-(4-гидроксибензолсульфонил)индена, т,пл. 209 — 210 С (этилацетат-гексан).

r) Оксалат 2-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диме5 токсин-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)индена, Смесь 0,005 моля 2-(4-гидроксибензолсульфонил)индена и 3,5 r размолотого карбоната калия в 10 мл диметилсульфоксида

10 перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,006 моля 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропаноксалата и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем смесь переносят в воду и экс15 трагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Этиловый эфир удаляют в роторном испарителе и полученный остаток очищают на колонке с

20 окисью кремния.

Полученное основание затем превращают в оксалат добавлением щавелевой кислоты в этиловом эфире.

В результате получают оксалат 2-{4-(325 /N-метил-N-(2,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)индена, т.пл. 176 С (зтанол-изопропанол).

Пример 28. Получение дихлоргидрата t-из о пропил-2-{4-(3-/N-метил-М-(3,4-димето30 ксиффенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил)имидазола. а) 1-изопропил-2-(4-метоксибензолсульфонил)имидаэол, К 20 мл ацетонитрила добавляют

35 0,1 моля 1-изопропилимидазола и затем по каплям добавляют 0,1 моля 4-метоксибензолсульфонилхлорида в 20 мл ацетонитрила, Прибавление занимает 1 ч, температура при этом повышается до 35 С, 40 После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 0,11 моля триэтиламина и смесь перемешивают 20 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, фильтрат

45 испаряют и остаток растворяют в этилацетате, После промывания водой экстракт сушат и выделяют 18,3 r коричневого масла, которое очищают на колонке с окисью кремния. Элюированием этилацетатом получа21

1819260

22 б) 1-изоп ропил-2-(4-гидроксибензолсул ьфонил)и мида зол.

S 30 мл безводного N,N-диметилформамида суспендируют в атмосфере азота 2,4 г (48x10 мояя) 00 "я-го гидрида иатрия в масле) и затем добавляют 1,8 мл (24х10 моля)

2-меркаптоэтанола в 5 мл N,N-диметилформамида. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. после чего добавляют 3,85 r (11,7х10 моля) 1-изопропил-2-(4-метоксибензолсульфонил) имидазола в 20 мл N,Nдиметилформамида.

Реакционную смесь нагревают 1 ч при

140 С, охлаждают и переносят в 200 мл ледяной воды. Образовавшийся коричневатый осадок отделяют фильтрованием, фильтрат . подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты, затем обрабатывают бикарбонатом натрия до нейтральной реакции и испаряют досуха, Полученное в остатке коричневатое вещество переносят в смесь дихлорметан-метанол (4:1) и фильтрованием отделяют нерастворимую часть, После концентрирования фильтрата получают

4,75 г коричневого масла, В результате хроматографирования на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента этилацетата получают 2,3 г (выход 74,2 g,) 1-изопропил-2(4-гидроксибензолсульфонил) имидазола в виде светло-бежевого вещества, чистота

98;37, (жидкостная хроматография высоко го давления), т.пл. 152 — 153 С (этилацетат-нгексан 1;1), Использованием вышеприведенной методики с. выходом 56,4;/0 получают 1-бензил2-(4-гидроксибензолсульфонил) имидазол s виде белого вещества, т,пл. 161 — 162 С (этилацетат-метанол-н-гексан), в) Дихлоргидрат 1-изопропил-2-(4-(3/й-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}имидазола.

О

В 23 мл диметилсульфоксида перемешивают примерно 15 ч при комнатной температуре 2,3 r (8,6 х 10 моля) 1-изопропил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)имидазола, 3,45 г (9.5 х 10 моля) 1-хлор-3-/N-ме-з тил-N-(3,4-диметокси- В-фен этил)амин о/пропаноксалата и 3 г(21.5 х 10 моля) карбоната калия, Затем смесь нагревают 5 ч при 60 С, переносят в 100 мл воды и экстрагируют 3 порциями по 50 мл этилацетата.

Экстракты собирают и промывают 3 порциями по 30 мл воды с получением 3,45 г коричневатого масла, которое очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (75:25) и получением 2,4 r масла.

Затем в метаноле добавлением газообразного хлористого водорода получают дихлоргидрат. Метанол испаряют, остаток переносят в сухой этиловый эфир и фильтруют.

В результате получают 2,05 г (выход

41,4;() дихлоргидрата 1-изопропил-2-(4-(3/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)-амино/пропилокси)бензолсульфонил)имидазола в виде белого вещества, чистота 98,47;, т.пл. 90 С.

Использованием приведенной методики получают с выходом 49,21 $ кислый оксалат-1-бензил-2-{4(3-/N-метил-К-(3.4-диметокси-)3-фенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил)имидазола в виде белого вещества (пример 29), т.пл, 130.5 С (этилацетат-. метанол).

Пример 30, Получение кислого оксалата 4-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфо20 нил)-1,5-дифенилимидазола, а) 4-(4-диметоксибензолсул ьфонил)-1,5дифенилимидазол

К суспензии 0,4 r (0,01 моля) 60ф,-го гидрида натрия в 25 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота при перемешивании добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,1 r(0,,01 моля) (4-метокси. бензол)сульфонилметилизоцианата и 2,1 r ,(0,01 моля) N-фенилбензимидоилхлорида в

25 мл диметоксиэтана. После добавления

30 смесь перемешивают 0,75 ч и затем медленно переносят в ледяную воду. В результате получают аморфный продукт, превращающийся в масло, которое очищают на колонке с нейтральной окисью алюминия.

В результате получают 0,774 r (выход

207,) 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1,5-дифенилимидазола, т.пл, 157 С. б) 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-1.5дифенилимидазол.

4 ° К раствору 0,287 г (3,7 х 10 моля) 2-меркаптоэтанола в 5 мл N,N-диметилформамида при перемешивании небольшими порциями добавляют 0,354 г 607-го гидрида натрия. Перемешивают 0.25 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют

0,774 r 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1,5дифенилимидазола в 5 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь нагревают 1 ч на масляной бане при 140 С, оставляют охлаждаться, переносят в ЗО мл ледяной воды и подкисляют до рН 5 концентрированной соляной кислотой, Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора при 5 мм рт,ст, Полученное твердое вещество промы55 вают этилацетатом.

В результате получают 0,617. г (выход

91 ) 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-1,5дифенилимидазола,т.пл. 300 С, 23

1819260

Пример 31. Получение кислого оксалат,4-{4-(3-/Н-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)-5-фенилтиазола. а) 4-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенилтиазол.

К 6,5 r (0,03 моля) (4-метоксибен.зол)сульфонилметилизоцианата и 3,2 г (0,015 моля) $-(тиобензоил) тиогликолевой кислоты в 210 мл трет-бутанола при 19 С в течение 5 мин добавляют 2,5 r (0,046 моля) размолотого гидроксида калия, после чего перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре. Затем трет-бутанол испаряют в вакууме, к остатку добавляют насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагируют смесью дихлорметак-диэтиловый эфир, промывают, сушат безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают на колонке с окисью кремния с применением в качестве элюента дихлорметана.

В результате получают 2,2 г(выход 44%)

4-(4-мето ксибензолсульфонил)-5-фенилтиазола в виде желтого вещества, т,пл. 130 С (метанол). б) 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-5-фенилтиазол.

Смесь 1,1 г(3,3 х 10 моля) 4-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенилтиазола в 33 мл ледяной уксусной кислоты и.33 мл 47 -ной бромистоводородной кислоты кипятят 35 ч, ° после чего испаряют досуха в вакууме, к остатку добавляют воду и затем бикарбонат натрия. Образовавшийся серый осадок отделяют фильтрованием и переносят в дихлорэтан. Фенольное производное экстрагируют водным 0,01 молярным раствором гидроксида натрия.и выделяют подкислением уксусной кислоты.

: В результате получают 0,7 r (выход 66 g )

4-(4-гидроксибензолсульфонил)-5-фенилтиазола. т.пл, 195 С. в) Кислый оксалат 4 (4 (3-/N-метил-N(3,4-диметоксифенэтил)амино/пропилокси) бензолсульфонил}-5-фенилтиозола.

К раствору 0,75 r(2,,4 х 10 з моля) 4-(4гидро ксиб ензолсул ьфонил)-5-фен илтиазола в 25 мл N,N-диметилформамида добавляют

1,1 г(7,9 х 10 моля) размолотого безводного карбоната калия, смесь перемешивают

0,5«при комнатнойтемперат ре, послечего прибавляют 0,867 г(2,4 х 10 моля) 1-хлор3-/И-метил-й-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/и ропаноксалата. Реакционную смесь нагревают 0,75 ч при 105 С, охлаждают и переносят в ледянук воду. После зкстрагирования этиловым эфиром органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. После испарения досуха в вакууме маслянистый оста5

10 ток хроматографируют на колонке с окисью кремния с использованием этанола в качестве элюента. Полученные фракции собирают и после испарения получают маслянистый продукт, который переносят в смесь сухой этиловый эфир-этилацетат. 3атем добавлением щавелевой кислоты в зтиловом эфире получают кислый оксалат.

В результате получают 0,8 г после перекристаллизации из метанола кислого оксалата 4-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси- Р

-фенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил}-5-фенилтиазола, т.пл, 161,8 С.

Пример 32, Получение кислого оксалата 4-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-Pф е н атил) а м и í î / n р о и и л о к си) бензолсульфонил)-5-изопропилпиразола, а) 1-изобутироил-2-(4-тозилоксибензол20 сульфонил)-2-N,Ì-диметиламиноэтилен, Раствор 9,9 r (0,025 моля) 1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-3-метил-2-бутанона (т.пл, 156 — 157 С) и 7,5 r (0,0625 моля) диметилацеталя N,N-диметилформамида в 50 мл толуола кипятят 18 ч. После окончания реак25 ции смесь испаряют досуха, а остаток перемешивают 1,5 ч с 50 мл циклогексана. Затем фильтруют, промывают циклогексаном и полученный продукт перекристаллизовывают из 23 мл метанола.

30 В результате получают 5,2 г (выход

65,5 ) 1-изобутироил-1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-2-N,N- диметиламиноэтилена в виде кристаллов, чистота 92,01 (жидкостная хроматография высокого давления), т.пл. 115 — 116 С. б) 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-5изопропилпиразол.

Раствор 4,5. r (0,01 моля) 1-изобутироил1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-2-N.N -диметиламиноэтилена и 16 мл (0,2 моля) гидразингидрата в 25 мл метанола и 7 мл воды кипятят 1 ч, После окончания реакции смесь испаряют досуха и остаток очищают хроматографией на окиси кремния с использованием в качестве элюента этилацетата..

45 Полученное масло кристаллизуют из 100 мл воды и перекристаллизовывают также из во. ды.

Пример 33. Получение 4(4-(3-/N-метил-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амина/пропи50 локси)бензолсульфонил)-5-изопропилизоксазола. а) 1-изопропил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-ИЯ-диметиламинозтилен.

Указанное соединение получают из 1-(455 метоксибензолсульфонил)-3-метил-2-бутанона (т,пл. 48-49,5 С) с использованием ме° тодики, описанной в примере 28, выход

80,9;4, т,пл. 1) 63 — 66ОС, 2) 66-71 С.

26

5

ЗО

55 б) 5-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)изоксазол.

Смесь 12,45 г (0,04 моля) 1-(4-метокси. бензолсульфонил)-2-N,N-диметиламиноэтилена, 3,32 г (0,04 моля) безводного ацетата натрия и 2.8 г (0,04 моля) хлоргидрата гидроксиламина в 160 мл метанола и 80 мл воды перемешивают 22 ч при комнатной температуре. После реакции смесь переносят в

200 мл воды и перемешивают 0,5 ч при 10 С.

Полученный в результате продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре.

В результате получают 7,1 r (выход 63%)

5-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил) изоксазола, т.пл. 62 —.63,5 С. в) 5-изоп ропил-4-(4-гидроксибензолсульфонил)изоксазол.

Смесь 16,7 г (0,06 моля) 5-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)изоксазола и

32 г (0,24 моля) хлористого алюминия в

400 мл дихлорэтана кипятят 6 ч. После реакции смесь охлаждают и затем переносят в

519 г льда и 500 мл воды, перемешивают

0,5 ч, декантируют, промывают до нейтральной реакции и испаряют в вакууме. Осгаток растворяют s 400 мл этанола. обесцвечивают 6 г активированного угля, фильтруют и испаряют. Полученный в результате продукт очищают хроматографией с использованием в качестве элюента иэопропилового эфира.

В результате получают 8.6 г (выход

53.60 ) 5-изопропил-4-(4-гидроксибензолсул ьфонил)изоксазола, т, пл. 129-131 C. г) 4-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-Pфенэтил) амино/пропилокси)бензолсульфонил)-5-.изопропилизоксазол.

Соединение синтезировано способом, описанным в примере 32.

Пример 34. Получение 4-(4 f3-/N-метил-й-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}-5-изоп роптал-3фенилиэоксазола. а) 5-изопропил-3-фенил-4-(4-тозиолоксибензолсул ьфонил) изоксазол.

К раствору 0.23 г (0,01 г.а.) натрия в

15 мл метаноладобавляют при 10 С небольшими порциями 3.,95 г (0,01 моля) 1-(4-тоэилоксибензолсульфонил)-3-метил-2-бутанона и при той же температуре в течение 20 мин прибавляют по каплям 1,55 г (0,01 моля) хлорангидрида бензилгидроксамовой кислоты в 15 мл метанола. Смесь перемешива.ют еще 1 ч при 10 С и затем оставляют нагреваться до 20 С и перемешивают 4 ч.

Смесь испаряют досуха, остаток фильтруют и промывают водой. Полученный в результате сырой продукт перекристаллизовывают из 180, мл этанола и затем очищают хроматографией на окиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа.

В результате получают 2,65 г (выход

53,2 О ) 5-изопропил-3-фенил-4-(тозилоксибензолсульфонил)изоксаэола, чистота

38,4% (жидкостная хроматография высокого давления), т.пл. 147,5 — 149 С, б) 4-(4-гидроксибенэолсульфонил)-5изопропил-3-фенилизоксазол.

Смесь 2,5 r (0,005 моля) 5-изопропил-3фенил-4-(4-тозилоксибензолсульфонил)изоксазола и 0,8 г(0,02 моля) гидроксида натрия в 20 мл изопропанола и 10 мл воды кипятят

2,5 ч. После реакции смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный продукт отфильтровывают и после промывания водой получают 1,4 r целевого соединения, которое очищают хроматографией на окиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа.

В результате получают 1,12 г (выход

65,9 ) 4-(4-гидроксибензолсульфонил)-5изопропил-3-фенилизоксазола, т.пл, 173—

174,5 С. в) 4-(4-(3-/N-метил-N (3,4-диметокси Рфенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)-5-изопропил-3- фенилизоксазол. .Соединение получают способом, описанным в примере 32, т.пл. кислого оксалата

158 30С (метанол).

Пример 35, Получение кислого оксалата 2-(4 f3-/й-метил-й-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил нафталина. а) 2-бензолсульфонатнафталин.

510 мл 25%-ного водного раствора карбоната калия прибавляют к смеси 60 г (0,264 моля) 2-нафталинсульфонилхлорида и 0,264 моля .-фенола в 600 мл ацетона, Обраауется осадок. Смесь перемешивают около 15 мин при комнатной температуре и затем фильтруют. После промывания сначала 1%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой продукт сушат и перекристаллизовывают из метанола.

В результате с выходом 84 получают

2-бензолсульфонатнафталин, т.пл. 98 С. б) 2-(4-гидроксибензолсульфонил)нафталин.

К 70 мл нитробензола„и 2 эквивалентам хлористого алюминия прибавляют 20 г 2бенэолсульфонатнафталина и смесь нагревают 2,5 ч при 120-140 С, в результате чего она чернеет, Реакционную смесь разлагают с помощью смеси соляной кислоты со льдом. После декантирования высушенный ооганический слой очищают на колонке с окисью кремния с использованием смеси дихлорметан-гептан (5:5). Нитробензол уда1819260

28

27 ляют, продукт элюируют смесью дихлорме- каптоэтанола. Перемешивают в течение 15 тан-гептан (7:3). Полученный в результате мин при комнатной температуре, затем примаслянистый продуктпромываютэтиловым бавляют достаточно быстро по капле расэфиром, кристаллизуют и фильтруют. твор, содержащий 6,87 г (0,02 моль)

В результате получают 2-(4-гидрокси- 5 3-изопропил-2-(4-метоксибензолсульфонил)бензолсульфонил)нафталин, т,пл. 170 С. -1-метилиндола в 35 мл N,N-диметилформав) Кислый оксалат 2-{4-(3-IN-метил-N- миде, и нагревают 3 ч при 130 С, Дают ох(3,4-диметоксиффенэтил)амино/пропилок- ладиться в ледяной бане, прибавляют по си)бензолсульфонил)нафталина. капле 45 мл воды, затем подкисляют 15 мл

Смесь 1,4 г 2-(4-гидроксибензолсульфо- 10 уксусной кислоты. Экстрагируют 3 раза нил)нафталина, 5 эквивалентов карбоната 50 мл этилового:эфира, промывают 3 мл калия и 1,5эквивалентов 1-хлор-3-/И-метил- - водй, сушат сульфатом натрия и выпариваN-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амина/про- ют досуха под вакуумом, Очищают при попан-(кислый)оксалатав5-млдиметилсуль- мощи хроматографии на окиси кремния фоксида нагревают 15 ч при 30-35 С. Затем 15 смесью дихлорэтан-этилацетат (9:1) в качедобавляют 10 мл воды, экстрагируют дих- стае элвента. Получают таким образом лорметаном и декантйруют. Органический 5,05 г 2-(4-гидроксибензолсульфонил)-3слой сушат и очищают на колонке с окисью изопропил-1-метилиндола. Выход 76,65, кремния с алюированием сначала дихлер- ., т.пл. 189ОC. Чистота {ВЭЖХ) 97,4 . метаном. а затем смесью дихлорМетан-ме- 20 в) Кислый 1-метил-3-изопропил-2-{4-(3танол (98;2).:: . - /N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амиВ результате с выходом 75 получают но)пропилокси)бензолсульфонил)индолоккислый оксалвт 4-(4-(3-/M-метил-1ч-(3.4-ди- салат. метокси )3-фенэтил)амино/пропилокои)бей- К смеси, состоящей из 9,9 г (0,003 моль) золсульфонил}нафталина, т.пл. 164ОС (эта- 25 2-(4-гидроксибензолсульфонил-3-изопронол). пил-1-метилиндола в 165 мл Й,N-диметилПример 36. Получение кислого океа- формамида. прибавляют29 г(0,21 моль)безлата 1-(4-(3-/N-метил-N -(3.4-диметоксир- водного и тонкоизмельченного карбоната фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфо- калия. Перемешиваю 30 мин и добавляют, нил)циклогексена.. - 0 13,3 r (О;033 моль) хлорида кислого /й-меа) 2-йодо-1-(4-тозилоксибензолсульфо- тил-Щ3,4-диметокси Р-фензтил)аминв/пронил)циклогексен. - пилоксалатассодержанием 90 . НагреваЭто соединение получают способом, ют при 100ОC 1 ч, при перемешивании поописанным в примере 18а, но с заменой. зволяют охладиться до комнатной сульфонилхлорида сульфонилйодидом и на-: . температуры..Приливают к 450 мл воды и греванием 4 ч при 40ОС,. выход,40,.т,пл. 35 . льда и перемешивают 15 мин. Экстрагируют

109 С. - - 3 раза 150 мл этилового эфира, промывают б) 1-{4-тозилоксибензолсульфонил)цик- два раза 15О мл воды и сушат сульфатом логексен. натрия. Потом прибавляют к эфирному расЭто соединение получают способом твору 3,5 r щавелевой кислоты, раетворенпримера 18б, выход 80, т.пл, 110 С. 40 ной в 50 мл этанола. -Кристаллизуют 24 ч, a) 1-(4-гидроксибензолсул ьфонил) цик- центрифугируют, промывают иэопропилологексан.: ..: . вым эфиром.и сушат а вакууме при 50ОС.

Это соединение получают способом, Таким способом получают 19,25 r примера 18в, т.пл. 120ОС.: кислого 1-метил-3-изопропил-2(4-(3г) Кислый оксалат 1-{4-(3-/й-метил-й- 45 /N-метил-M-(3.4-диметокси-р -фенэтил) (3,4-диметокси-р-фенэтил)амино/пропилок- амина/пропилокси)бензолсульфонил)индоси)бензолсульфонил)циклогексена.. локсалата, т.пл. 94 С (этилацетат-изопропаВыход 65, т.пл. 174 С. нол-диизопропиловый эфир). Выход 93, П ри ме р 37; Получение кислого1-ме- Пример 38. Получение кислого тил-3-изопропил.-2-{4-(3-/М-метил-й-(3,4-ди- 50 оксалата 2-изопропил-1-(4-(3-/М-метил-Иметокси P"фвнэтил)амино/пропилок- (3,4-диметокси- Р -фенэтил)амино/прописи)бензолсульфонил}индолоксалата. локси)бензолсульфонил)бензола. а) 2.-/4-гидроксибензолсульфонил)-3- . а) Натрий-2-изопропилбензолсульфоизопропил-1-метилиндол. нат.

К суспензии, состоящей .из 3,88 г, Краствору36,5г{0,268моля)2-изопро{0,08 моль) гидрида натрия в виде 50 сус- пилфенола,40г(0,268моля)М,N-диметилтипензии s минеральном масле и из 35 мл окарбамоилхлорида и 3,1 г (0,013 моля) диметилформамида, прибавляют по каплям триэтилбензиламмонийхлорида в 270 мл тоза несколько минут 3,12 r(0,04 моль) 2-мер- луола прибавляют при 15 С раствор 27 r

l)E )

\)Qw

1819260

:,ф,67 моля) гидроксида натрия в 130 мл воды и перемешивают при указанной температуре 2 ч. Органический слой промывают водой, толуол испаряют, полученный маслянистый остаток очищают перегонкой в вакууме (138 — 140 С/0,5 мм рт,ст.), получают

34 r 2-изопропил-о-фенилдиметилтиокарбамата. Полученный продукт подвергают перегруппировке нагреванием в течение 3 ч при 300 С с получением сырого 2-изопропил-N-фенилтиокарбамата, который переносят в 600 мл муравьиной кислоты. К полученному раствору при 15 С добавляют

225 мл 30 -ной перекиси водорода и смесь перемешивают около 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняют при пониженном давлении, маслянистый остаток переносят в воду и добавляют гидроксид натрия до рН 9. Воду удаляют, остаток перекристэллизовывают из кипящей воды. Кристаллизации способствует добавление хлорида натрия. По.лученный осадок сушат в вакууме при

60 С, В результате с выходом 70,7 {24,6 г) получают натрий -2-изопропилбензолсульфонат.

Использованием приведенной методики из 2-этил-о-фенил-диметилтиокарбамата (т.кип. 130 — 132 С/1 мм рт.ст,) с выходом

100 получают натрий-2-этилбензолсульфонат. б) 2-изопропил-1-(4-метоксибензолсульфонил)бензол.

Смесь 110 мл метансульфоновой кислоты и 11 r фосфорного ангидрида нагревают до 80 С до полного растворения ангидрида.

После охлаждения до комнатной температуры добавляют 9,5 r (0,0425 моля) натрий-2изопропилбензолсульфоната и 4,6 г анизола, нагревают 2 ч при 80 С, охлаждают до комнатной температуры и переносят на лед. После экстрагирования этиловым эфиром эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют, После удаления эфира получают

9,8 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюент — дихлорэтан).

После перекристаллизации из смеси гептан-изопропанол (95:5) с выходом 42,2 (5,2 r) получают 2-изопропил-1-(4-метоксибензолсульфонил)бензол, т. пл, 100 С..

Использованием приведенной методики с выходом 66,6 получают 2-атил-1-(4метоксибензолсульфонил)бензол, т,пл, 71 С, в) 2-изопропил-1-(4-гидроксибензолсульфонил)бензол.

Смесь 4;2 г (0,0145 моля) 2-изопропил-1(4-метоксибензолсульфонил)бензолэ и 42 г хлоргидрата пиридина нагревают 0,5 ч при

220 С. После охлаждения продукт реакции переносят в воду и зкстрагируют дихлорэтаном, Дихлорэтановый раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают продукт, который перекристаллизовывают из смеси этилацетатгептан (2:8).

10 В результате с выходом 80 (3,2 г) получают 2-изопропил-1-(4-гидроксибензолсульфонил)бензол, т,пл. 160 С.

Использованием той же методики с выходом 83 получают 2-этил-1-(4-гидрокси15 бензолсульфонил)бензол, т.пл. 158 С (гептан-изопропанол 96:5). г) Кислый оксалат 2-изопропил-1-{4-(3/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)бензола.

20 Это соединение получают способом примера 5в, выход 79о, т.пл. 120 С.

Использованием вышеуказанной методики получают следующие соединения: кислый оксалат 2-изопропил-1-{4-/325 (ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил) бензола (пример 39), выход 38,8, т,пл. 88 С (этилацетат);

2-этил-1-(4 (3-/N-метил-Щ3,4-диметокси 3-фенэтил) амино/пропилокси)бензол30 сульфонил}бензол (кислый) оксалат (пример

40), выход 72,4, т.пл. 80 С (изопропанолэтиловый эфир).

Пример 41. Получение оксалата

5-(2-хлор бензил)-2-атил-3-(4-(3-/N-метил-N(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилок35 си)бензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с)пиридина а) 5-(2-хлорбензил)-2-этил-3-{4-гидроксибензолсульфонил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено(3,2-с)пиридин.

40 Смесь 23,5 r (0,0466 моля) 5-{2-хлорбензил)-2-этил-4,5,6,7-тетра гидротиен о(3,2-с) пиридина и 29,4 г {0,047 моля) бензилбензолсульфоната натрия нагревают 16 ч при

60 С вместе с раствором 20 г пятиокиси

45 фосфора в 200 мл безводной метансульфоновой кислоты. Затем смесь охлаждают, добавляют воду и добавлением гидроксида натрия нейтрализуют до рН 7. После экстрагирования дихлорэтаном дихлорэтановую

50 часть промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Дихлорэтан отгоняют и маслянистый остаток (25 r) растворяют в 300 мл этанола. Затем добавляют

20 мл 30 -ного водного раствора гидрокси55 да натрия и смесь нагревают 4 ч при 80 С

Этанол удаляют, остаток переносят в воду, обрабатывают активированным углем, фильтруют и нейтрализуют уксусной кислотой.

32

После фильтрования продукт на фильтре промывают водой и после высушивания в вакууме при 60 С получают 12,5 г продукта, который очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорэтан-этилацетат (8:2).

В результате с выходом 45,3 (9,1 r) получают 5-(2-хлорбензил)2-этил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено-(3,2-с)пиридин, т.пл, 176 С „ (гексан-изопропанол 7:3). б) Оксалат 5-(2-хлорбенэил-2-атил-3-{4(3-/N-метил-N-(3, 4-диметокси-P-фенэтил)амина/пропилокси)бензолсульфонил}4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с)пиридина.

Смесь 0,0031 моля 5-(2-хлорбензил)-2атил-3-{4-гидро ксибензолсул ьфонил)-4,5,6, 7- тетрагидротиено(3,2-с)пиридина и 2 г безводного размельченного карбоната калия перемешивают 0,5 ч в 20 мл N N-диметилформамида, после чего добавляют 0,0031 моля 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-.диметокси-P фенэтил)амина/пропана и смесь нагревают

0,5 ч при 100 С, Охлаждают, переносят в воду и зкстрагируют этиловым эфиром.

Эфирную часть промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют, Эфир удаляют и полученное в результате масло очищают хроматографированием на колонке с окисью кремния с использовани- 30 ем в качестве растворителя этанола, получают 1,3 г (61,9 ) основания. В сухом этиловом эфире переводят в оксалат, который перекристаллизовывают из смеси зтилацетат-изопрои а H олди изо f1 ро ï èë 0 8 û É эфир.

В результате получают 5-(2-хлор)-2-этил-3{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-р-фенэтил) амино/пропилокси)бензолсульфонил)-4,5,6,7тетрагидротиено (3,2-с)пиридина, т.пл. 110 C..

Использованием вышеприведенной методики получают диоксалат 5-(2-хлорбенэил)-2-атил-3-(4-(3-(ди-н-бутилами но) проп илокси) бензолсульфонил}-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина (пример 40), т,пл.

105 С (изопропанол-диизопропиловый эфир).

Пример 43. Получение хлоргидрата

2-изо пропил-3-(4-/3-(трет-бутил амин о) и ропилокси/бензолсульфонил) индолизина.

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 1, выход 54.3,ò.ïë.

198-200 С (этилацетат-метанол). 50

Использованием указанного способа получают кислый оксалат 2-этил-3-(4-(3-(дин-бутиламино)пропилокси)бензолсульфонил} индолизина (пример 44), выход 75,5, т.пл. 71-73 С (этилацетат). SS

Пример 45. Получение кислого оксалата 4-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил)-5-фенилтиазола.

Это соединение с выходом 73 получают в соответствии со способом примера 45, т.пл. 110,4 С (этилацетат).

П р.и м е р 46. Получение кислого оксалата 4-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил)-5- изопропилпиразола.

Это соединение получают способом примера 32, т.пл. 53 С (метанол).

Пример 47. Получение 4-(4-/3-{ди-нбутилами но)пропил окси/бензолсул ьфонил)-5-изопропил- З-фенилизоксазола.

Это соединение получают способом примера 34, т.пл. 53,5 С (толуол).

Пример 48, Получение кислого оксалата 2-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил)нафталина.

Заглавное соединение с выходом 75 получают способом примера 35, т,пл. 90 С (гептан).

Пример ы 49-54. Использованием приведенных методик на основе соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

Пример 49. Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4-(3-/N-(3,4-дихл орбензил)ами но/

/пропилокси) бензолсульфонил}бензофурана, т пл, 198 199 С (метанол), Пример 50. Кислый оксалат 2-иэопропил-3-(4-(3-/N-(3,4-дихлор-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}бензофурана, т.пл. 203 — 204 С (метанол), Пример 51. Кислый оксалат 2-изопроп ил-1-(4-(3-(N-/3(1,3-бе н зоди о ксал а нил)ффенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}бензола, т.пл. 164 С (абсолютный этанол), Пример 52. Кислый оксалат 2-изопропил-1-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксибензил)амино/ пропилокси)бенэолсульфонил}бензола, т.пл. 168 С (абсолютный этанол).

Пример 53. Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4-(3-/N-метил-К-(3,4-диметокси Рфенэтил)амино/ пропилокси)бензолсульфонил}-1-метил-4,5-дигидропирола, т,пл. 100102 С (этила цетат-метанол).

Пример 54, Кислый оксалат 2н бутил- i-(4-(3-(ди-н-бутила ми но)п ро и ил о кс и) бензолсульфонил} бензимидазола.

Пример 55, Гидрохлорид 2-н-бутил3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-/3-фенэтил)амино/ пропилокси)бензолсульфонил}бензофурана, выход 38, т.пл. 60 С (диизопропиловый эфир).

fl р и м е р 56. Оксалат 2-изопропил-3(4-(3-(трет. бутила ми но) и ро и ил о кс и)бе нзолсульфонил} пиразоло(1,5-а)пиридина (выход

99 ), т.пл, 208 С.

34

Пример 57. Оксалат 2-изопропил-3(4(3-(трет-бутил амин о)/и ропил окси)бензолсульфонил} фурана, выход 82, т,пл.

143,6 С.

Пример 58, Кислый оксалат2-изопропил-3-(4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметоксибе нзил)амино/ пропилокси)бензолсульфонил}бензофурана. выход 60, т.пл, 167 С (эта нол), Пример 59. Полуоксалат 2-изопро- 10 пил-3-(4-(2-/N-метил-N-(3,4-диметоксибе нзил)амино/ этилокси)бензосульфонил}бензофурана, т.пл. 197 С (метанол).

Пример 60. Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси р- 15 фенэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}бензофурана, т,пл. 196 С (метанол).

Пример 61, Полуоксалат 2-изопрои ил-3-{4-(2-/N-метил-N-(3,4-диметокси Рфенэтил)амино/этокси)бензолсульфонил} 20 бензофурана, т,пл. 180 С (метанол).

Пример 62. Полуоксалат 2-изопропил-3 (4-(4-/К-метил-N-(3,4-диметоксибензил)амино/ бутилокси)бензолсульфонил}бензофурана, т.пл. 154 С (этанол). 25

Пример 63, Кислый оксалат 2-изопроии-3-(4-(4-/N-метил-N-(3,4-диметокси Рфенэтил)амино/бутокси)бензолсульфонил} бензофурана, т.пл. 142 C.

Пример 64. Кислый оксалат 2-изопропил-3-.Я4-(3-/N-3-(1,3-бензодиоксолил)-(3атил)/амино) пропилокси}бензолсульфонил}бензофурана, т.пл. 194 С (метанол).

Пример 65. Полуоксалат 2-изопрои ил-3-(4-(3-N-м ет ил-N-(3,4-диме то кси Рфенэтил)амина/пропилокси)бензолсульфо- 35 нил}индола, выход 50, т.пл. 115 С {изопропанол-этиловый эфир).

Пример 66, Кислый оксалат 2-изопроии-3-14-(3-(ди-н-бутилами но) и роп ил окси) бензолсульфонил} индола; выход 79,4, 40 т,пл. 85 С (этилацетат-изопропанол 8:2), Пример 67..Полуоксалат 2-изопропил-3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Рфенэтил)амино/пропилокси)фенилтио}индола, т.пл. 134 С (изопропанол-этиловый 45 эфир).

Пример 68. Кислый оксалат 3-изопропил-2-(4-(З-IN-метил-й-{3,4-диметокси Р фенэтил)амино/пропило кси)бензОлсул ьфонил}индола, выход 42,2, т.пл. 105 С, 50

Пример 69. 1-Метил-2-изопропил-314 (3-/й-метил-М-(3,4-диме токси-рфенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил)индол, выход 75, т,пл. 96 С (изопропанол-диизопропиловый эфир 4,6).

Пример 70. Кислый оксалат 1-метил2-изо пропил-3-{4-(3-(ди-н-бутил а мино) и ропилокси) бензолсульфонил}индола, выход

80, т,пл. 90 С (изопропанол).

Пример 71. Кислый оксалат 1-метил2-изоп ропил-3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксибензил)амина/ пропилокси)бензолсульфонил}индола, выход 62, т.пл. 105"С (изопропанол).

Пример 72. 1-Метил-2-изопропил-3(4-(3-трет.бутиламино)пропилокси) бензолсул ь фон ил }и ндол, выход 42,3 7; т. пл.

145 С (гептан-изопропанол 1:1), Пример 73, Кислый оксалат 1-метил3-изопропил-2-(4/3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-ф-фенэтил)амина/пропилокси)бензолсульфонил}индола, выход 60,8 . т.пл. 94 С (этилацетат-изопропанол-диизопропиловый эфир).

П р и м ер 74. Кислый оксалат 2-изопропил-1-{4-(3-(трет.бутиламино)пропилокси) бензолсульфонил} бензола, выход 60 . т.пл. 116 С (этилацетат-изопропанол 7:3).

Пример 75. Кислый оксалат 2-этил-1{4-(3-(трет.бутиламино)пропилокси)бензолсульфонил}бензола, выход 43,1, т.пл.

103,7 С (изопропанол).

Фармакологические испытания по действию соединений, получаемых по способу изобретения, на сердечно-сосудистую систему:

1, Ингибирование переноса кальция.

Свойство ингибировать транспорт кальция на мембранном уровне соединениями показывает их антагонистическое действие по отношению к сокращению, вызываемому деполяризующим действием калия на препарированную аорту крысы.

Установлено, что деполяризация мембран гладкой мускулатуры калием делает последние проницаемыми для внеклеточного кальция и вызывает мышечное сокращение.

Соответственно измерение изменения сокращения от деполяризации калием или измерение расслабления тонического сокращения от деполяризации калием может явиться показателем силы соединения в качестве ингибитора проницаемости мембран ионами Са++.

Использована следующая методика.

У мужских особей крыс линии Wlstar массой примерно 300 г извлекают аорту, которую делят на полоски примерно 40 мм длиной и 3 мм шириной.

Полученные кусочки помещают в ванночку для изолированных органов на 25 мл, содержащую модифицированный бикарбонатный раствор Кребса (112 ммолей NaCl, 5 ммолей KCI, 25 ммолей NaHCOz, 1 ммоль

KHzPOa, 1,2 ммоля MgS04, 2,5 ммоля CaCl2, 11,5 ммоля глюкозы и дистиллированной воды до 1000 мл), через которую пропускают ток 5-7 двуокиси углерода в кислороде при 37 С. Препарат соединяют с микродат1819260

35

40 чиком силы и измеряют после усиления на самописце изменение сокращения.

К препарату прилагают усилие в 2 г. которое поддерживают 60 мин в модифицированном бикарбонатном растворе Кребсе, после чего вызывают сокращение заменой бикарбонатного раствора Кребса калиевым раствором Кребсе (17 ммолей NaCI, 100 ммолей KCI, 25 ммолей йаНСОз, 1 ммоль

KHzP04, 1,2 ммоля MgS04, 2,5 ммоля CaCIz, 10

11,5 ммоля глюкозы и дистиллированной воды до 1000 мл). После того, как изменения сокращения становятся воспроизводимыми, в ванночку вводят заданное количество соединений общей формулы и через 60 мин 15 с помощью калиевой деполяризации вызывают новый спазм.

Полученные в экспериментах на аорте результатр затем выражают в виде процента от максимального эффекта сокращения 20 перед инкубированием с испытуемым соединением.

Получены нижеследующие результаты для соединений формулы (!) (в виде оснований, хлоргидратов или оксалатов) (табл.1). 25 ! !. Антиадрензргические свойства.

Цель данного испытания заключается в определении способности соединений I снижать вызываемый эпинефрином рост кровяного давления (анти-а-эффект) и вы- 30 зываемого изопреналином усиления сердцебиения (анти-P-эффект) на собаках, предварительно анестеэированных пентабарбиталом и атропинизированных, Для каждой собаки предварительно определяют дозировку эпинефрина (между 3 и 35

10 мкг/кг), вызывающую воспроизводимое повышение кровяногодавления в 133х10 Па, и дозировку изопреналина (1-2 мкг/кг), вызывающую усиление сердцебиения примерно до 70 ударов/мин. Определенные таким образом дозировки зпинефрина и изопреналина инъецируют попеременно каждые

10 мин и после получения двух последовательных контрольных сигналов.внутривенно вводят заданное количество испытуемого соединения.

Анти-с -эффект.

Регистрируют процент снижения гипертензии, вызванного испытуемым соедине- 50 нием по сравнению с контрольной ранее полученной гипертензией (примерно 100 мм рт,ст,).

Анти-P-эффект.

S5

Регистрируют процент снижения сердцебиения, вызванного испытуемым соединением по сравнению с ранее измеренной тахикардией (примерно 70 ударов).

В обоих случаях результаты снижения кровяного давления или уменьшения сердцебиения выражают следующим образом:

+ для снижения 50 ;

++ для снижения 50 ;

+++ для субполного снижения (почти полное снижение).

Получены следующие результаты (табл.2).

Известные соединения показывают следующее антиадренэргическое действие (табл.3).

Полученные результаты показывают, что соединения, получаемые по способу изобретения, проявляют гораздо более высокую а- иP-антиадренэргическую актив- ность по сравнению с известными соединениями. Соединения, получаемые по способу изобретения, относятся к числу малотоксичных.

Формула изобретения

Способ получения аминоалкоксифенильных производных общей формулы где  — S- или -Saz-группа;

А — линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 2-5 атомов углерода;

Я! С1-С!-алкил или Alk — Ar, где Alk — одинарная связь или C> — Cs-алкилен; Ar- пиридил, фенил, 3,4-метилендиксифенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть как одинаковыми, так и различными. и выбранными из атомов галогена, низших алкильных или алкоксильных групп;

Rz — водород или C> — C4-алкил, или R> и Rz вместе образуют Сз-Св-алкилен„

Су — индолизин-3-ил, индолил, бензофурил, бензотиенил, хинолинил, пирроло(1,2-Ь)пиридазинил, пиразоло(1,5-а)пиридил, имидазо(1,2-а)пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии, что, когда Су— бензо{Ь)фурил или бензо(Ь)тиенил, то В—

S0z-iðónïoé, à R1-AIk-Ar, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что 4-оксифенил формулы I! где В и Су имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы !!!

1819260

Х-А-М.

Р

° где А, R! и Rz имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, С 1-С4-алкилсул ьфон илокси ил и Сн-С1()-арилсульфонилоксигруппа, в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания и)1и соли. таблица 1 су- во Г - -о-(сн ) -а1Н"1 -!"

2 3 су

Амин

Пример

-н(.-с н ) 22.4 : 67.3

ЗН7 Р н оснз

СНз

-и-(сн ) — б " -осн

2 2 3

3.7: 54

89.7

-С Н -iso

З 7

$ !

8 9

-н(л-с н ) вз

«С Н «160

З 7.

N сн з, з

2 2 3

-и-(сн ) - б i -осн о

67.! 84,9

-С Н -iso

З7

15. 1

4Я !

13.2 .. 66. 5 с н -iso . -Нн-с(сн )

З7 зз

84 сн 00ССНН3

-Н-(СН ) - -OCH

22 з о

«С3Н7

18.1 !

68. 5

Осяэ ссннз

1 ! -N-(сн ) - -осн

zz э

21.4

7З.7

S5.Ç

С4н

32.4

<о 3 .3

Н(я C4H ) 47.5 64.8

68. 7

С4Н9-и

CH ОСНз ,э гг

-и-(сн ) - -осн з

-С Н -iso

9.5; 34. 1

Н ! ! !

Ф QT максимального сокращения

10 И 10 И T 10 И j 10 И

1819260

39 .

40 а 4 л

Амин

Су

Пример

10 M

8 1.7

3871 г. г

Ф

$ .. г г

Э 7

45.3

68.9 9.7 (3 7

OOCCHH3

3 "ОСН э

36.8 сн

М-(CH )

2 2

76

1 г

OCH

-ОСН

СНЗ г г . 22.

-Н-(СИ ) 66.7

8 ° 2

-С Н -iso г 3 7

78. 3

ОСН г

,"з

$ -Й-(CH p$

-С Н -iso

37

89.8

43.2 г

2 (59A

"(-С48 )2

4.0 г

90.3

ЗН7-issoo о I! о

-нн-с(снэ) 3

>-C Н -issoo

3 7,24

10 3

94.3

77.9

3.7

Н ($$-С Н ) Ф г

43.2

89. 1 г г

4 г

$ г

16.8

62.8 ; 83.Э л

; l9 б г -С4Н9"д г г б

Я О -СЭН7 ьао

l г г б (: "С H "isoo

I г t

Сн ОСНЗ з

° -H-(СН ) - б Ос!1 з г а CH OCHÇ ,3 з, -Н-(СН2)2- б 1 -ОСН

$ ""

СН 3: ,з

2 2 3 .: -н-(ca p - б s -осн г

ОСН

Гн

2 . э

ОСНэ

СН

-н-(сн2) - 3 -осн

ПРодолжение табл.!

«» « °

1 ь от максимального сокрацения

10 11 10 M 10 И. 2.6 !9.7 . 60.4

9.3 г 38.3 г 80.9

217, 593 933

1819260

Анин

10 г! 1О Н

10 И!

Г (3,, -сн ! ! !

85. l

4.2 43.4!

-н-(n-с н )

492

34. 5

О,: 5.1 г г

7l.4

3"7 "

СНЭ с

: -N-(n-с н )

492

-С Н -iso

3 7

-N-(л-С Н ) -С Н -iso

3 7 с

-С Н ""*во

Э 7

0СН!

0 21,3

56.9

-С Н -iso

3 7

-СН -Н

$6

-С2Н. :-Н-(o-С Н )

492 ро

75. 8

492

10.0 г 38. 7

СЭ"7 аао

0 ц г г

8 l.4

2 2, -вн-(сн )с

13.6, 50.6 г

2 г

Пример t! г

Г

3 7

Э

СН

-н-(сн ) - ".. -осн

1,ОСН !, 3

; -НН- СН вЂ” Г 3 -0СН

2 3

-НН-(СН ) - Г -OCR

2 2 3

Э

° 1

-й-(at ) - + 1 -Осн

Продолжение табл. 1

Ф от максимального сокращения

) iO Н

4. 9: 37. 4 66. 0

0 151,, 710 846

8.7: 11.2 61.9 . 87.0

59.8; 68. 7 91.4

13. 7: 66. 7 90.6

1819260

Приме

Су

10 М

Cl

3 1

-N-(п-С Н )

492

CH "

-С2Н

ОСН

$ -И" Сн

1 -осн.

81.8

-С Í -iso

Э 7!

СН

53 :

-С Н -iso

3 7!

5.8

3 7

75.3

-C tt -(st

3 7

° Т 5.4

92. 5 б

-СЭН7-(ао

2.7

84.8 б

ОГ 1 285!

6.0: 66. 1 Т

"С Н -Ьо

3 7

Ф

° ° осн.

4l t

3 7

CH

Э 3 -ННС(СН )

t «Н" (Н-С Н )

492

1 т

НН"C«(СН )

3 3 !

: -Nt-С-(Сн )

3 3

3

: -Н вЂ” (СН ) - б 1 -OCtt

2 2 3

I ! ОСНЭ

1 . -Н-(СН ) - 1 -ОСН

2 2 . 3

: -й-(Сн ) - i -ОСН

2 2 3

Проложение табл,t

Ф от максимального сокращения

10 М 10 М 10 М

66.2, 77.5; 85. 7

11.8. 25.0

8. 1 51 ° 7 84.5.t6.8 54.6 ! 28.1; 76.1 а

52.2: 92.3

11.9 62.9 83.6

1819260

Cy-SO2

-о-(сн ) -Am

2 и

Ф от максимального сокраценил

10 И 10 И 10 И 10 И

Анин су

-С Н -iso

37 г е г г

11. 1: 53.9 г б 1 б

«Зт

-С Н -iso

3 7

С г

31.5

61.0 80.8 г г г

3 ° 8 г г

33.6: 53. 1 г г

О, 81.7

3 3

3 3

87.5

3 зз.з

° 7

° -so3

О-802

84 ° 7 г

3 t г 3

88.9

З7

°

° °

°

31

ОВ7. t

-В(г7О.6

$ °

t -so3

75.5 .

° 3

89.7 е гвег

3 вв

3 -SO2

14 ., 3 7$.7

Оt

-$492

2е6 : 58

86.2

Дg 34 . -С,Н,-iso г г

39 i ЭН7™

1 г

3 г еНЭ

t б

2:й-СН - X -OCR

2 3

СН3

2 г -М-(СН ) - + X -ОСН

2 2 3

OCH г СН

-Я-СН - ее е -ОСН

OCH

° °

-Н-(СН ) - " -ОСН

СН Оснэ г б

-н-(сн ) - " -осн

2 2 3 г .3

11(гг С Н ) г

$

-кн-с(сн )

t г

\ я(-сн)

3

CCHHç

3 3 б г

-н-(сн ) - " ъ -осн гг

Прбдглжение табл.1

4.2 53 3 83.9

1819260

ПРодолжение табл.1

» «

Пример Амйн Ф;от максимального сокращения — т — "— — ч — "- —-10 а» 107» J 10 51 J 10 Н

5 оосснн CCHH3 г

5 l

2 2 .-н-(сн ) - -осн з:

CH 0CH3

:,3 г

:-N-(сн ) - X -осн;

3, осн

:, з г

:-н-(сн ) - " -ос» г 2 3

Юз сн °

3., и (с»2)2 /б i Осн

Ф г ! ос»

3 г 3

3 г-N-(СН ) - l -ОСН -Й-(n""C Н )

492 г . осн

3 г Ф 3

2 2 3

: -й-(сн ) - " -осн г г г г

4 1

Ф г

t г осн сн 3 5

:,3 г-Е-(C» ) — l > -ОСН гг з

ОС»з

3.

:, з

:-N-(с» ) - 3 -осн

"з

85 г

3 ° 1 г. г 64.2

° Я г

3.0

85.4 г г 73.1

-802

l9.2

86.6,23

° °

6.7 . 55.0!

90.2 г

-so2

26.9

79.6

3 7

50. 7, г

-sor

86.2

-sor

23.5. : 66.7

87.5 г

1 с» 2

I г г г г г

5, °

87.3 Г1)1". г 3 г г

51

3 7

-с н -iso! г

-sor

65.8

92.4 °

87.6

-so2

15.1: 62.5

° °

В н г г г f

1819260

50

Продолмение табл.!

Пример

Су

5О- и !О- М 50 М !ЯУМ г

32.О

-so - :-иаэс(сн )

2, ЗЗ

3

-80 -:-N-(и-с н )

2 .492

3

3 38.6

79. 3 сн осн3

3 ! г

: -80 -:"Н-(СП ) - ОСН.

2 2 и а .г г!

19. 2: 73.1 ..: :86.6 г г г г !,2g г 5

8 сравнении с.известными соединениями получены следукщие результаты

-so ". -о-<сн,),-и<с н >

252

3 от максимального сокращения

5 г

: СОЕ75)н1е)555Е г !

-7 -8 ! ! 50 M г 10 М 5 г г! 50 Н

8 г г

25 84.3

32.2

3 и-С Н

4 9

- с283 г к, R1

Со- -0-(C 82) 3- (-««, 5

g 0T 5585.СК)<53ЛЪНОГО

С 05 РЕЩЕН55.Р а от максимального со. кращения

5 г 2. СОЕ,Н55! Е-.

;нне

50 М г

10 Н! 55-С4Н9 .. Н

4 9

5! "СН г СН

2 5

:-СН г Н

j 1!

Н ..55(5 CR) 74.4

23. 0

59.3 !

64.7 г

89.5 г

ГН И(и СН)

Ф

Н г-н(-С Н ) 37 ° 9

rw

3 °,,7-Cg -iso

77 7 г

60.3

84.9

: ВЗ.З е

90;4

1019260

Таблица 2

Таблица 3

«)

) 2-атил-1-4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/ бензоилиндолизин.

Составитель А.Орлов

Техред М.Моргентал Корректор И.Муска

Редактор З,Ходакова

Заказ 1948 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственйого комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауаскав наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101