Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом

 

Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лыН.. Г -О'где RI - диалкил Ci-C4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетил фен ил, СтС^-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-C1-C4-aлкилдигиДpoиндoл, пирролидинилфенил, С1-Сб -алкилтиофенил, возможно окисленный; На + Ra образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в аили ^-положении; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут циклизацией 3-кетальили' 5 а-гидрокси.Л 9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4355029/04 (86) РСТ/FR87/00096 (26,03.87) (22) 24.11.87 (31) 8604355 (32) 26.03.86 (33) FR (46) 23.02.92. Бюл. ¹ 7 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Франсуа Ник, Люсьен Неделек, Даниель Филибер и Мартин Могилевский(РВ) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Заявка ЕР t29499, кл. С 07 J 41/00, 1983, Заявка ЕР 57115, кл. С 07 J 21/00, 1982.

Патент США № 3509135, кл. 260-239.5, 1970.

Патент США ¹ 3764596, кл. 260-239.5, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ СПИРАНОВЫМ ЦИКЛОМ (57) Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лы

Изобретение относится к способу пол учения новых стероидных соединений, конкретнее к стероидам, замещенным спирановым циклом общей формулы где R< — диалкилС1-С4 аминофенил, „„« 4 „„1715265 АЗ (я)5 С 07 J 21/00, 31/00, 33/00, 41/00, 43/00 где R> — диалкил С1-С4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С>-С4-алкилтио,. С>-С4-алкилоксифенил, N-С1-С4-ал килдигидроиндол, и и ррол идинилфенил, С -Св -алкилтиофенил, возможно окислен н ый; R2 + R3 образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спирозфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- или Р-положении; пунктир в положении

3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения— разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут циклизацией 3-кеталь- или. 5 а-гидрокси,Ь

9(10)-17-гидрокси, 17-пропен-1-илоксипроизводного с получением смеси продуктов и целевых соединений, которые разделяют хроматографически с последующим обезвоживанием смеси продуктов с одновременным снятием кетальной защиты, для получения целевых продуктов или получением целевого продукта при необходимости зпоксидацией. 3 табл.

С -С4-алкоксифенил, ацетилфенил, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N"Ñ -С4 àëкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, С>-Св-алкилтиофенил, возможно окисленный;

R2 и йз вместе образуют углерод-углеродную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- илиP-ïîëoæåíèè; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную связь, 1715205 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных стероидов, обладающих фармакологическими преимуществами перед 5 известными структурными аналогами того же действия.

Пример 1. (17 R) 4,5 -Дигидро 11

Р -(4-)диметиламино(фенил(спиро)астр-4,9диен-17,2 (3 Н)фура н)3-он, 10

Стадия А: у-Лактон 5 а, 17р-дигидрокси 11Р-(4-)диметиламинофенил(3,3-)1,2-этан диил(бисокси)19-нор 17 а-прегн-9-ен-21карбоновой кислоты.

В 60 смз 15 -ного раствора бутиллития 15 в гексане (1,6 M) при -70 С вводят 60 см тетрагидрофурана, а затем при -60 С, вводят капля по капле 9,2 см N,N,N,N-тетрамез тилфосфорамидата аллила в растворе в

30 см тетрагидрофурана, перемешивают 45 20 з мин при -10 С, прибавляют 9,95 r циклического 3,3-(1,2-этан диил)ацеталя 11 Р-(4-)диметиламино(фенил) 5 а-гидрокси эстр-9-ен.

3,17-диона в растворе в 20 см тетрагидроз фурана, прибавляют еще 20 см тетрагидро- 25 фурана и перемешивают 1 ч при 20 С.

Реакционную смесь выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты., промывают водой, сушат, концентрируют досуха 30 перегонкой под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси . кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (3:7) и получают 3,9 г сырого целевого продукта, которые 35 растворяют в хлористом метилене, фильтруют, прибавляют изопропилового эфира к фильтрату, удаляют перегонкой хлористый метилен, отсасывают, промывают и получают 3,45 г целевого продукта, Тпл = 198 С,. 40 .Вычислено, : С 73,34; Н 8,14; N 2,76, Сз1Н4 0ьй (мол,м. 507,67)

Найдено, : С 73,1; Н 8,3; N 2,8.

Стадия Б. Циклический (1,2-этандиил)ацеталь 5а, 17Р-дигидрокси 11ф-(4-)диме- 45 тиламино(фенил) 17 а-(3-гидроксипропил) астр-9-ен З-она.

1,014 r полученного выше продукта растворяют в 30 см тетрагидрофурана, приз бавляют фракциями, пропуская азот, и при перемешивании 500 мг алюмогидрида лития, температура поднимается до 35 С, перемешивают 1 ч 30 мин при 20 С, прибавляя капля по капле этиловый эфир уксусной кислоты, а затем — насыщенный 55 водный раствор хлористого аммония, тогда . декантируют верхний органический слой и экстрагируют остаток. перемешивая со смесью тетрагидрофуран — этиловый эфир уксусной кислоты (1: l), промывают соленой водой органические слои, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшен- . ным давлением и получают 993 мг сырого целевого продукта (Тпл 2 10 С), который употребляется в данном виде в следующей стадии, Аналитическая проба, полученная после очищения хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — этанол (95:5), а затем кристаллизацией в этаноле, плавится при

234 С.

Вычислено, : С 72,76, Н 8,86; N 2,73.

Сз1Нж05й (мол.м. 511,7)

Найдено, : С 72,6; Н 9,0; N 2,7.

Стадия В: Смесь циклического(1,2-этандиил)ацеталя (17R) 4, 5 -дигидро.11ф-(4-)диметиламино(: фенил 5а- гидрокси(спиро) эстр-9-ен-17,2 (ЗН)фуран)3-она (соединение

А) и (17R)4,5 -дигидро 11/3-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)З-он (соединение В), Растворяют 2 r полученного выше продукта в 30 см пиридина, при 3 С, прибавз ляют 1,52 г хлористого тозила, оставляют

40 ч при 20 С, охлаждают реакционную среду до 3 С, прибавляют воду, а затем раствор бикарбоната натрия, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, удаляют пиридин азеотропной перегонкой с толуолом, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексаи-этиловый эфир уксусной кислоты (7,3), и получают 395 мг соединения В и 500 мг соединения А.

ИК-спектр(хлороформ), см отсутствие полосы СО, 50Н 3512; ароматические соединения 1613, 1557 и

1517.

Стадия Г: (17R)4,5 -Дигидро 11 3-(4)диметиламино(фенил(сп иро) астр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)3-он (соединение В), 500 мг полученного в стауии В соединения А растворяются в 15 см этанола, прибавляют 10 см водного раствора. 2 н. з соляной кислоты. оставляют 45 мин при

20 С, прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 390 мг сырого соединения В, Очищение соединения В..

Соединяют 395 соединения В, полученного в стадии В, и 390 мг полученного выше соединения В, хроматографируют на дву1715205 окиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) и получают 645 мг соединения В.

После перекристаллизации в водном этаноле получают 367 мг целевого продукта 5 (Гпл = 100 С, мало точная), Соединение В;

ИК-спектр(хлороформ), см: отсутствие

ОН, кетон в 3 1653; С=С, ароматическое соединение 1612, 1597, 1560 и 1518. 10

Вычислено, : С 80,7; Н 8,64; N 3,24.

C gPazNOz (мол.м. 431,62)

Найдено, : С 80.6; Н 8,8: N 3,2.

Пример 2, (17Я)11 j3-(4-)Диметиламино(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фур- 15 ан)3-он, 1,425 г (2)11 Р-(4-)диметиламино(фенил)

17 /3-гидрокси 17а- (3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4-,9-диен-З-она растворяют в 30 см пиридина при 3 С прибавляют 3 г хлористо- 20

ro тозила, перемешивают 4 ч при 20 С, охлаждают до 3 С. прибавляют воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегон- 25 кой под уменьшенным давлением. делают азеотропную перегонку с толуолом, чтобы хорошо удалить весь пиридин „растворяют остаток в этиловом эфире, фильтруют, концентрируют досуха и получают 1,37 r целе- 30 вого кристаллического продукта.

После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,23 г чистого целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 3 кето 35

Л С=О 1655, С=С 1612; ароматическое сое4 динение 1597, 1562 и 1518.

Вычислено: : С.81,08; Н 8,21; N 3,26, Cgg HggNQz (мол.м. 429,60)

Найдено. О : С 81,0; Н 8,3; N 3,3

Пример 3. (17 R)11 Р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-4-,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Стадия А. Циклический 3,3-.(1,2-этан диил)ацеталь 5а, 10а-эпокси, 17р-гидрокси 17 а-(3-тетра гидро-2Н-2-п иран илокси)-1-пропинил-астр-9(11)-ен-3-она.

В инертной атмосфере перемешивают

5,06 см реактива НС=С-СН2ОТНР. 30 см раствора бутиллития в гексане (1,65 М) перемешивают 30 мин при 0 С, и в 40 мин вводят 6,6 r циклического 3,3-(этандиил)ацеталя 5а, 10 а-эпокси астр-9(11)-ен 3,17-диона в растворе в 55 см тетрагидрофурана. перемешивают 16 ч при 20 С, выливают в

10%-ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1;1). получают 8,3 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии, ИК-спектр(хлороформ), см: свободный

OH при 3601 + маленькое поглощение соединенного ОН, С=С- при 1640, присутствие

OTHP.

Стадия Б: Циклический 3,3-(1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 j3-дигидрокси 11P(4-)метилтио(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро 2Н

2-пиронилокси (I-пропинил)эстр-9-ен-3она.

Приготовление магнийорганического соединения, В инертной атмосфере перемешивают 3 г стружек магния, 3 см тетрагидрофурана, доводят до 45 С, прибавляют несколько капель следующего раствора: 20,2 г парамробтиоанизола в растворе в 70 см тетрагидрофурана. После возбуждения реакции продолжают введение этого раствора, чтобы выдерживать температуру при около

50 С, нагревают еще 1 ч при 50 С после конца введения.

Получают магнийорганическое соеди- . нение с титром в 1,1 н.

Конденсация.

В инертной атмосфере перемешивают

80 см" раствора магнийорганического соединения, 90 см тетрагидрофурана, 887 мг з монохлорида меди. охлаждают до -15 С, вводят в приблизительно 15 мин раствор, 12,2 г циклического (1,2-этандиил) ацеталя

5 а, 10 а,-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3)тетрагидро 2Н-2.-пиранилскси(1-пропинил)астр-9(11)-ен .3-она в 25 см тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при

0 С, выливают в 10 -ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:.1), получают 15 г сырого, целевого продукта, кристаллизуют 11 г этого продукта в этаноле, содержащем 50 воды, получают 10,2 г целевого продукта (Typal 160 С).

ИК-спектр (хлороформ),см:ОН в 17 при

3600 (свободный) + соединенный в 5 при

3510; ароматические соединения при 1596, 1556, 1492, присутствие OTHP.

Стадия В: (2)Циклический(1,2-этан диил) ацеталь 5 Q, 17ф-дигидрокси 11Р (4-)метил1715205 тио(фенил) 17 ct -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиринилокси(1-пропенил}эстр-9-ен-3 она.

594 мг полученного выше циклического

3,3-(1,2-этан диил) ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11,8-(4-)метилтио(фенил 17 а- (3-)тет- 5 рагидро 2Н-2-пиранилокси) 1-пропинил астр-9-ен 3-она растворяют в 20 см зтилоз вого эфира уксусной кислоты, прибавляют

60 мг гидроокиси палладия в 107; на активированном угле, перемешивают 14 ч в атмос- 10 фере водорода, удаляют катализатор фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цикло- 15 гексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1;1), получают 151 мг целевого соединения.

Стадия Г: (Z) 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил) 11 Я4-)метилтио(фенил)зстр-4,9-диен З-он. 20

2,42 r полученного выше циклического (Z) (1,2-этан диил)ацеталя 5а, 17,8-дигидрокси 11 Р-(4-}метилтио(фенил) 17а -(3-)тетрагидро-2Н-2 -пиранилокси(1-пропенил) астр-9-ен-3-она растворяют в 44 см метаноз ла, прибавляют 20 см 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 ч 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют 30 досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 904 мг це- 35 левого продукта и 567 кг (Z) 17 Р-гидрокси

17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1пропенил)11 Р. (4-)метилтио(фенил)эстр-4,9диен-З-она, которые подвергают кислому гидролизу в тех же условиях и получают, 40 после очищения хроматографией, 188 кг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: 0Н при

3609 + соединенный, диеном при 1653, 1601; ароматическое соединение 1555 и 45

1493.

Стадия Д: (17R} 11 Р-(4-}Метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Полученные 1,04 r (2) 17Р -гидрокси 17 50 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)метилтио(фенил)астр-4,9-диен-З-она растворя ются в 20 см пиридина, прибавляют 2,1 г з хлористого тозила, перемешивают 2 ч при

20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты, водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получают 820 мг сырого целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористого метилена и изопр пw!QBoro эфира, получают 694 мг целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см: отсутствие

ОН, дианон 1653 и 1601; ароматические соединения при 1555, 1492, Вычислено, : С 77,73; Н 7,45; N 7,41, Найдено. : С 77,8; Н 7,6; К 7,1.

Пример 4, (17R}4,5 -дигидро 11 j3

-(4-)метилтио(фен ил(спи ро)эстр-4,9-диен-17,2 (3 Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан ди ил)а цетал ь 5 а, 1 7 -дигидрокси

11/3 -(4-)метилтио(фенил)17 а -(3-)тетра гидро-2 Н-2-пира нил окси(пропил) астр-9-ен Ç-она.

2,1 r циклического (1,2-этан диил}ацеталя 5а, 17 Р-дигидрокси 11 В-(4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил1 эстр-9-ен 3-она растворяют в 21 см. бензола, 21 см этанола, прибавляют 840 мг з реактива Вилкинсона (хлортрис(трифенилфосфин)родия) и подвергают гидрогенизации в течение 16 ч, прибавляют 420 мг реактива Вилкинсона и подвергают гидрогенизации еще 3 ч, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматиграфируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (6;4), получа- . ют 336 мг этиленового соединения, идентичного с продуктом, полученным в стадии В примера 3, 185 мг смеси этиленового соединения первоначального продукта и целевого соединения, 1,042 r целевого продукта. употребляемого в данном виде для следующей стадии.

ИК-спектр (хлороформ), см: — ОН при

3600, 3504; ароматические соединения при

1600, 1492.

Стадия Б: 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил} 11 )3-(4-)метилтио(фенил)зстр4,9-диен Ç-он.

1,51 г полученного в стадии А циклического (1,2-этан диил) ацеталя Ба, 17

Р-дигидрокси 11Р -(4-)метилтио(фенил) 17(3-}тетратидро-2Н-2-пираиилокси пропил) эстр-9-ен-3-она растворяют в 25 см метанола, прибавляют 11,5 см разбавленного до з

1/2 водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере при 20

С в течение 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, 1715205

10 концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют смесью эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 768 мг це- 5 левого продукта.

ИК-спектр(хлороформ), см : свободный

ОН при 3620+ связанный при 3410; диенон при 1653 и 1601; ароматические соединения

1555 и 1492. 10

Стадия В: (1 7R) 4,5 -дигидро 1 1,о -(4-)метил тио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 .(3 Н)фура н)-3-он.

1,04 г полученного в стадии Б 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 -(4-)ме- 15 тилтио(фен ил)эстр-4,9-диен-3-она растворяют в 20 см пиридина, прибавляют з

2,1 г хлористого тозила, перемешивают 1 ч при 20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной. кис- 20 лоты, промывают разбавленным водным, раствором соляной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют 25 полученный остаток в смеси хлористый метилен-этанол, получают 818 мг целевого продукта Т д = 105 С (неясное).

ИК-спектр. (хлороформ),см 1: -С-О-С-при

1073, 1055; диенон при 1653., 1602; аромати- 30 ческие соединения 1555, 1493, Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88.

С28Нз4025 (MOll,м. 434,64)

Найдено, %, С 77,1; Н 8,0.

Пример 5, (17R) 11 Р -(2-Ме- 35 то к си фе н ил(сп иро) астр-4-9-дие н-17,2 — (5Н)фуран)З-он.

Стадйя А. (Z) Диметил кеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси(1-пропинил)эстр-9(11)- 40 ен З-она.

400 см раствора бутиллития в гексане (1,6 М) охлаждают до 0" С, при этой температуре прибавляют 98 r реактива НС=ССН2ОТНР в180 см тетрагидрофурана и 45 перемешивают 30 мин при 0 С.

Капля по капле прибавляют 66,4 г 3 3диметил кеталя 5 а, 10 а-эпокси-эстр-9(11)-. ен-3,17-диона в растворе в 200 см з тетрагидрофурана, перемешивают 2 ч, да- 50 вая температуре подняться до комнатной, выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем хлористым метиленом, соединяют органичекие слои, промывают их водой, сушат, а затем удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1 триэтиламина), Получают 53 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (злюент хлористый метилен — ацетон 95:5 c1% триэтиламина).

Стадия Б: (Z) Диметил кеталь 5а, 10 а-зпокси 17 Р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро2Н-2-пи ран илокси(1-и ропенил)астр-9(11)ен-Ç-она.

В течение 30 мин и при давлении в 1100 мбар подвергают гидрогенизации 2,5 r полз учен ного в стадии А сы рого продукта в 400 см этилового эфира уксусной кислоты. в присутствии 25 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и 1 см пиридина. э

Отфильтровывают катализатор, промывают

его этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, удаляют растворители под уменьшенным давлением и собирают 2,5 г сырого продукта, которые очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 95:5).

Получают 728 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см "; ОН 3600, 3400 (F) присутствие зпокси, Стадия В: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17

Р-ди гидрокси 1 1Р (2-метокси фенил)17 а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) . эстр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения, Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из магния и ортобромоанизола, Получают раствор титром в0,,72 M/ë.

Конденсация. 3 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 60 см тетрагидрофурана в инертной атмосфере, прибавляют 187 мг монохлорида меди, нагревают до 34+- 1 С, в 20 мин вводят 26,2 см приготовленного выше магз нийорганического соединения и перемешивают 16 ч. Дают температуре подняться до комнатной, выливают в раствор хлористого аммония, перемешивают 15 мин, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6,58 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон

97:8 с 1% триэтиламина, ИК-спектр (СНС!з). см: свободный ОН

3600, связанный 3450, ароматические соединения 1597, 1584 и 1490.

Стадия Г. (Z) 11 В-(2-Метоксифенил) 17

/3- гид рокси 17 а(3-)гидрокси(1-пропенил)эстр-4,9-диен З-он, 1715205

При комнатной температуре растворяют 1,08 г полученного в стадии Б продукта в

10 см этанола, прибавляют 1,08 г гидроге з. носульфата калия в 6,5 см воды и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Удаляют этанол, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты

1;1) получают 0,703 r целевого продукта.

Стадия Д: (17й) 11ф- Р -Метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н) фуран)3он.

При комнатной температуре растворяют 0,661 r полученного в преуыдущей стадии продукта в 13 2 см пиридина, охлаждают до О С и прибавляют в 5 мин

1,32 г хлористого тозила, дают дойти до комнатной температуры, перемешивают 1 ч, заново охлаждают до О" С и и рибавля ют 14 см

6 н. соляной кислоты, Декантируют, экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния и элюирования циклогексаном — этиловым эфиром уксусной кислоты (8:2) получают 0,459 r целевого продукта.

ИК-спектр (CHCi3), см1: диенон 1655, 1597; ароматическое соединение 1488

О

1080, 1040, Пример 6. (17R) 1 1Р- (4-Хлорофенил)

4, 5 -дигидро спиро(эстр-4,9-диен-17,2(3 Н)фура н)-3-он.

Стадия А: Диметилацеталь 5 а, 10 азпокси 17 P-. гидрокси 17 а-(3-) тетрагидро

2 Н 2-пиранилокси(пропил)эстр-9(11)-ен-3она.

6 г приготовленного как в стадии А примера 5 3,3-диметокси кеталя 5а, 10 а-эпокси

17 ф.гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пира н ил о кси(1-про и и нил)эстр-9(11)-е н-3-она растворяют в 60 см бензола, а затем подз вергают гидрогенизации под давлением в

1860 мбар в присутствии 1,5 r реактива Вилкинсона в течение 7 ч. Смесь разбавляют эфиром, фильтруют, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и собирают 7,7 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Т ид = 40 — 70 С)— этиловый эфир уксусной кислоты 4 .6), Получают 4,95 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см: свободный ОН

3620, 3600, -C=C 1640. тических соединений 1599, 1489, -ОСНз 2835.

30 Стадия В, 1 1/3-(4-XaopgeHvn)17/-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) эстр-4,9-диенЗ-он, 15 см 2 н. соляной кислоты прибавляют з к 1,99 г полученного в предыдущей стадии

35 продукта в 20 см метанола.

Нагревают в течение 45 мин до 50 С, . выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют до40 суха под уменьшенным давлением.

Получают 1,42 г целевого продукта (Тпл =

=262 С).после кристаллизации в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир, ИК-спектр (СНС!)з, см: свободный ОН

45 3620 + связанный диенон 1655 — 1602, CP полосы ароматических соединений 1570 — 1490.

50 Вычислено Д: С 73,53; Н 7,54; Cl 8,03.

С27Нз1С102 (мол,м; 422,99)

Найдено, : С 73,3; Н 7,8; Cl 8,3.

Стадия Г; (17R) 11)3-(4-)Хлорфенил(4, 5

-дигидро(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фу55 ран)-3-он.

В инетрной атмосфере растворяют 1 r полученного в стадии В продукта 20 см пиридина, охлаждают до Π— 5 С, прибавляют 2,2 r хлористого тозила и перемешивают

Стадия Б: Диметил кеталь 11ф(4-хлорфенил) 5а, 17 Р-дигидрокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси (и ропил)эстр-9(11)-ен-3она.

П риготовление магнийоргэнического соединения.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 1,22 r магния и 3 см раствора, приготовленного исходя из 7,65 г парабромхлорбензола в 50 см тетрагидрофурана. з

Получают магнийорганическое соединение, титр 0,65 М/л.

Конденсация: Действуют как в стадии Б примера 3, употребляя 23 см раствора магз нийорганического соединения, 165 мг монохлорида меди и 2,46 г продукта, полученного в стадии А(предыдущей) в растворе в 12 см тетрагидрофурана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Туг - 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) собирают 2 r целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК-спектр (СНС!з), см: OH в 5 3478, ОН в 17 макс, 3620, плечо 3600; полосы арома1715205

1,5 ч при комнатной температуре. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отсасывают образованный осадок, сушат и получают

694 мг целевого продукта.

Сушат фильтрат, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент. циклогексанэтиловый эфир — уксусная кислота 2 .1), Тля = 308 С.

Вычислено, %: С 76,66; Н 7,38; Cl 8,38.

C$7H31CIOz (мол,м. 422,99)

Найдено, %; С 76.7; Н 7,4; CI 9, Пример 7, (17R)4, 5 -Дигидро 11

Я4-метокси фенил(спиро) эстр-4,9-диен17,2 (ЗН)фуран)З-он, Стадия А: Диметил кеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р -(4-метоксифенил) 17 а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 r магния и 9,15 г параброманизола в 45 см" тетрагидрофурана, Получают магнийорганическое соединение, титр 0,9 М/л.

Конденсация. Действуют как в примере

3, употребляя 15 см магнийорганического соединения, которое приготовлено выше, 15 см тетрагидрофурана, 1.65 м монохлорида меди и 2,4 r приготовленного в стадии

А примера 6 продукта. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Тким = 40 — 70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), собирают 6 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 17/ -Гидрокси 17 -(3-гидроксипропил) 11 Р -(4-метоксифенил) астр-4,9диен-З-он.

Действуют как в стадии В примера 6, исходя из 6 r полученного в стадии Б продукта. Получают 5 г сырого целевого продукта, который очищают.хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (7:3).

Стадия В: (17R)4,5 -Дигидро 11Р-(4-метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)-3-он.

Действуют как в стадии Г примера 6, исходя из. 655 мг полученного в стадии Б продукта и 1,4 г хлористого тозила. После хроматографии получают 650 мг сырого продукта, который перекристаллизовывают в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Собирают 500 мг целевого продукта (Тпл = 192 С).

Вычислено, %: С 80,34; Н 8,18.

С2вНЗ40з (мол.м. 418,58)

Найдено, %: С 80,2; Н 8,2. (а)о = +133,5 2,5 (к = 1% СН Оз)

Пример 8. (17R) 11 Р-(3-Тиенил(спи5 ро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фура н)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17 а-(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр-9(11)ен

-З-она.

10 940 мг продукта, приготовленного в стадии А примера 3, растворяют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии

5 см пиридина. Прибавляют 9 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и гидро15 генизируют 24 мин при атмосферном давлении.

Отфильтровывают катализатор, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, и концентрируют досуха фильтрат.

Получают 965 мг сырого продукта, который

20 хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), Собирают 795 мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см; свободный ОН

25 3600, связанный 3400, Л 9 — 11 1640, эпокси

971.

Стадия Б: Циклический (Z) (1,2-этандиил)ацетал ь 5а, 17 Р-дигидрокси 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11

30 Р-(3-тиенил)астр-9-ен-Ç-она, Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3 (стадия Б), исходя из магния и 3-бромтиофена. Получают раствор титра 0,6 М/л.

35 Конденсация: Суспензию, содержащую

35,2 см полученного выше магнийорганического соединения в 14 см тетрагидрофуз рана, охлаждают до -20 С, прибавляют

0,210 г монохлорида меди и перемешивают

40 10 мин. Капля по капле вводят раствор 2,5 r полученного в стадии А продукта в 25 см тетрагидрофурана, выдерживая температуру при -20 С, и перемешивают 1 ч. Дают температуре подняться до комнатной, при45 бавляют капля по капле 10 смз хлористого аммония в насыщенном растворе, вылива. ют реакционную среду в 90 см насыщенного раствора хлористого аммония, перемешивают 15 мин, декантируют и экс50 трагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты. Промыват водой органический. слой, сушат его и удаляют растворитЕли под уменьшенным давлением, Получают 4,68 r сырого продукта, кото55 рые хроматографируют на двуокиси кремния (злюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 6:4, содержащий 1% триэтиламина). Получают 2,107 r целевого продукта (Тпл = 158 С).

1715205

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН в 5 3501.

Стадия В: (Z) 17Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11Р (З-тиенил)эстр-4,9диен)-3-он.

В инертной атмосфере растворяют 2,1 г полученного в предыдущей стадии проуукта в42 см этанола,,прибавляют 6,,3 см 2 н. водного раствора соляной кислоты и перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Охлаждают до 5 С, прибавляют постепенно

42 см воды, перемешивают 30 мин, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности, растворяют его в хлористом метилене, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают

1,15 r целевого продукта(Т <л =240 С), ИК-спектр (СНС!з), см: свободный OH

3611 и связанный диенон 1657 — 1603.

Стадия Г; (17R) 11/ -P-Тиенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5Н)-фуран)-3-он.

Действуют как и в стадии Г примера 5, употребляя 1,15 г приготовленного в предыдущей стадии продукта, 25 см пирицина, 2,3 r хлористого тозила и 23 см б н. соляной кислоты.

Получают 1,03 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом — ацетоном (98:2). Собирают 0,755 г целевого продукта, которые перекристаллизуют в изопропаноле (Тля = 242 С).

Вычислено, %: С 76,49; Н 7,18; S 8,16, ;С2еН в023 (мол,м. 392,565)

Найдено, %:C 76,4; Н 7,3; S 8.0, Пример 9. (1 7R) 11Я4-Ацетилфенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 (5H) фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-зтандиил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 1Р-(4-)2-метил1,3-диоксалан-2-ил-фенил 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-и ропе нил)эстр-9ен-Ç-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 rмагния и 12,,1 г этилен кеталя парабромацетофенона. Получают суспензию титра 0,8 M.

Конденсация: В инертной атмосфере прибавляют 21 мг монохлорида меди к 8 см охлажденной до 0-5 С суспензии мага о нийорганического соединения, Перемешивают 15 мин, капля по капле прибавляют 1

r продукта, приготовленного в стадии А примера 8 в растворе в 15 см тетрагидрофурана, и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 3,5 rсырого продукта,,которые очищают хроматографически (элюентциклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

ИК-сггектр(СНОз}, см: ОН в 53500, ОН

+ соединенный 3600, ароматические соединения 1605, С=С 1502.

Стадия Б: (Z) 11 -(4-Ацетилфенил) 17

Р-гидрокси 17 z-(3-)гидрокси (1-пропенил}зстр-4,9-диен-3-он.

2,07 г приготовленного в предыцущей стадии продукта растворяют в 40 см метанола, прибавляют 16 смЗ 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают 1,5 ч при 50 С, выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,63 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен -ацетон (7:3), а затем кристаллизуют s этаноле, Собирают 1,48 r целевого продукта (Тд = 130 С).

ИК-спектр (СНОз), см: С=О 1678, -СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657; свободный ОН

3609, связанный ОН 3410.

Вычислено, %; С 77,99; H 7,67

CzgHa40< (мол.м, 444,57)

Найдено, % С 78,0; Н 7,7.

Стадия В: (17R) 11 Я4-Ацетилфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он, I.

В инертной атмосфере растворяют

0,404 г полученного в предыдущей стадии продукта в 16 см пиридина. Охлаждает до з

0 С, йрибавляют 1,49 r хлористого тозила иперемешивают 2 ч,давая дойти до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 0,775 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), а затем перекристаллизуют в смеси этанол— хлористый метилен. Собирают 0,555 r целевого продукта. (Т = 125-1.30 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1678, СНз

1359, С=С + ароматическое соединение

1604, 1565, диенон 1657.

t a)o = +231,5 +3 (к =.1% CH Cla).

Вычислено, % С 81,27; Н 7,52;

СюНз20з (мол,м. 428,57)

Найдено, %: С 81,1; Н 7,8.

Пример 10. (17R) 11 р-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-5(10),9(1 1)-диен-.17,2 (5Н)фуран)-3-он и (17 R) 11 ф-(4-)метил17

1715205 тио(фен ил(с пиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фура н)-3-он.

1,5 г продукта, полученного в стадии В примера 3, растворяют в 30см метанола и з прибавляют 15 см 2 н. соляной кислоты. 5 з

Заново прибавляют 30 см метанола, 30 смз диоксана и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, концентрируют досуха и пол- 10 учают 1,23 г остатка, которые заново растворяют в 23 см пиридина, Прибавляют 1,91 г з хлористого тозила, перемешивают 1 ч с половиной при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют 15 этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором соляной кислоты, а затем водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха. Собирают1,12 г сырого продукта, которые >оро- 20 мотографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), и получают 98 мг целевого продукта и 863 г соответствующего эстр-4,9-диена (одинакового с продук- 25 том, полученным в примере 3, стадии Д).

ИК-спектр (СНС!з) эстр-5(10),9(11)-диена, см: С=О 1712, C=C + ароматическое соединение 1590, 1492, С = С спироцикла

1626. 30

ИК-спектр (CHClz) эстр-4,9-диена, см

С=О 1653, С=С сопряженная с С=О 1600, ароматическое соединение 1492, Пример 11. N-окись {17R) 4,5 -дигидро 11,6-(4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр- 35

4,9-диен-17.2 -(ЗН)фуран)З-она.

1,43 г приготовленного в примере 1 (продукт В) (17 R) 4,5 -дигидро 1 1Р-4-диметилиламина(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)3-она растворяют в 30 см 40 хлористого метилена, охлаждают до 0 — 5 С и прибавляют в 15 мин 0,666 г метахлорпербензойной кислоты в 85;4-ный раствор в 15 см хлористого метилена.

После 1 ч 30 мин перемешивания при 45

0 — 5 С реакционную среду выливают в

100 см раствора тиосульфата натрия (0,2 н). з и экстрагируют хлористым метиленом, Промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и удаляют 50 растворители. Собирают 1,8 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — метанол 7:3). Получают 1,34 r целевого продукта (растворитель содержит хлористый метилен), 55 которые подвергают лиофилизации.

ИК-спектр (СНС!з), см ": -C=O 1655, С=С и ароматические соединения 1602 — 1498. (a)0 =+ 128 м (к = 1 Д этанол), Пример 12. (17R) 4,5 -дигидро 11

Р-(4-)1-метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-ди" ен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17Р-гидрокси 17 а (3-)тетрагидро 2W-2-пиранилокси(пропил)астр-9{11)ен З-она.

Действуют как в примере 6 стадии А, употребляя 1 r, приготовленного в примере

3 стадии А, циклического,(1,2-этан диил) ацеталя 17Р-гидрокси 5а, 10а-эпокси 7а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропинил) эстр-9(11)-ен-3-она и 0.25 r катализатора

Вилкинсона, Получают 1,28 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН свободный

3620, 3605, ОН сильно связанный 3485. С=С

1 643.

Стадия Б; Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11P(4-)1-метилэтил(фенил(17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси)-пропил)эстр-9-ен-Ç-она, 2,45 г продукта, полученного как в стадии А в растворе в 10 см тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С, прибавляют 110 мг монохлорида меди, перемешивают 10 мин, прибавляют в 15 мин 32 см бромида (4изоп ропил)фенил магнийорганического . соединения в растворе 0,66 М/л в тетрагидрофуране, Перемешивают 2 ч при 3+ 1 С,. выливают в ледяной раствор (водный) хлористого аммония, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 4,65 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и употребляют в данном виде в следующей фазе.

Стадия В: 17Р -Гидрокси 17 а -(3-гидроксипропил) 11 Р-{4-)1-метилэтил(фенил)эстр4,9-ди е н-3-он.

2,58 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 ем этанола с 5 см 2 н. соляной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Под уменьшенным давлением концентрируют до малого объема, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7).

ИК-спектр (CHClz), см: свободный OH

3620+ связанный диенон 1655 — 1601, ароматическое соединение 1590.

19

Стадия Г; (17R) 4,5 -Дигидро 11 j3$4-)1метилэтил(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фура н)З-он.

При комнатной температуре перемешивают 1 ч 30 мин 1,15 r полученного выше продукта, 20 см пиридина и 2 1 r хлористоз го тозила. Разбавляют с 50 см воды и льда, медленно прибавляют 20 см концентрированной соляной кислоты, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,686 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен— ацетон 95:5), затем перекристаллизуют в зтаноле. Собирают 659 мг целевого продукта. Т „ = 114 С.

ИК-спектр (СНС!з), см . сопряженный кетон 1654, ароматическое соединение 1601—

1510.

Вычислено,,Д: С 83,68; Н 8,89.

СзоНзвОг (мас.м. 430,635)

Найдено, Д: С 83,8; Н 9,1.

Пример 13. (17R) 11 Р- (3-)Метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он.

Стадия А: Циклический-(1,2-этан диил) ацеталь 5а, 17Р -дигидрокси 1 1Р -(3-)метилтио(фенил)17а -(3-)1-тетрагидро 2 Н-2-пиранилокси{1-пропенил)эстр-9-ен-З-она, Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 2,5 г продукта, приготовленного в стадии А, поимера 8, 110 мг монохлорида меди и 18 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из Ç-бромтиоанизола, и имеющего титр в 1,17 М/л. Получают 3 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: свободный ОН

3600+ связанный 3498 (макс), 3440 (плечо), ароматическое соединение 1587, 1568.

Стадия Б: (2) 17Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р-(3-)метилтио(фенил)зстр-4,9-диен-Ç-o .

При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч 3 r полученного выше продукта,ЗОсм этанолаи5смз2н.соляной кислоты. Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и собирают 1,083 r целевого продукта (Tqq 68 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3613+ связанный 3440, диенон 1656 — 1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1474.

Стадия В: (17R)-11Р- (3-)Метилтио(фен ил(си и ро)эстр-4,9-дие н-17,2 - (5Н)фура н) 3он, Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,050 r полученного в предыдущей стадии Б продукта, и получают 592 мг чистого целевого праду..та (Тп = 150 С).

ИК-спектр (СНС!з), см : диенон 1657—

1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1473,-С-О-С 1080 — 1041.

Вычислено, : С 77,7; Н 7,46; S 7,41.

СгвНзг$0г (мол,м. 432,62)

Найдено, : С 77,6; Н 7,4; $7,1.

Пример 14, (17R) 11 j3-(4-Хлорфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - (5Н)фуран)3Стадия А; Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 11 Р-(4-хлорфенил) 5 а, 17P-дигидрокси 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-и ропе н ил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют каки в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 г приготовленного в стадии А примера 8 продукта, 160 мг монохлорида меди и 18 см раствора магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 4-хлорбромбензола, и. имеющего титр в 0,87 М/л. Получают 3,082

r целевого продукта (чистого).

ИК-спектр, см: ОН 3500+ связанный у

-1, 3405, ароматическое соединение 1600—

1490.

Стадия Б: (Z) 11Р -(4-Хлорфенил) 17Р -гидрокси 17а -(3-)гидрокси (1-пропенил)эстр4,9-диен-З-он.

При комнатной теспературе перемешивают Яч 3,05 r продукта, полученного в предыдущей стадии, в 30 см этанола и 30 см воды в присутствии 3 г гидрогеносульфата калия.

Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, .разбавляют в воде, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 2;54 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), а затем кристаллизируют в этиловом эфире уксусной кислоты (Тпл = 214 С), ИК-спектр(СНС!з): ОН 3611+связанный диенон 1657 — 1602, ароматическое соединение 1013.

Стадия В: (17R) 11Р -(4-Хлорфенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - (5Н)фуран) З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12. исходя из 1.03 r продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 20 смз пиридина, 3 г хлористого тозила и 25 см концентрированной соляной кислоты. Получают 726 мг целе21

22 вого кристаллизованного продукта (Т«> 260 С).

ИК-спектр (СНС!з), см, диенон 1654—

1602, ароматическое соединение 1572 (плеО 5 чо), 1490, / - 1081 — 1039, Вычислено, . С 77,03; Н 6,94; Cl 8,42.

С тНжС!О (мол,м. 420,98)

Найдено, О . С 77,0; Н 6,9; Cl 8,2. 10

Пример 15. (17R) 11 Р -(4-)1-Метилэтокси(фенил(спиро)астр-4,9-диен-1?,2 (5 Н) фура н)3-он.

Стадия А. Циклический (ZI (1,2-этан диил) ацеталь 5 а;17Р-дигидрокси 11Р -(4-)1-метил 15 этокси(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси-(1-пропенил)эстр-9-ен З-она, Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 2,5 г продукта, полученного как это указано в стадии А примера 8, 110 мг монояло- 20 рида меди и 35 см магнийорганического соез динения, полученного как это указано в примере 3, исходя из 1-бром 4-(1-метилэтокси)бензола, Получают 6,764 r сырого продукта, которые хроматографируют на 25 двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1О триэтиламина) и собирают 3,173 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см "; ОН в 5 3500; 30 другие OH 3602 — 3458, (плечо) роматическое соединение 1608, 1571, 1505.

Стадия Б: (Z) 17,8-Гидрокси l7 а-(3-гидрокси 1-пропенил)) 11 р -(4-) 1-метилэтокси(фенил)зстр-4,9-диен-З-он. 35

Действуют как в стадии Б примера 13, исходя из 3,14 r продукта, полученного в предыдущей стадии А, 20 смз этанола и 2 смз

2 н, соляной кислоты. Получают 1,257 r чистого целевого продукта. 40

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3612+ соединенный =0 1656, e=C 1608, ароматическое соединение 1585, (плечо) 1506, . 45

Стадия В: (17R) 11 Р-(4-)1-Метилэтокси(фенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фура н)-3-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,22 rпродукта,,полученного в 50 предыдущей стадии Б, 20 см пиридина, 2,1 г хлористоготозила и25см концентрированз ной соляной кислоты. Получают 849 мг чистого продукта, который кристаллизуется в этаноле (Тлщ = 155О С), 55

Вычислено, 7;: С 81,04; Н 8,16.

СзоНз60з (мол,м. 444,619)

Найдено, ф: C 81,2; Н 8,0.

Пример 16. (17R) 11 Р-(4-)1-fRvppowдинил(спиро)эстр-. 4,9-дие н-17,2 -(5Н)фура н)З-он, Стадия А: циклический (Z) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-)1пирролидинил(фенил) 17а -(3-)тетрагидро

2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)астр-9-ен 3она, Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 1,71 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 180 мг монохлорида меди и 20 см бромида 4-(1-пирролидинил)фенил магния, титр 1 М/л.

После экстракции эфиром, промывания водой и концентрации под уменьшенным давлением получают 4,39 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и собирают 2,3 r целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б; (Z) 17)9-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 1 1Р -(4-)1-пирролидин ил(фен ил)эстр-4,9-дие н-3-он, В течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем 30 мин при 50 С перемешивают 2,3 r полученного в стауии А продукта в 25 см метанола с 10 см 2 н. з соляной кислоты, Охлаждают, разбавляют во- дой, подщелачивают, употребляя 20 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем — раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,825 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см: OH 3612 + связанный диенон 1054, ароматическое соединение + -С=С 16 l4, 1559, 1518.

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-g1-Пирролидинил(спиро)астр.-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-З-он,:

Действуют как в примере 2, исходя из

1,4 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 30 см пиридина, 3 r хлористого тозила, и производят экстракцию эфиром.

Собирают Ф,25 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 85;15).

Получают 0,9 г целевого продукта, ИК-спектр (СНОз), см . диенон 1654, С=С 1600, полосы ароматических соединений 1614, 1559, 1517, циклический С-О-С

1081, 1040.

Вычислено, : С 81,72; Н 8,18; N 3,07.

Сз1Нзтй02 (мол.м. 455,64)

Найдено.,,4: С 81,6; Н 8,2; N 3,0.

Пример 17. (17R) 11 Я2-Тиенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-З-он.

1715205

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17Р -дигидрокси 17 а -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11

Р-(2-тиенил)астр-9 ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 r продукта, приготовленного как и в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 22,2 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 2-бром тиофена, титр 1,05 М/л.

Получают 3.6 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:4) и собирают 2,196 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНОз), см: ОН 3600 + связанный 3500, тиофен 1520, 852.

Стадия Б: (Z) 17р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 )3-(2-тиенил)эстр-4,9-. диен-З-он.

Действуют как в стадии Б примера 13, исходя из 2,1 r полученного выше продукта, 20 см этанола и 2 см 2 н. соляной кислоты.

Получают 1,1 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см : ОН 3600+ связанный диенон 1658, 1604, тиофен 1520.

Стадия В. (17R) 11) -(2-Тиенил(спиро)эстр-4,9-диен-17;2 -(5Н)фура н)3-он, Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,03 rпродукта,,полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина, 2,1 r хлористого тозила и 25 см концентрироз ванной соляной кислоты. Получают 984 r чистого продукта, которые кристаллизуют в этаноле(ТПЛ =182 С).

Вычислено, %: С 76,49; Н 7,19; $8,16.

СжН28$02 (мол,м. 392,564)

Найдено, : С 76,4; Н 7.3; S8,1.

Пример 18. (17R) 11 Р-4-Этилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)3он.

Стадия А. Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11Р -(4-)этилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-п ропе нил)эстр-9-ен-З-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, исходя из 1,125 r магния и 9,3 r, 1-бром 4-этилтио бензола и получают раствор магнийорганического соединения, титр 0,87 М/л.

Конденсация. Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 3 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 30 см полученного выше магнийорганического соединения. После экстракции хлористым метиленом, промывания, сушки и удаления растворителей под уменьшенным давлением получают 10 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5 5), и собирают 3,519 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см ": ОН 3600+ свя5 занный 3452, ароматическое соединение

1 592 (f), 1575 (f), 1492 (F), Стадия Б: (Z) 11 Р-(4-)Этилтио(фенил) 17 р-гидрокси 17 а -(3-)гидрокси(1-пропен ил)зстр-4,9-диен-Ç-он.

10 В течение 30 мин перемешивают 3,474 г продукта, полученного в предыдущей стадии, в 60 см метанола с 2 см хлористого з метилена и 5 см 2 н. соляной кислоты. Концентрируют до малого объема, прибавляют

15 10 см водного раствора 1 н, гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат, удаляют растворители под уменьшенным давлением и получают 2,574 г сырого продукта, которые

20 хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7), и кристаллизуют полученный остаток в этаноле.

Собирают 1,052 г целевого продукта

25 (Тпл= 100 С)

ИК-спектр (СНОз), см 1: ОН 3615+ свя-. занный =0 1654, -С=С- 1602, 1556, 1492.

Стадия В; (17R) 11 Р -(4-)Этилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран) 330 он, Действуют как в примере 12 стадии Г, исходя из 600 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, 15 пиридина, 1,5 г хлористого тозила.

35 Получают 872 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), и кристаллизуют в этаноле(Тпл =100 С).

40 Вычислено: С 77,98; Н 7,67, $7,19, СзоНз402$ (мол,м. 446,657)

Найдено, : С 77,9; Н 7,7; S 7,1, Пример 19. (17R) 11 P-(4)4,5-Дигидро

4,4-диметил 2-оксазолил(фенил(спиро)эстр45 4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран) З-он.

Стадия А; Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 11Р-(4,5-дигидро) 4,4-диметил-2оксазолил(фенил) 5а, 17/ — дигидрокси 17 а(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропе50 нил)эстр-9-ен-Ç-о а.

Приготовление магнийорганического соединения, Действуют как в примере 3, исходя из 3,5 г магния и 25 г 2(4-бромфенил)4,5-дигидро 4,4-диметил оксазола и получа ют раствор титра 0,74 М /л, Конденсация.

Действуют как в примере 3, исходя из

80 см раствора магнийорганического соз единения, полученного выше, 800 мг мо1715205

26 ламино)этокси(фенил(спиро)эстр-4,9-17,2 - 45 (5Н) фура н)3-он.

Стадия А: Циклический (Z) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 1 tP -(4-)2(диметиламино)зтокси(фенил) 17 а -(3-) тетрагидро-2 Н-2-пиранилокси(1-пропе-50 нил)эстр-9-ен-3- на.

Действуют к1к в стадии Б примера 8, употребляя на 75 5 см раствора магнийорганического сое инения, приготовленного из 4-(N,N-димети1 амина этокси) бромбен- 55 зола, имея титр в ),7 М/л, 0,25 r монохлорида меди и 5 г продукта, полученного как в стадии А примера 8. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент этиловый нохлорида меди и 10 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8. После хромотаграфии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) получают 14,3 r целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии. <-спектр (СНС!з),. см ": 17-ОН 3605+ связанный 3420, 5-ОН 3505,>c=v 1646, ароматическое соединение 1609, 1563, 1509, Стадия Б, (Z) 1 1Р-(4-)4,5- Ди гидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил) 17Р -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4,9-диен-Зон.

В инертной атмосфере растворяют 13,1

r предыдущего продукта в 130 см диоксана и 130 см 2 н. соляной кислоты, перемешивают 1 ч, выливают раствор в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают

10,3 г сырого продукта, которые перекристаллизуют в эфире (Тпл = 269 С).

Стадия В: (17R) 11Р- (4-)4,5-Ди гидро 4,4диметил-2-оксазолил(фенил(спиро)эстр-4,9

-диен-17,2 -(5Н)фуран)З-он.

Вводят в суспензию 0,49 r полученного выше продукта в 10 см пиридина, прибавляют 1 r хлористого тозила, перемешивают

2,5 ч, разбавляют ледяной водой, отсасывают осадок и растворяют его в хлористом метилене, отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 1;1), и получают 0,41 r целевого продукта {Tn> = 250 С), Вычислено, о : С 79 47 Н 7,71; К 2,89.

Сэг НЫЛ Оз

Найдено, ojo. С 79;5; Н 7,8; N 2,8.

Пример 20. (17R) 11 Р -(4-)2-(Димети10

40 эфир уксусной кислоты — триэтиламин 93:2) получают 2,620 г целевого продукта.

Стадия Б: (Z) 1 i/3 -(4-)2-Диметиламиноэтокси(фенил) 17,о -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-и ропенил)зстр-4,9-диен-З-он, Охлаждают до 0 С раствор, содержащий 2,62 г полученного выше продукта, в 13 см этанола, прибавляют 7,9 см 2 н. соляз ной кислоты, перемешивают 30 мин, прибавляют 6 см гидроокиси аммония, прибавляют 25 см воды и заново перемешивают 30 мин. Отсасывают образовавшийся осадок, растворяют его в хлористом метилене, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 1,948 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир — уксусная кислота 8:2), а затем перекристаллизуют остаток в изопропаноле (Т nn = 136О С).

Стадия В: (17R) 1 1/3 -{4+2-(Диметиламино)этокси(фенил(спиро)эстр- 4,9-диен-17,2 (5Н)фуран)З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 2,268 г продукта, приготовленного в предыдущей стадии Б, 45 г пиридина, 4,5 г хлористого тозила и 45 см" 6 н,соляной кислоты. После хроматографии (элюент этиловый эфир — уксусная кислота 95:5) и перекристаллизации в изопропаноле получают 0,815 г чистого целевого продукта (Tan = 136 О, (а)о =+ 156,5 +3 (к =0,6Д СНОз)

Пример 21. {17R) 11 Р-(4-)2-(Метилти о) это кс и(фе н ил(с пира)эстр-4,9-ди е н-17,2

-(5 H))3-о н.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 й, 17P-дигидрокси 1 1/3- -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро2 Н-2-пи ра н ил окси(1-и ро и ен ил)эстр-9-ен-3

-она.

Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, употребляя 0,8 r магния и 6,1 r 4-бром 2-((метилтио)этокси)бензола. Получают раствор титра 0,59 M/ë.

Конденсация, Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 0,472 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8, 22 мг монохлорида меди и 8,3 см приготовленного раствора магнийорганического соединения. Получают 0,46 г целевого продукта.

ИК-спектр {СНС!з), cM: 17-ОН 3600 + связанный 5-ОН 3505, ароматическое соединение 1608, 1580, 1507.

Употребляемый на исходе 4-бром 2-((метилтио}этокси)бензол (стадия А) получен следующим образом. В инертной атмосфере растворяют 73,9 r парабромфенола в 430 см нормального водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют в 5 мин 47,3 г 2-хлорэ28

27 тилметил сульфида и нагревают с рефлюксом 18 ч. Охлаждают, отсасывают образовавшийся хлорид натрия, промывают этанолом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Остаток забирают водой, экстрагируют эфиром, органический слой промывают нормальным водным раствором гидроокиси натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 95:5) и собирают 87 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде для приготовления магнийорганического соединения, Стадия Б: 17Р -Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)2-(метилтио)зтокси(фенил)астр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в стадии Б примера 18, . употребляя 2,75 г продукта, приготовленного в пуедыдущей стадии А, 60 GM метанола, з

10 см хлорида метилена и 6 смз 2 н. соляной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 85:15) получают 3 r продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК-спектр (CHCI3), см 1: С=О 1710, ароматическое соединение 1607, 1507, 1572.

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фура н)-3-он.

Действуют как и в стадии Г примера 12, исходя из 1,4 г приготовленного выше продукта, 28 см пиридина, 2,26 r хлористого . з тозила и 28 см 6 н. соляной кислоты. Получают 1,82 r кристаллизованного целевого и роду кта. (а )o = 1184,5 +2 (к = 1 СНОз).

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1656, С=С

1608; 866, ароматическое соединение 1508, С-О-С 1082 — 1042, .Вычислено, . С 74,42; Н 7,89; 5 6,39.

СзоНз60зЯ (мол.м. 476,68 с сольватизацией ЕтОН 5 )

Найдено, : С 74,5; Н 7,9; S 6,4, Пример 22. (17R) 11Р-(3-Метоксифенил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)-3он.

Стадия А: (Z) Диметил кеталь 5.а, 17

Р-дигидрокси 11Р-(3-метокси фенил)17-(3-)тетрагидро-2 Н-2-пи ра н илокси(1-и ропен ил) астр-S-ен-З-он.

Действуют как в примере 5, исходя из 3

r продукта, приготовленного как в примере

5 Б, 190 мг монохлорида меди и 19 смз раствора магнийорганического соединения, приготовленного исходя из 3-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты

7:3 с 1 триэтиламина) получают 1 522 r целевого продукта, 5

Стадия Б: (2) 17,6- гидрокси 17а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11р -(3-метоксифенил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в примере 5 Г, исходя из

10 1 5 г полученного выше продукта и 1,5 г бисульфата калия. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7: 3) получают

0,8 г целевого продукта (т л = 167-168 С).

15 Стадия В: (17R) 11 Р -(3-Метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран)3он, Действуют как в стадии Д примера 5, употребляя 0,77 r полученного в предыду20 щейстадии Бпродукта,20см пиридина,2,7г з хлористого тозила и 25 см концентрированз ной соляной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) пол25 учают 0,624 г целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (Тпд = 170 С), Вычислено, %. С 80,73; Н 7,74, С2зНз20з (мол.м. 416,565)

Найдено, %: С 80,4; Н 6,9.

Пример 23. (17R) 11 Я4-метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н);фуран)3-он, Стадия А: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17Р -дигидрокси 11 Р-(4-метоксифенил) 17а-(3-)тетра35 гидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр9-ен-З-она.

Действуют как в стадии В примера 5, употребляя на исходе 3 г продукта, приготовленного в стадии Б примера 5, l90 мг

40 монохлорида меди и 19 см раствора магз нийорганического соединения, приготовленного исходя из 4-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния {элюент петролей45 ный эфир (T«n 40-70 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3 с 1 триэтиламина) получают 1,078 r целевого продукта и 0 625

r изомера 5 /3-гидрокси 11 а-(4-метоксифенил) (соответствующий), 50

Стадия Б: (Z) 17/ Гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил) 1 1Р -(4-метоксифенил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в примере 5 стадии Г, 55 исходя из 1 rпродукта,,полученного,в предидущей стадии А, и 1 r бисульфата калия.

Получают 736 мг сырого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

29

Стадия В: (17R) 11 Р -(4-Метоксифенил(спиро)эстр-4,9-диен 17,2 -(5Н)фуран)3он.

Действуют как в стадии Д примера 5, исходя из 736 мг полученного выше продукта, 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозила з и 25 см концентрированной соляной кислоз ты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 383 мг целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (T<> = 185 С).

Пример 24. (17R) 4,5 -Дигидро 11Р (2,3-дигидро 1-метил(1Н}индол 5-ил(спиро)зстр-4,9-диен 17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацетал ь 11 Р-(2,3-ди гидро 1-метил(1Н}-индол 5-ил) 5 а, 17 Р -.дигидрокси 17 а-(3-)тетра гидро-2 Н-2-пи ран ил окси(пропил) эстр-9-ен-3-она, Действуют как в стадии Б примера 12, употребляя на исходе 2,45 r продукта, приготовленного как в стадии А примера 12, 110 мг монохлорида меди и 35 см раствора магз нийорганического соединения, полученного как и в примере 3, исходя из 5-бром 2-метилиндолина и имея титр в 0,6 М/л. Получают

1,218 r целевого продукта.

Стадия Б: 1 1Р (2,3-Дигидро 1-метил(1 Н)- индол-5-ил) 17 Р -гидрокси 17 а-(3-гидрокси проп ил)эстр-4,9-диен-З-он.

Действуют как в стадии В примера 12, исходя из 3,025 г продукта, полученного как. это указано в предыдущей стадии, 30 см этанола и 5 см 2 н, соляной кислоты. Собиз рают 1,658 г целевого продукта, ИК-спектр (СНС!з), см; свободный 0Н

3619+ связанный сопряженный кетон 1655, ароматическое соединение 1611 — 1497.

Стадия В: (17R) 4, 5 -Дигидро 11 В-(2,3дигидро 1-метил (1Н) индол 5-ил(спиро)эстр4,9-диен-17,2 -(3 Н)фура н)З-он.

Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,658 г продукта, полученного в стадии Б, 20 см пиридина, 2,2 г хлористого з тозила и 20-ем концентрированной соляз ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан— этиловый эфир уксусной кислоты 7;3) получают 0,729 r чистого целевого продукта.

Вычислено, : С 81,22; Н 8,41; N 3,16.

СЗОН37Й02 (мол.м. 443,634)

Найдено, : С 81,0; Н 8,6; N 3,1, . Пример 25. (17R) 4, 5 -Дигидро 11

Р -(4-)(3-метил бутил(тио)фен ил(спи ро)астр-4, 9-диен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11 Р (4-)(3метилбутил(тио)фенил) 17 а -(3-)тетрагидро

2 Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 12, исходя из 3,5 r п р оoд у кKтTа, полученного в ста5 дии А пзоимера 12, 1,24 г монохлорида меди и 22 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано в примере 3, исходя из 4-((3-метил)бутил тио) бром бензола, титр 1,05 М/л.

10 После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — ацетон 95 .5 с 1;4 триэтиламина) получают 4,08 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС! з), см . ОН 3620 — 3597

15 + соединенный, ароматич ское соединение

1594 (1}, 1552 (f), 1492 (f), Стадия Б: 17ф-Гидрокси 17 а- (3-гидрокси пропил)1 1Р -(4-)(3-метил бутил(тио)фенил)эстр-4,9-диен-З-он.

20 Действуют как в стадии Б примера 16, исходя из 4,05 г продукта, полученного выше, 40 см метанола, 12 см 2 н. соляной з кислоты. Получают 3,34 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси

25 кремния (элюент хлористый метил — этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) и собирают

2,3 r чистого целевого продукта,.

И К-спектр (CH Cb}, см: ОН свободный

30 3620+ связанный диенон 1654, 1601, ароматическое соединение 1554 — 1492.

Стадия В: (17R) 4,5 -Дигидро 11,6-(4 )(3метилбутил(тио)фен ил(сп иро)эстр-4,9-ptneH

-17,2 -(ЗН)фуран)З-он, 35 Действуют как в примере 2, исходя из

2,3 г полученного выше продукта 45 ем пиридина, 4,3 г хлористого тозила, Получают 2,14 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в этаноле (Tnn = 200 С).

40 Пример 26, (17R) 4, 5 -Дигидро 11

Я4-)1-пирролидинил(фенил(спиро)эстр-4,9

-диен-17,2 -(3 Н)фуран)З-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан диил) ацетал ь 5 й, 17Р -дигидрокси 11 Р-(4-)1-пирролидинил(фенил) 17 а -(3)тетрагидро-2Н-2и и ран ил окси(1-и ро и и н ил)эстр-9-ен-З-она.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 3,5 г продукта, полученного как в стадии А примера 3,73 мг монохло рида меди з и 23 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано в примере 3, исходя из Щ4-бромфенил)пирролидина, и имеющего титр в 1,3 M/ë, После хроматографии на двуокиси

55 кремния (элюент хлористый метилен — ацетон (92:8) с 1 триэтиламина, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан (5:5) с 2 7 триэтиламина) получают 3,52 г целевого продукта.

1715205

ИК-спектр (СНС1з), см: 17-ОН 3599, 5ОН 3508, ароматическое соединение 1615, 1599, 1517.

Стадия Б: Циклический(1,2-этан диил)ацеталь

5 а, 17P,— ãèäðîêñè 11 Р -(4-)1-пирролидинил(фе- 5 н ил)17 а -(3-)тетрамдо-2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-З-она, Действуют как в примере 4, стадия А, исходя из 2,62 г полученного выше продукта, растворяют в 172 см раствора (1-J) бен- 10 зола и этанола и 1,048 г реактива

Вилкинсона, гидрогенизируя 4 ч 45 мин.

Получают. 2,1 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!з), см ":

-ОН 15 СН, дублет 3620, 3600, 5 ОН 3505, ароматическое соединение 1614 — 1517, Стадия В, 17 -Р Гидрокси 17 а-(3-гидро- 20 ксипропил)11 Р -(4-)1-пирролидинил(фенил)эстр-4,9-диен-Ç-он, Действуют как в стадии Б примера 4, исходя из 2,09 r полученного выше продукта, 32 см метанола и 10,45 см 2 н. соляной 25 кислоты.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — метанол 95:5 с 2 триэтиламина) получают 1,31 г целевого продукта, 30

ИК-спектр (СНС!з), см . диенон 1654—

1590, ароматическое соединение 1614, 1559, 1518, ОН 3620+ связанный.

Стадия Г: (17R) 4,5 -Дигидро 1 1Р -(4-)1пирролидинил(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 35

17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Действуют как в стадии В примера 4, исходя из 1,28 г продукта, полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина и 2,6 r хлористого тозила. 40

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 75:25 с 2 ь триэтиламина) получают 0,73 r целевого продукта.

ИК-спектр(СН Оз). см "; диенон 1653 (F), 45

С=С 1600 (плечо), ароматическое соединение 1614 (F), 1559, 1518 (F).

Вычислено, jo. С 81,86; Н 9,27; N 2,69, Сз1НзэМОа (мол.м, 457,66)

Найдено. 7ь: С 81,6; Н 9,4; К 2,6.. 50

{Сольватация: 12 циклогексан), Пример 27. (17R) 11р -(4-)Метилтио(фенил{спиро)астр-1,3,5(10)-триен-17,2 (5Н)фура н)3-on.

Образование фенольного ацетата. Ох- 55 лаждают до Зо С 0,5 r продукта, полученного в примере 3 Д, в растворе в 10 см хлористого метилена, а затем капля по капле прибавляют 0,5 см уксусного ангидрида, а затем 0,25 см бромида ацетила и перемешивают 50 мин. Реакционную среду разбавляют прибавкой 20 см ледяной воды, прибавляют 5 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,584 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7.3) и собирают 0,241 r целевого ацетата.

Омыление. Полученный выше продукт забирают в 3 см этанола, прибавляют 4 капли 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают, разбавляют прибавкой 10 см воды, отфильтровывают осадок, промывают его, сушат под уменьшенным давлением и очищают хроматографией на двуокиси. кремния (элюент н-гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 8:2). Получают

0,205 г целевого продукта, ИК-crtBKTp(CHCb), см: ОН 3600, ароматическое соединение 1602, 1582, 1434.

Пример 28. (17R) 11Р -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр-1,3,5(10)-три — . ен 17,2 -(5Н)фуран)3-ол и его ацетат и (17R)

11Р -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спиро)эст р-5(10)-диен-17,2 -(5Н)фура н)3-он, Образование фенольного ацетата. Охлаждают до около 5 С раствор, содержащий 1 г продукта, полученного в примере 21, в 20 см хлористого метилена, прибавляют

1 см уксусного ангидрида и 0 5 см броми3 стого ацетила, а затем дают температуре подняться до комнатной. Перемешивают 50 мин, выливают в ледяной раствор бикарбоната натрия, перемешивают 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, разделяют органические слои, промывают их водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 80;20, а затем

85:15) и получают 0,509 r ацетата (17R) 11Р

-(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спи ро)астр-1, .3,5 (10)-триен-17,2 -(5Н)фуран)З-ола.

ИК-спектр (СНС!з), см: С=О 1746, присутствие средняя полоса 1664.вп Г с другой стороны получают 90 мг (17R) 11

Р-{4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спиро)астр-5(10), 9(11)-диен-17,2 - (5Н)фуран)3-он.

ИК-спектр (СНС!з), см-: С=О 1711, G=C ароматическое соединение 1607, 1507, 1507.

Омыление. 0,5 r вышеуказанного фенольного ацетата забирают в 7,5 см метаЗЗ

1715205 нала и 1 см хлористого метилена, а затем з

ИК-спектр (СНС!з), см: изомер 2 Р-ме-1, капля по капле прибавляют 0,5см натрово- тил С=С 1656, С=С 1605 и 865, 1654, C=C

ro щелока и перемешивают 20 мин при ком- комплекс макс. 1595, изомер 2 а-метил натной температуре. Разбавляют водой, С=О ароматическое соединение 1492 (плеподкисляют 2 н. соляной кислотой, экстра- 5 чо),1607, продукт2,2-диметил С=0651,С=-С гируют хлористым метиленом, промывают 1603, ароматическое соединение 1492, водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, остаток хрома- Пример 30. (Е) (17В) О ксим 1 j3-(4)метилтографируют на двуокиси кремния (злюент тио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 17,2 -(5Н)фу гексан — этиловый эфир уксусной кислоты 10 ран)З-он и соответствующий изомер (2), 8. ), а затем хлористый метилен и получают

8 21 В инертной атмосфере нагревают 75

354 мг целевого (17R) 11 р -(4-)2-метил- мин с рефлюксом 1,36 r(17R) 11р-(4-)метилтио)этокси(фенил(спиро)астр-1,3,5(10)-триен ти о(фен ил(спиро)зстр-4.9-дие н-17,2 (5Н)-17. 2 -(5Н) -(5Н)фуран)3-ола, которые перекристал- фуран)З-она, полученного в примере 3 в лизуютвизопропаноле(Тпл=198 С). 15 14 см зтанола с 2 6 см пиридин 044

-спектр (СНС!з), см: фенольный ОН хлоргидрата гидроксиламина. Дают темпе3599Ä ароматическое соединение 1610, ратуре подняться до комнатной, выливают в

/ — Ч 100 см воды, зкстрагируют этиловым эфи1582, 1511, С-O-C, 1086 — 1037. ром уксусной кислоты, промывают органи20 ческий слой, сушат его и концентрируют (Q)p: (Q) p-84,5+1,5 (к= 0,.8% СНОз). досуха под уменьшенным давлением. ПолП ример29,(17R)2P-Метил 11Р-(4-)ме- учают 1,47 r сырого продукта, которые тилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 - хроматографируют на двуокиси крем(5Н) -фуран)-3-он и соответствующий ния, элюируя смесью петролейного эфиизомер 2сС -метил и (17R)2,2-диметил 11 25 ра (Т» 40 — 70 С) — этилового эфира

/3-(4-)метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- уксусной кислоты (8, 2).

17,2 -(5Н)фуран)З-он. Собирают 805 мг изомера (Е), который о о

В инертной атмосфере охлаждают до растворяется в горячем виде в хлористом ме- з

-65 С (-70 С) 2,45 см н-бутиллития в рас- тилене и перекристаллизуется в изопропи- . творе в гексане (1,6 M) и 5 см тетрагидро- 30 ловом эфире (Тцл = 250 С)и 390 мг изомера з фурана и прибавляют в 20 мин 0 66 см (2), который перекристаллизуется таким же циклогексил изопропиламина в 5 см тетра- образом (Tan = 266 С).

5 гидрофурана, перемешивают 15 мин, при- Изомер (Е): бавляют в 30 мин 1,4 r полученного в ИК-спектр(СНС!з),см: ОН(оксим)3585+ примере 3 (17R) 11Р -(4-) метилтио(фе- 35 соединенный сопряженная система + аронил(спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)-фуран)3- матическое соединение 1613 (макс) 1592 она в суспензии в 15 см тетрагидрофурана (плечо) 1544 и 1491, С- О- С 1081 и 1040. з перемешивают 15 мин, прибавляют 0,4 см Вычислено, /: С 75,13: Н 7.43; N3,13; S иодида метила. Дают температуре под- 7.16. няться до комнатной, перемешивают 1 ч, 40 С2зНззй02Я (мол.м. 447,64) прибавляют 20 см водного раствора хлориз

Найдено: С 75,0; Н 7,5; N 3,1; S 7,1. стого аммония, декантируют, промывают Изомер (2): органический слой солевой водой, заново . ИК-спектр(СНС!з),см ":ОН(оксим)3598 экстрагируют этиловым эфиром уксусной + (связанный), сопряженная система + арокислоты, сушат и концентрируют досуха. 45 матическое соединение 1613 (макс,) 1598, Получают 1,5 г сырого продукта. которые 1555(Ц и 1592 (f), С-О-С- 1081 и 1040. хроматографируют на двуокиси кремния, Найдено. %: С 74,9; Н 7,3; N 2,9; $7,0. элюируя смесью петролейный эфир (T« = Пример 31. (17R) 4,5 -Дигидро 9 а)0 .=40 /70 С) — этиловый эфир уксусной кисло- а-эпокси 11Я-(4-)((3-метилбутил)сульфаты (9:1). 50 нил(спиро)эстр-4-ен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он.

Собирают 290 мг изомера (17R)2P-метил 0,8 г продукта, полученного в примере

11Р -(4-)метилтио(фенил(спиро)эстр-4,9-диен- 25, растворяют в 20 см хлористого ме17,2 -(5Н)фуран)З-он, которые перекристал- тилена, охлаждают до 0 С, прибавляют лизуют в изопропиловом эфире(Тлл = 176 С), маленькими порциями 1,64 r метахлорпербен355 мг изомера 24-метил, которые перекри- 55 зойной кислоты и перемешивают 1 ч. Прибавсталлизуют в изопропиловом эфире (Тп, = ляют 0,2 н, раствор тиосульфата натрия, =164 С), и 65 мг (17R)2,2-диметил 11Р -(4- ) перемешивают 5 мин, выливают в насыщенметилтио(фенил(спиро)астр-4,9-диен-17.2 ный водный раствор бикарбоната натрия, экс(5Н)фуран)З-она. трагируют хлористым метиленом, промывают

36

35 водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,980 r целевого продукта, которые кристаплизуют в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир (Т» = 203 С), ИК-спектр (СНС!з), см: C=Pj1669(F), -С=С + ароматическое соединение 1620, 1597, 1492, $02 1317 — 1144.

Вычислено,, С 71,34; Н 7,85; S 5,95.

CgzH4zOgS (мол.м. 538Ä75)

Найдено, : С 71,2; Н 7,9; S 5,7, Пример 32. (1 7R)-4-(3-Оксо спи ро)эстр4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран(11 Р-ил) бензоат 2амико 2-метил пропила.

Растворяют 4,32 г полученного как в примере 19 (17R) 11Р-(4-)4,5-дигидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил(спиро)эстр-4,9диен-17,2 -(5Н !фура н)3-она в.40 см з . диоксана и 40 см 2 н, соляной кислоты, а затей нагревают 3,5 ч при 60 С. Охлаждают, выливают в ледяной водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением.

Собирают 4,6 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир уксусной кислоты, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — триэтиламин 9:1). После кристаллизации в эфире, а затем в этиловом эфире уксусной кислоты, получают 2,54 r целевого продукта (Т» = 178 С).

ИК-спектр (СНС!з), см: сопряженный сложный эфир 1715, кетон в 3 1658 С=С + ароматическое соединение t608, 1569 (плечо), 1504 NHg (деф)..

Вычислено, %: С 76,61; Н 7,83; $2,79.

Сз2Нз9$04 (мол,м. 501,67)

Найдено,-о : С 76,3; Н 7,7; S 2,6.

Пример 33. Этиловый эфир (17Я)4-(3оксо спиро)астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуpay(11/ -ил)бензойной кислоты и (17R) . 4-(3-оксо спиро)астр-4,9-диен-17,2 . -(5Н)-фуран(1 1 Р-ил) N-2-гидрокси-1,1-диметилэтил бензамид.

В инертной атмосфере при комнатной температуре перемемешивают 2 ч 2,06 r продукта, полученного в примере 32, в суспензии в 50 см зтанола и 8 см этанолового з з раствора этилата натрия (0,7 M), Суспензию выливают в ледяной водный раствор соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают органический слой, сушат его, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3, а затем этиловый эфир уксусной кислоты — триэтипамин 9:1 и 6:4), Получают

1,375 r целевого продукта в виде этилового эфира бензойной кислоты (продукт А), который перекристалпизуют в эфире, а потом в

5 этаноле(Тпл =140 С), а затем 182 С, а также

0,385 г целевого продукта N-2-гидрокси (1,1диметилэтил)бензамид (продукт В), которые перекристаллизуют в эфире, а потом в изопропаноле (Тпл = 147 — 157 С).

10 ИК-спектр продукта А (СНС!з), см: сопряженный сложный эфир 1711, диенон

1658 С=С+ ароматическое соединение 1608, !570, 1503.

ИК-спектр продукта В (СНС!з), см . вто15 ричный амид NH 3430, амид N 1526, амид+ C=

=О диенон 1655, С=С диенон 1607, ароматическое соединение 1566 — 1498, ОН:3618.

Пример 34. (17R)4-Спиро-(3-)оксо

20 астр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран(11Р -ил)бензойная кислота.

Продувают азотом втечение 20 мин суспензию, содержащую 0,3 r продукта А, полученного в примере 33, в 3 см этанопа и

25 прибавляют 1 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Нагревают при 60 С. полтора часа, охлаждают и выливают в разбавленный раствор соляной кислоты. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной

30 кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением и получают 0,250 r сырого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир

35 уксусной кислоты,Тдл 170 С).

Пример 35. (17R)13/ -Этил 11 Р-(4-ме- . тилтио(фенил(спиро)гона 4,9-диен 17,2 (5Н) фура н)3-он.

Стадия А: Циклический (1,2-этан ди.40 ил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси-13 р -ýòèë гона

9(11)-ен 3,17-диона, При комнатной температуре 21,3 см з полуторного гидрэта гексафторацетона прибавляют к раствору 21,36 r циклического

45 (1,2-этандиил)ацетэля 13 Р-атил гон-5(10), 9(1 1)-ен-17-она в 213 см хлористого метилез на, охлаждают до 0 /5 С и прибавляют в

5 мин 42,7 см перекиси водорода и перемешивают 2 ч 15 мин в инертной атмосфере.

50 Прибавляют тиосульфэт натрия, экстрагирую1 хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 26,41 г целевого продукта.

55 ИК-спектр (СНС!з), см ": С=O 1730, СН2 в 16 1406, С=С 1640.

Стадия Б: Циклический (Z) 3,3-(1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 13P-зтип 17

Р-гидрокси 17 а-(3-)1-тетрагидро-2Н-2-пира37

1715205

38 нил о кси(1-и роп и н ил) гон-9(11)-е н-3,17-дио на.

Действуют как в стадии А примера 5, исходя из 19,9 г полученного выше продукта и 14,6 см реактива НС= С-СН2ОТНР, давая 5

° действовать 15 ч при комнатной температуре. Получают 33,533 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9;1), и получа- 10 . ют 15,498 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНС!3), см: ОН- 3599, -С=С1640.

Стадия В: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 10а-эпокси 13ф-этил-17р 15

-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранил окси(1-и ропе н ил) гон-9(11)-ен-З-она.

В течение 4 ч гидрогенизируют. под давлением в 1,2 бар 15,45 г продукта, полученного в стадии В, в 320 см этилового эфира 20 уксусной кислоты и 3,2 см пиридина, в приз сутствии 154 мг 10%-ного сернокислого бария на палладии. Отфильтровывают катализатор, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрируют досуха. 25

Получают 14,705 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1). Собирают 9,819 г целевого продукта. 30

ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3600 (f) + соединенный 3420, -С=С 1640 (f).

Стадия Г: Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а. 17Р- -дигидро 13Р- этил 11

Р-(4-метилтио)фенил-17 а-(3-)тетра гидро 2 Н- 35

2-пира н ило кси(1-и ропе н ил) гон-9(11)-ен-3она.

Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 3,5 г полученного в предыдущей стадии продукта, 178 мг монохлорида меди 40 и 16,3 см раствора магнийорганического соединения парабромтиоанизола, титр

1,1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (эл юент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 3,46 r 45 целевого продукта, ИК-спектр (СНС!з), см: ОН 3600 (F) + соединенный 3500 (F), ароматическое соединение 1592, 1556, 1492.

Стадия Д: (Z) 13 Р-Этил 17Р-гидрокси 17 50 а-(3-гид рокси-1-и р оп ен ил)11 /3-(4-)метилтио(фенил)гона-4,9-диен-З-она.

В инертной атмосфере прибавляют

17 см 2 н. соляной кислоты в суспензию 3,4 г полученного выше продукта в 68 смз эта- 55 нола и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, Выливают на лед, прибавляют

5 см гидрата окиси аммония, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,961 r сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 5;5).

После кристаллизации в изопропиловом эфире получают .1,816 г целевого продукта (Тпл = 186 С).

ИК-спектр(СНС!з), см: ОН 3616; сопряженный С=О 1652 (F), -С=С-+ ароматическое соединение 1597, 1555, 1492 (F).

Стадия Е: (17R} 13 !В-Зтил 1 1р -(4-)метилтио(фенил(спиро)гона-4,9 -диен-17,2 -(5Н)фуран)З-он.

Действуют как в стадии Д примера 3 исходя из 1,5 г предыдущего продукта, 30 см пиридина, 3 г хлористого тозила и 180 см 2 н. соляной кислоты. Получают 1,981 г сырого продукта, которые подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюент циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7;3, а затем 8:2).

ИК-спектр (СНС!з), см ": С=О сопряженный 1653, -С=С- + ароматическое соединение 1598, 1556, 1491.

Пример Зб, (17R} 11 j3-(4-) 2фиметилам и н о)это кс и(фен ил(с пир о)эстр-1,3,5(10)-триен-17,2 -(5Н}фуран)3-ол и его ацетат.

Образование фенольного ацетата. Действуют как в примере 28, употребляя на ис- . ходе 0,250 r продукта, полученного в примеое 20, 0,25 см уксусного ангидрида и

0,2 см аиетилбромида.

После очищения хроматографией получают 0,150 r целевого продукта, Омыление. Действуют как в примере 28, употребляя на исходе 70 мг полученного выше ацетата в 1,5 см метанола с 01 см натрового щелока, и получают 60 мг целевого продукта.

ИК-спектр(СНС!з), см: ОН 3600; ароматическое соединение 1610, 1581, 1512, о

l 1

1086.

Применяя те же действия, получают следующие соединения: (17R) 4, 5 -дигидро 11 р-(4-)метил(диме" тиламино этил) амино(фенил(спиро)зстр4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран)3-он; (17R) 4,5 -дигидро 11р- (4-)метил(диметиламино этил) амино(фенил(спиро)эстр1, 3.5(10)-три е н-17,2 -(3 Н)фура н)3-ол; (17S) 4,5 -дигидро-1 1Р- (4-)диметиламино(фенил(13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17,2 -(3 Н}фура н)3-он; (17R) 4,5 -дигидро-11Р-(4-)диметиламино(фенил(13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17,2 -(3 Н}фура н)З-он.

Фармакологическое исследование продуктов.

1715205

10

20

I. Исследование активности продуктов изобретения на гармонных рецепторах.

Прогестогенный рецептор матки кролика.

Кролики самки, не достигшие половой зрелости, массой около 1 кг, получают накожным способом 25 г эстрадиола, Через 5 дней после применения животные умерщвляются, матки вынимаются, взвешиваются и гомогенизируются при 0 С, при помощи

Поттера тефлон-стекло в буферном растворе ТЯ (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС! рН

7,4) (1г ткани на 50 мл TS). Затем продукт

rQMorенизации ультрацентрифугируется (105000 х 90 мин) при О С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиеся на поверхности, подвергаются инкубации при 0 С в течение времени t, при постоянной концентрации (Т) насыщенного тритием продукта R (17.21-диметил 19-нор

4,9-прегнадиен 3,20-дион) в присутствии увеличивающихся концентраций (0-2500»

" x10 M) или холодного R, или холодного прогестерона, или холодного исследуемого продукта. Затем концентрация связанного насыщенного тритием R (B) измеряется в каждом продукте инкубации техникой поглощения уголь-декстран, Глюкокортиноидные рецепторы загрудинной железы крысы.

У крыс самцов Sprague-Dawley EOPS массой 160-200 г удаляются надпочечники.

Через 4 — 8 дней после этого удаления животные умерщвляются, и загрудинные железы вынимаются и гомогенизируются при 0 С в буферном растворе (трис 10 мМ, сахароза

0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, HCI рН 7,4) при помощи Поттера политетрафторэтилен— стекло(1 r ткани на 10 мл TS). Затем продукт гомогенизации ультрацентрифугируется (105000)i х 90 мин) при 0 С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиесА на поверхности, подвергаются инкубации при 0 С в течение времени () с постоянной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающихся концентраций (Π— 2500 10 М), или холодного дексаметазона, или холодного изучаемого продукта. Концентрация связанного обработанного тритием (насыщенного ) дексаметазона (В) измеряется затем в каждом продукте инкубации техникой поглощения уголь-декстран.

Вычисление относительного аффинитета связи (ARL) одинаковое для всех рецепторов (табл. 1}.

Чертят две кривые; процентное отношение связанного насыщеннога тритием гормона 8/Т в зависимости от логарифма

55 концентрации холодного гормона контроля и В/t в зависимости от логарифма концентрации холодного изучаемого продукта. Ortределяют прямую уравнения Iso = (B/Tìàêñ+

+В/Тмин)/Z

В/Тм с = процентное отношение связанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого гормона (насыщенного тритием) при концентрации (Т).

В/Тмин = процентное отношение свяэанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации(Т} в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 10 9 М).

Пересечение прямой !чаи кривых позволяет оценить концентрации холодного гормона контроля (СН) и холодного изучаемого продукта (CX), которые тормозят íà 50% связь насыщенного тритием гормона на рецепторе.

Относительный аффинитет связи (ARL) изучаемого продукта определяется уравнением

Исследуем ые и родукты, в частности продукт примера 4, проявляют очень заметный аффинитет для глюкокортикоидных и и рогестоген н ых рецепторов.

Их полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявлять агонистические или антагонистические активности глюкокортикоидов и прогестогенов.

I!. Антиглюкокортикоидные активности.

Применяемая техника вытекает из известного способа для клеток загрудинной железы мышей.

Клетки загрудинной железы крыс, у которых надпочечники были удалены, подвергаются инкубации при 37 С. в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 10 M дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентрациях. Прибавляют насыщенный тритием уридин, и продолжают икубацию еще 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/À, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоуксусной кислоты. Определяют радиоактивность, которая удерживается фильтром.

Глюкокортикоиды и, в частности дексаметазон, вызывают уменьшение включения насыщенного тритием уридина. Продукты примеров 1 — 4 противодействуют этому эффекту (табл, 2) 42

1715205 к=сн (й)

СН,ОН

СН-СН (3

СН20Н

35

Таблица1

Если исследуемые продукты употребляются одни, то они не проявляют никакого эффекта типа глюкокортикоида.

Исследуемые продукты проявляют очень отмеченную противоглюкокортикоид- 5 ную активность, и одновременно они лишены глюкокортикоидной активности.

ПI. Вызывающая аборт активность у крысы.

Определяют день $1 беременности при- 10 сутствием сперматозоидов в вагинальном мазке. В день Яд беременности вводят продукт суспензии в карбоксиметилцеллюлозе, .содержащей 0,5% твина.

Животные умерщвляются 72ч послеоб- 15 работки и матки исследуются для определе- . ния состояния беременности. устанавливают полный аборт на всех животных группы с продуктами примеров

1-4, введенными в дозах 3 мг/кг. 20

Результаты при дозе 1 мг/кг для продук- . та примера 3: 100% аборт; мифепристон.—

0% аборт.

Токсичность у целевых продуктов способа отсутствует, 25

Формула изобретения

Способ получения стероидов, замешенных спирановым циклом, общей формулы

О где R) — диалкилС1-С4 аминофенил, с1-С4-алкоксифенил, ацетилфенил, ci-С4-. алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-С1-С4алкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, 40

С>-Св-алкилтиофенил, возможно окисленный;

Вг и Вз вместе образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу; волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а - или Р -положении; пунктир в положении 3,4 означает возможную углерод-углеродную связь, отл и ч а ю щи и с я тем, чтосоединение общей формулы

ОН где R< — Вз имеют указанные значения;

К вЂ” защитная группа кеталя, или соединение общей формулы где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом циклизации с получением или смеси продуктов общей формулы

OH где R< и К имеют указанные значения, и продуктов общей формулы (I) которую хроматографически разделяют с последующим обезвоживанием продукта формулы (Ф) с одновременным снятием кетальной защиты для получения продукта общей формулы (I) или получением продукта общей формулы (I) с последующей при необходимости эпоксидацией.

43

Таблица2

Таблица 3

Составитель И.Федосеева

Редактор H.Рогулич Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец

Заказ 706 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР ,113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101