12-тиокетали производных 8-аза16-оксагонан-12,17-дионов в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных производных 8-аза-16-оксагонана и способ их получения

Nhiтф24- иi тф.Ф .1ф ф 2д ЬжМ Ч, ъ Ф и А

Союз Советских

Социалистических

Республик

2и) 77 1 1 14 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22) Заявлено 280778 (2!) 2665730/23-04 (51)М

3 с присоединением заявки М (23) Приоритет

С 07 J 73/00

С 07 J 33/00 //

А 61 К 31/58

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 151080 Бюллетень 2 2о

Дата опубликования описания 151080 (53) УДК 547 689 . 6. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич и Л.Г.Лис

Институт биоорганической химии AH Белорусской CCP (71) Заявитель

О О (В2 (5 4 ) 1 2-ТИОКЕТАЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 8-АЗА-1 6-ОКСАГОНАН-12,17-ДИОНОВ B КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ

В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

S-АЗА-16-ОКСАГОНАНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1 2

Изобретение относится к новым произ- где RI = H, ОСН, R = H, OCH>, проявводным гетероциклических стероидов ляющие противовоспалительную активконкретно к 12-тиокеталям производных ность и являющиеся исходными соедине8-аза-16-оксагонан-12,17-дионов общей ниями для получения целевых соединеформулы ний. о

Цель изобретения — разработка ново$ го способа получения новых производ1

О ных В-аз а-16-оксагонан-12, 17-дионов в

1 2 СНЗ качестве промежуточных продуктов в

Ъ синтезе стероидных соединенйй, облаI д3юцих биологической активностью.

К = Н ОСН

32

Цель достигается соединениями форгде К(1 R = Н ОСН при условии что

f мулы I„ являющимися промежуточными если R = Н, то R = Н продуктами в синтезе новых производ) являющимися полупродуктами в синтезе 15 ных 8-аза-16-оксагонана, которые в х биологически активных производ- получают описываемым новым способом, 6заключающимся в том, что 8-аза-1

12-Тиокетали производных 8-аза-16- -оксагон-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-оксагонан-12 17 дионов общей формулы -дионы подвергают взаимодействию с

Ти способ их получения в литературе 20 этандитиолом в кислой среде, причем не описаны. процесс проводят предпочтительно в растворе трифторуксусной кислоты или в присутствии эфирата трехфтоll формул61 ристого бора в растворе ледяной уксусной кислоты или абсолютного спирта или без растворителя, после че1 ro целевые продукты выделяют известR1 о ными методами.

Все описанные варианты метода дают

lI 3 ) близкие выходы целевых продуктов, од771114 нако различаются временем проведения реакции и условиями выделения целевых продуктов.

Процесс протекает по следующей схеме:

0 0

+ н н

СН

Rg

Сн, Rz

Целевые продукты выделяют либо кристаллизацией из.подходящих растворителей либо хроматографически с выходом до 9?=.-.

Строение полученных 12-тиокеталей производных 8-аза-16-оксагонан-12,17-дионов общей формулы 1 следует из метода их получения, элементного анализа, а также из анализов данных ИК- УФ-, ПМР- и масс-спектров и сравнения спектроскопических данных с соответствующими характеристиками ранее полученных производных 8-аэа-16-оксагонана.

Способ получения 12-тиокетальных производных 8-аза-1б-оксагонана-12, 17-дионов общей формулы I взаимодействием енаминокетолактанов (ll) с этандитиолом является новым и не имеет близких аналогий. Использова- 35 ние этандитиола для защиты карбонильной функции, в том числе и в ряду кетостериодов известно PJ . Однако реакция этандитиола с енаминокетонами, енаминодикетонами, енаминокетоэфирами и енаминокетолактонами как в ряду 8-азастероидов, так и для нестероидных соединений не описана и неочевидна, так как енаминокарбонильные соединения вследствие значительной делокализации электронной плотности по системе сопряжения обладают пониженной реакционной способностью 3

Пример 1. 12-Этилентиокеталь-15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диона.

А. К суспенэии 269 мг (1 ммоль)

15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диона в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют

28? мг (3 ммоля) этандитиола и 0,3 мл эфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь перемешивают в течение

12 ч, растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток обрабаты- 6Î вают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривают ". остаток хроматографируют 65 на колонке с окисью алюминия (11 активность по Брокману), используя систему хлороформ: гексан-1:1 (до удаления этандитиола),затем хлороформ:метанол 95:5. Выделенный продукт дополнительно перекристаллиэовывают из смеси этиловый спирт-эфир и получают 290 мг (84Ъ.) 12-этилентиокеталя-15-метил-8-.аза-1б-оксагона-1,3,5(10),-13-тетраен-12,17-диона, т.пл. 200 †203.

Найдено, Ъ: С 62,93; H 5,68;

N 4,02. S 18,05 345 массспектрометрически).

С Н q OgSgN

Вычислено, Ъ: С 62,58, Н 5,54; и 4,05; S 18,56 (мол.вес. 345, 486).

ИК-спектр, (9, см ): 1456, 1485, 1580, 1615, 1740 (КВr); (A "ý нм )

214 (Е = 11000), 283 (E. = 13800); (ПМР, Я M.ä., 3 Гц): 1,54 (ЗН, дублет, 3 = 6,5; 15-СН ),4,68 (1H, дубпет, 3 = 12, 9-Н), 4,97 (1H, квартет, 15-Н).

Б. Смесь 269 мг (1 ммоль) 15-метил-8-аза-16-оксагона-1, 3,5(10)-13-тетраен-12,17-диона, 376 мг (4 ммоля) этандитиола и 0,3 мл эфирата трехфтористого бора выдерживают в течение 24 ч, после чего обрабатывают

30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток промывают горячим гексаном для удаления этандитиола и кристаллизуют иэ смеси этиловый спирт-эфир. Получают 318 мг (92Ъ) 12-этилентиокеталя 15-метил-8-аэа-16-оксагона 1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диона, идентичный вышеописанному.

В. Суспензию 269 мг (1 ммоль) 15-метил-8-аза-16-оксагона-1 « 5(10), 13-тетраен-12,17-диона, 376 мг (4 ммоля) этандитиола и 0,3 мл эфирата трехфтористого бора в 10 мл абсолютного этилового спирта перемешивают в течение 12 ч. Растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток обрабатывают 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Далее хлороформный экстракт обрабатывают, как описано в примере 1Б и получают 307 мг (89Ъ) 1?-этилентиокеталя 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17-диона, идентичного вышеописанным образцам.

Г. Раствор 269 мг(1 ммоль) 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10),—

-13-тетраен-12,17-диона и 282 мг (3 ммоля) этандитиола в 2 мл безводной трифторуксусной кислоты выдерживают в течение 30 мин, растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. 0c;аток промывают горячим гексаном для удаления этандитиола и кристаллизуют из смеси этиловый

771114

Формула изобретения

CH3 ) Составитель И. Федосеева

Редактор Л.Емельянова Техред A. Щепанская Корректор И. Муска

Заказ 7394/34 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, У(-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППп "Патент", r. Ужгород, ул. проектная, 4 спирт-эфир. Получают 315 мг (91%)

12-этилентиокеталя 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17-диона, идентичного описанным образцам.

П р и и е р 2. 12-Этилентиокеталь2,3-диметокси-15-метил-8-аза-16- 5

-оксагона-1, 3, 5 (10), 13-тетраен-12, 17-диона ..

Из 329 мг (1 ммоль) 2,3-диметокси-15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5 (10), 13-тетраен-12,17-диона способом, описанным в примере 1А, получают 353 мг (87%) 12-этилентиокеталя 2,3-диметокси-15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12, 17-диона, т.пл. 242-243 С. - 15

Найдено, Ъ: С 59,24, Н 5,72; и 3,45; S 15,81 (мол.вес. 405, массспектрометрически).

С1Р Н 04 S 1 N.

Вйчислено, Ъ: С 59,68; H 5,79 ; 2р

М 3,37; S 15,63 (мол.вес. 405,539).

ИК-спектр, (, см $: 1518, 1594, 1610, 1740 (КВ г ), (R м с ° нм): 232 (Е = 10400), 285 (Е = 18300); (ПМР, о м.д., 3 Гц): 1,52 (ЗН, дублет, 6,5; 15-СН ), 3,86 (ЗН, синглет, СН О), 3,89 (ЗН, синглет, СИ О), 4,Ь8 (1Н, двойной дублет, Д, = 2, 3g = 12, 9-H), 4,96 (1Н, квартет, 15-Н).

Il, р и м е р 3. 12-Этилентиокеталь-3-метокси-15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17-диона.

Из 299 мг (1 ммоль) 3-метокси-15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диона способом, описанным в примере 1Г, получают 338 мг (90%) 12-этилентиокеталя 3-метокси-15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5 (10),13-тетраен-12,17-диона, т.пл. 4р

223 225 С.

Найдено, Ъ: С 60,63; Н 5,36, и 3,44, S 16,82 (мол.вес. 375 (массспектрометрически).

Сй Н 0 51М. 45

Вычислено, Ъ: С 60,77; H 5,64, N 3,73, S 17,08 (мол.вес. 375, 51).

ИК-спектр, (,см ): 1480, 1506, 1585, 1605, 1730, (K8r) (сн Рн,нм):

-230 (Е = 17800) 285 (E = 20900); (ПМР, g м.д., Д Гц): 1,53 (ЗН, дублет, ) = 6,5, 15-СН ), 3,83 (ЗН, синглет, СНзО), 4,63 (1Н, дублет, 3 = 12, 9-H), 4,94 (1Н, квартет, 15-Н) .

1. 12-Тиокетали прои зводных 8-аза-

-16-оксагонан- 12,17-дионов общей формулы где Я . Н, ОСН

R< = Н, ОСН при условии, что если Я = Н, то R = Н в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных производных

8-аза-16-оксагонана.

2. Способ получения соединений поп1,отличающийся тем, что В-аза-1б-оксагона-1,3,5 (10), 13-тетраен-12,17-дионы подвергают взаимодействию с этандитиолом в кислой среде с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а ю— шийся тем, что, процесс проводят в растворе трифторуксусной кислоты

4. Способ по п.2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в растворе ледяной уксусной кислоты в присутствии трехфтористого бора.

5. Способ по п.2, о т л и ч а ю— шийся тем, что процес проводят в абсолютном спирте в присутствии эфиэфирата трехфтористого бора. б. Способ no n.2, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят в присутствии эфирата трехфтористого бора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР по заявке Р 2364022/04, 05.1976.

2. R Gardi А.Еrcoii ."Protestion

of carbonyI and hydroxyI groups"

"Organic reactions in stегоid chemistry" ed бу I.Fried, I.À.Edwards

N — l, 1972, р.375.

3 Ахрем A.A. Ìoècååíêîâ А.М. и др. Синтез и некоторые свойства бензо(а)циклоалкано(f)хинолизинов,Известия AH СССР,сер. Химия, 1972, Р9, 2078.