Способ получения 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиэзолз , являющегося полупродуктом при получении фамотидина - препарата для лечения язе желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель - повышение выхода целевою продукта, упрощение, интенсификация и повышение безопасности процесса. Получение ведут циклизацией амидинотиомочевины с 1,3-дигалоидацетоном при нагревании до 40°С в органическом растворителе или ацетоне, в котором растворим используемый катализатор - йодид щелочного металла (предпочтительно 4-6 мол.%). Процесс ведутт с последующим взаимодействием продукта циклизации с тиомочевиной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидрогалогенида целевого продукта в свободное основание. 1 з.п, ф-лы. 00 |С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (л()5 С О(D 277/48

ГОСУДА P CTBE ННЫЙ КОМИ ГЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ основание. 1 з.п. ф-лы, (21) 4203655/04 (22) 12,11.87 (31) 4658/86 (32) 12.11.86 (33) HU (46) 15.09,91. Бюл. ¹ 34 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU) (72) Петер Бод, Кальман Харшаньи, Ева

Агайне Чонгор, Ференц Тришлер и Эрик

Богш (HU) (53) 547.789.1,07 (088,8) (56) Европейский патент ¹ 0128736, кл. С 07 О 277/18, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУАНИДИНО4-АМИДИНОТИОМЕТИЛТИАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-гуанидино-4-амидинотиомеИзобретение относится к способу получения 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола, являющегося полупродуктом при получении N-сул ьфамоил-3-(2-гуан идинотиа зол-4-илметилтио) и роп ио нам иди на — и репарата для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, известным как фамотидин, Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, упрощение, интенсификация и повышение безопасности и роцесса.

Согласно предлагаемому способу получения 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола циклизацией амидинотиомочевины с 1,3-дигалоидацетоном в Ы„„1678205 А3 тилтиазола, являющегося полупродуктом при получении фамотидина — препарата для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель — повышение выхода целевого продукта, упрощение, интенсификация и повышение безопасности процесса, Получение ведут циклизацией амидинотиомочевины с 1,3-дигалоидацетоном при нагревании до 40 С в органическом растворителе или ацетоне, в котором растворим используемый катализатор — йодид щелочного металла (предпочтительно 4-6 мол.-",ь), Процесс ведутт с последующим взаимодействием продукта циклизации с тиомочевиной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидрогалогенида целевого продукта в свободное органическом растворителе с последующим взаимодействием продукта циклизации при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидрогалогенида целевого продукта в свободное основание циклизацию амидинотиомочевины с 1,3-дигалоидацетоном ведут в присутствии катализатора йодида щелочного металла, предпочтительно йодида натрия, с использованием в качестве растворителя алифатического

Сз-С6-кетона или алифатического С2-С4нитрила, в котором растворим катализатор, предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40 С и образующееся в качес)

ОО

М

С) (л

)>

1678205 стве продукта циклизации соединение формулы нр, x нх нр где Х вЂ” галоген, далее вводят во взаимодействие непосредственно в реакциионной смеси, получаемой на стадии циклизации.

Получение моногидрата дигидрохлорида 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола-метил-изотиомочевины.

Пример 1. 11,8 г(0,1 моль) амидинотиомочевины добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 12,7 r(0,,1 моль)

1,3-дихлорацетона и 0,75 г (0,005 моль) йодида натрия в 92 мл ацетона при 20 — 30 С в течение 2 ч. После перемешивания в течение дополнительных 2 ч добавляют 9,2 г воды, и раствор образуется после кипячения в течение короткого периода времени.

К этому раствору добавляют 7,6 г (0,1 моль) тиомочевины, после чего смесь кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь, содержащую маслообразный продукт реакции. оставляют охлаждаться при перемешивании.

Образующуюся таким образом кристаллическую суспенэию охлаждают при 0 С, затем фильтруют, промывают дважды ацетоном и высушивают, получая названный выше продукт реакции с т.пл. 209213 С (с разложением), выход 27,86 г (85%), содержание активной составной части 98 (определено путем потенциометрического титрования).

Пример 2. 35,4 г (0,3 моль) амидинотиомочевины по частям добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему

38,1 г (0,3 моль) 1,3-дихлорацетона и 2,25 г (0,015 моль) йодида натрия в 240 мл ацетона при 30-36 С в течение 1 ч. Полученную таким образом кристаллическую суспензию перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч и после добавления 30 мл воды и 24 г (0,315 моль) тиомочевины смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, кристаллический продукт реакции фильтруют и промывают дважды, используя по

40 мл 90%-ного ацетона, получают вышеназванный продукт реакции, т,пл. 210214 С (с разложением), выход.88,02 г (89,7%), содержание активной составной части 98,2% (определено с помощью потенциометрического титрования).

Пример 3. 127,0 кг (500 моль) 1,3-дихлорацетона в 50 вес.%-ном ацетоновом рас10

50 творе закачивают в реактор объемом 1000 л.

После добавления 257 кг ацетона и 3,75 кг (25 моль) йодида натрия в реакционную смесь по частям добавляют 60,5 кг амидинотиомочевины 97,6%-ной чистоты (500 моль) в течение 1,0-1,5 ч при перемешивании. Соответствующую внутреннюю температуру

30-40 С поддерживают протоком холодной промышленной воды в кожухе реактора, После перемешивания реакционной смеси в течение еще 1 ч добавляют 50 л воды и 41,2 кг тиомочевины 97%-ной чистоты (525 моль) и смесь кипятят при перемешивании в течение 1 ч. Затем температуру реакционной смеси медленно понижают до комнатной (в течение 2-3 ч), суспензию подвергают центрифугированию, продукт реакции промывают в центрифуге с помощью смеси ацетона и воды в соотношении 8:1 и высушивают, получают вышеназванный продукт реакции, т,пл. 209-214 С (с разложением), выход 148,3 кг (90,0%) содержание активной составной части 97,5%.

Пример 4, 16 39 r (0,05 ммоль) дигидрохлоридмоногидрата по примерам 1 — 3 растворяют в смеси 25 мл деиониэированной воды и 25 мл метанола, затем при перемешивании при 4 — 8 С в течение 5 мин добавляют раствор 4,1 г (0,1 ммоль) гидроокиси натрия в 25 мл деиониэированной воды, После кристаллизации, разбавления

50 мл воды и охлаждения отфильтровывают целевой продукт в виде свободного основания, промывают 40 мл холодной воды. Продукт промывают 40 мл холодного иэопропанола, затем сушат, Продукт: 8,15 r (70 ) основания, т.пл.

110-112 С, содержание биологически активного вещества 97 — 98% (определено потенциометрическим анализом).

Пример 5. В раствор 12,7 г (0 1 моль)

1,3-дихлорацетона и 0,75 г(0,005моль) йодида натрия в 80 мл метилэтилкетона (бутанола) добавляют при перемешивании при

30-36 С в течение 70 мин 12,0 г (0,1 моль) амидинотиомочевины. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре в реакционную смесь добавляют 10 мл воды и

8,0 г (0,105 моль) тиомочевины и перемешивают 30 мин при кипении. После добавки

16 мл изопропанола реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после охлаждения льдом фильтруют и промывают смесью ацетона и воды (8:1). После сушки получают 27,5 r (90,0%) целевого соединения в виде дигидрохлорида.

Содержание биологически активного вещества 99%, т.пл. 209-214 С (разложение).

1678205

Пример 6. Работают, как в примере

5, с тем отличием, что применяют ацетонитрил вместо бутанона. Получают 26,54 r целевого соединения в виде дигидрохлорида с содержанием биологически активного вещества 98,37,. Выход 86$. т.пл. 210-214 С (разложение).. ген ида целевого продукта в свободное основание, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения, интенсификации и повышения

5 безопасности процесса, циклиэацию ведут в присутствии катализатора --йодида щелочного металла, предпочтительно йодида натрия, с использованием в качестве растворителя алифатического Сз — Cg-кетона или

10 алифатического С2†- C4-нитрила, в котором растворим катализатор, предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40 С и образующееся в качестве продукта циклизации соедине15 ние формулы

Формула изобретения

1. Способ получения 2-гуанидино-4амидинотиометилтиазола формул ы

H2N !ЛГСН2 =Nil

Н2И циклизацией амидинотиомочевины формулы

Н 11, МН1

HgN $ где Х вЂ” галоген, далее вводят во взаимодействие непосредственно в реакционной смеси, получаемой

25 на стадии циклизации.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что йодид щелочного металла берут в количестве 4 — 6 мол.ф,. с 1,3-дигалоидацетоном в органическом растворителе с последующим взаимодействием продукта циклизации с тиомочевиной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидрогалоСоставитель З.Латыпсва

Редактор Л.Веселовская Техред М.Моргентал Корректор Э.Лончаковг

Производственно-издательский комбинат ".Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3124 Тираж 227 .Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5