Способ получения производных тетрагидро(фуроили тиено)-[2,3- с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H). где Ri-H, CI, Вг, С1-С4-алкил, ацетил; R2-H или Ci-Ci-алкил; Кз и RA - Н или С1-С 1-алкил; Х-0 или S. или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, которые обладают холиномиметической активностью . Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут восстановлением соединения Ф-льц X-C(RihC((HhN(R3)). где и X указано выше, с последующим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Ra-H, или ацилированием полученного соединения, где Ri-H, или галогенированием полученного соединения , где RI или . и выделением целевых продуктов. 3 табл. ел С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

211.72, 333.16, 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ е

; ., $)Illy 1

К ПАТЕНТУ 6! ин ии ии и ос (Л

С) (Ь Ъ (21) 4356747/04 (22) 28.10.88 (31) P 3736664.5 (32) 29.10,87 (33) DE (46) 15.06.91. Бюл. М 22 (71) Берингер Ингельгейм КГ-(DE) (72) Альбрехт Гарреус, Карл-Гейнц Вебер, Герхард Вальтер, Вернер Штрански, Франц-Йозеф Кун, Гюнтер Шингнитц и

Гельмут Энзингер (DE) (53) 547,821, 07 (088.8) (56) Ropps Chemi)-Lexikon. Т.1, 8-е изд., 1979, с. 262.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч.1, M.: Мир, 1973, с. 14. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО(ФУРО- ИЛИ ТИЕНО)(2,3-с) ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ С МЕТИЛЙОДИДОМ.

Изобретение относится к химии . гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых производных тетрагидро(фуро- или тие но)- (2,3-с)пи риди на общей формулы р Н

l где R< — водород, хлор, бром, С1-Св-алкил, ацетил;

„„5U „„1657064 А3 (я)5 С07 D491/048,495/04//А61 К31/335, 31/38, 31/435 (С 07 О 491/048, 211:76, 307:42, 307:46, 307:56, С 07 D 495/04.

33: 28) (57} Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуро- или т

Х H(H).

Гд 1 . . . 1 4, ц, R2 Н или C> — С4-алкил; Яз и R4 — Н или С1 — С4-алкил; Х-О или S, или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, которые обладают холиномиметической активностью. Це ть изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соелиненил ф-ли

-а >=и% -Жслелн.еа и! где R1 R4 и Х указано выше; с последующим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Йз — Н, или ацилированием полученного соединения, где R<-Í, или галогенированием полученного соединения, где R1 или R2-Í, и выделением целевых продуктов. 3 табл.

R2 — водород, бром или C> — С4-алкил;

Яз — водород или C> — С4-алкил;

R4 — водород. или C> — С4-алкил; . Х вЂ” кислород или сера. или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, которые можно использовать в качестве лекарственных средств, в частности в качестве холиномиметических средств.

Цель изобретения — получение новых соединений с более высокой холиномиметичвской активностью по сравнению с известным препаратом ареколином.

1657064

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных тетрагидро(фуро- или тиено)- (2,3-c) пиридина приведенной общей формулы (!) или их гидрохлоридов или их четвертичных солей с метилйодидом, заключающимся в том, что соединение общей формулы

) 2 С!! где R>-Я! и Х имеют укаэанные значения, подвергают восстановлению с последующим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Йз — водород, Или ацилированием полученного соединения, где R< — водород, или галогенированием полученного соединения, где R> или R2— водород, и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или в виде четвертичной соли с метилйодидом.

Восстановление осуществляют известными приемами. Реакцию предпочтительно проводят хлоридом олова (II) при темпера туре от комнатной до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно при

50 — 70 С, в среде ледяной уксусной кислоты

Или концентрированной соляной кислоты или их смеси. Кроме того, процесс можно проводить в присутствии смеси йодистоводородной кислоты и красного фосфора в

Среде ледяной уксусной кислоты при темПературе кипения реакционной смеси.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 2,6-Диметил-4,5,6,7-тетрагидрофуро-(2,3-с)пиридин.

10 г {49 ммоль) 2,6-диметил-4-окси4,5,6,7-тетра гидрофуро-!2,3-с) и и риди на растворяют в смеси 120 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл концентрированной соляной кислоты и смешивают с 19,1 r (99 ммоль) хлорида олова (II), затем перемешивают в течение 2.5 ч при 65 С. Далее сгущают реакционную смесь, остаток поглощают в воде, подщелачивают концентрированным аммиаком при охлаждении льдом и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки и сгущения растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, в качестве элюента использованы этиловый эфир уксусной кислоты, метанол и аммиак 10;1:0,5). Очищенное основание переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывают из зтанола. Приведенное соединение в виде гидрохлорида имеет выход,2,6r(28% теории) т пл 256 258оС(раз ложение).

55

Рассчитано, %; С 57,59; H 7,51, N 7.46:

С! 18,89.

Найдено, %: С 57,31; H 7,56, N 7.65; CI

18,65, Пример 2. 2,5,6-Триметил-4.5,6,7тетрагидротиено- (2,3-с) пиридин.

10,2 г (50 ммоль) 2,5,6-триметил-4-окси4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с) пиридина подвергают взаимодействию с 18.9 г (100 ммол ь) безводного хлорида олова (! !) в 60 мл безводной ледяной уксусной кислоты. По истечении 6 ч смесь подвергают гидролитической переработке (МН!ОН). Из органической фазы (CHzClz) получают после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира (8:2) 5,6 г (51% теории) приведенного соединения с т.пл, 165-166ОС.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

3,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидрофуро(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т.пл.

287 — 288 С (соединение I);

2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т,пл.

226 С (соединение 2);

2,4,6-триметил-4,5,6;7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т.пл.

200 — 202 С (соединение 3);

6-атил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридин с т.пл, 210-211ОС (соединение 4);

2-хлор-б-метил-4,5,6,7-тетра гидротиено(2,3-с) пиридин с т.пл. 247-248 С (соединение 5);

2-ацетил-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т.пл, 256 — 257 С (соединение 6);

2-(1-оксиэтил )-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 131 — 132 С (соединение 7);

2-бром-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т. пл. 260 — 261ОС (соединение 8);

З-бром-2,6-ди метил-4,5,6,7-тетра гидротиено-(2,3-с) пиридин в виде гидрохлорида с т.пл. 300-302 С (соединение 9).

П р и и е р 3. 6-Этил-2-метил-4,5,6,7-тетО рагидротиено-(2,3-с) пиридин.

2,5 r (13 ммоль) гидрохлорида 2-метил4,5,6,7-тетра гидротиено- (2.3-с) пиридинарастворяют в 100 мл безводного диметилформамида. добавляют 2,8 г (18 ммоль) этилйодида. 1,2 г йодида калия и 4.2 г карбоната натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при 100 С, затем сгущают. поглощают в воде и дихлорметане, водную фазу подщелачивают и перерабатывают известными приемами. ПбИученный при этом остаток подвергают хроматографии на

1657064

20

35

55 силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола (97:3), Выделенное основание переводят в гидрохлорид, перекристаллизуемый из этанола.

Выход 1,2 г (43 ) с т,пл. 210 — 211 С.

Пример 4. 2-Хлор-б-метил-4,5,6,7тетрагидротиено-(2.3-с!пиридин .

2,7 г {14 ммоль) гидоохлорида 6-метил4,5,6,7-тетрагидротие,оР,3-с)пирлдина растворяют в 90 мл ледяной уксусной кислоты и при 15 С каплями добавляют 2,2 г (16 ммол ь) сул ьфурилхлорида, затем перемешивают B течение 48 ч при комнатной температуре, подают на лед, подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном, Полученный из органической фазы путем сушки и сгущения сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола. Единые фракции сгущают и переводят в гидрохлорид. Выход 0,5 г, т.пл, 247 — 248 С (эта нол).

Рассчитано, : С 42,87; Н 4,95: N 6,25;

CI 31,63; S 14,31.

СвН !оС!МЗ х HCI (224,15)

Найдено, ; С 42,65; Н 4,95; N 6,07; С!

31.27; S 14,38.

Пример 5. Йодид 2-метил-6 6 N N-диметил-4,5,6,7-тетрагидро- 2,3-с) пиридиния.

0,5 г (2,7 ммоль) 2,6-диметил-4,5,6,7-тетра гидрофуро- !2,3-с) пи риди на растворяют в

10 мл этанола и смешивают с 0.72 г метилйодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре выпавшие кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,52 г,т,пл.

190 — 193 С, Рассчитано, /: С 40,97; Н 5,50; N 4,78; !

43,29.

С1оН1вйО! (293,15)

Найдено, : С 41,00: Н 5,57; N 4,95;

43,04.

Пример 6. Йодид-2-метил-6.6-N,Nдиметил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с) пиридиния.

Аналогично примеру 5, 2, 7 моль 2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с) пиридина, растворенного в 10 мл этанола, смешивают с 0,8 r метилйодида, После обработки получают соответствующую четвертичную аммониевую соль в качестве белых кристаллов с т.пл. 160 — 161 С.

Пример 7. Гидрохлорид 2-ацетил-6метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с) пиридина.

3,2 r (21 ммоль) 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)пиридина растворяют в 10 мл дихлорэтана и смешивают с 3,3 г треххлористого алюминия. К смеси каплями добавляют 1,7 r ацетилхлорида, растворенного в 20 мл дихлорэтана, и перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь подают на лед, подщелачивают и основание экстрагируют дихлорметаном.

После обычной переработки путем хроматографии, последующего перевода в гидрохлорид и перекристаллизации из этанола получают 0,5 r приведенного соединения с т,пл. 256-257 С.

Пример 8. 2-бром-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)пиридин, К раствору 3,0 г (0,016 моль) 6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено- 12,3-с) пиридина в

65 мл воды добавляют каплями при 0 С раствор 4,6 г (0,038 моль) бромида калия и 2,4 г (0,017 Monb) брома в 30 мл воды, затем дополнительно перемешивают в течение 3 ч при 10 — 15 С и полученные кристаллы фильтруют ледяной водой, Эти кристаллы поглощают в разбавленном растворе гидроокиси аммония и экстрагируют дихлорметаHoм.

После обычной переработки остаток органической фазы растворяют в 20 мл метанола и подкисляют 2н.этанольной соляной кислотой. Получают 1,7 г (40 теории) гидрохлорида приведенного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 260-261 С.

Пример 9. З-Бром-2,6-диметил4,5,6,7-тетра гидротиено-! 2,3-с)пиридин.

Аналогично примеру 8 путем бромирования 2,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиеноР,3-с) пиридина получают приведенное соединение в качестве светло-желтого кристаллического гидрохлорида с т.пл. 300 — 302 С.

Выход 49%.

Аналогично примерам 1 — 9 получают соединения общей формулы (I), сведенные в табл. 1.

Биологические опыты.

i. Проводят опыты по изучению связывания рецепторов в мускариновохолинергетических системах трех субтипов в соответствии с известными данными.

Результаты опытов сведены в табл. 2.

В качестве эталона сравнения используют известный сложный метиловый эфир

1-метил-1,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты {ареколин), обладающий холиномиметической активностью.

II. Проводят опыты по изучению степени вытеснения мускаринового агониста из его места связывания в соответствии с данными в литературе (Клосс А, и др. Наунин Шмидебергс Арх. Pharmacol, 1987, с. 335, 372 †3).

Результаты опыта сведены в табл. 3.

Сравнение данных табл. 2 и 3 свидетельствует о том, что новые соединения проявляют лучшую биологическую активность по сравнению с известным.

1657064

Таблица 1

Таблица 2

Новые соединения общей формулы (!) относятся к категории среднетоксичных веществ, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные пиридина общей формулы (I), обладающие холиномиметической активностью, более высокой по сравнению с известным препаратом ареколином.

Формула изобретения

Способ получения производных тетрагидро(фуро- или тиено)-(2,3-с) пиридина общей формулы (1) R> Н где R> — водород, хлор, бром, С -С4-алкил ацетил;

R2 —. водород, бром или С вЂ” C4-алкил; йз — водород или C1 — С4-алкил;

R4 — водород или Ci-С -алкил;

Х вЂ” кислород или сера, или их гидрохлоридов или их четвертичных

«! солей с метилйодидом, о т л и ч а ю щ и й5 с я тем, что соединение общей формулы (lt) Н где R1-Rq и Х имеют указанные значения, подвергают восстановлению с последую15 щим, если необходимо, алкилированием полученного соединения, где Вз — водород, или ацилированием полученного соединения, где R1 — водород, или галогенировани- ем полученного соединения, где R1 или R2—

20 водород, и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или в виде четвертичной соли с метилйодидом.

1657064

1.0

Продолжение табл.2

Таблица 3

Составитель H,Hàðûàêîîý

Тех ред М.Моргентал Корректор М.Демчик

Редактор M.Ïåòðîâà

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина. 101

Заказ 2058 Тираж 262 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35. Раушская наб.. 4/б