Способ получения 2,3-диарил-5-галоидтиофенов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (59 4 С 07 D 333 28 409/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R, v

CR

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3552852/23-04 (22) 16 ° 02.83 (31) 354300

1(32) 03.03.82 .(33) US (46) 07.08.86. Бюл. Ф 29 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Стивен Бэрри Хабер (US) (53) 547 ° 732.07 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1972, с.100-111.

Патент США 11- 4174405, кл. 424-275, опублик. 1979.. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАРИЛ. -5-ГЬЛОИДТИОФЕНОВ общей формулы

„SU „„1250172 А 3 где К„ и К независимо один от другого — 4-фторфенил, -4-алкил .(С. -С )-фенил, 4-метилтиофенил, 4-метил. сульфонилфенил, 4-алкокси (С1-С )-фенил;

Y — хлор, бром или йод, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эквимолекулярным количеством галоидирующего агента.

125

0172

Иэобретение относится к органической химии, а именно к производным тиофена общей формулы .(?) где R u R независимо один от друго2 го — 4 фторфенил, 4-алкил (С„-С )-фенил,.4-метилтиофенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-алкокси (С„-С )фенил;

Y — хлор, бром или йод, которые обладают противовоспалительным и/или обезболивающим действием и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения 2,3-диарил-5-галоидтиофеяов.

Пример 1. 5-Бром-2,3-бис(4-фторфенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис (4-фторфеяил)тио фена (13,6 r, 50 ммоль) в 120 мл хлористого метилена и 150 мл уксусной кислоты охлаждают до 5 С и обраба- тывают бромом (2,8 мл, 55 ммоль).

По прошествии 4 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток после .выпаривания растворяют в этилацетате н промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме, В результате перекристаллизации иэ этаяола получается требуемое соединение (14,7 r), т, пл.

91-93 С.

Данные спектра ЯМР при анализе аналогичных препаратов соответствуют заданной структуре. Масс-спектр 350Ä

352 (М ).

Пример 2. 5-Хлор-2,3-бис (4-метоксифеяил)тиофен.

Раствор N-хлорсукцинимида (2,92 r, 22 миоль) в 50 мл хлористого метилена вводят в раствор 2,3-бис(4-метоксифенил) тиофеяа (5,92 r, 20 ммоль) в 70 мл хлористого метилена и 75 мл уксусной кислоты. После .выдержки в течеяие 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревают с обратным холодильником

s течение 18 ч. Затем охлажденную реакционную смесь выпаривают в ва-. кууме.

Остаток выпаривания растворяют в этилацетате, промываЮт насыщенным водным раствором бикарбояата натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме, В результате перекристаллизации из метанола получается желаемое соединение (4,27 г) с т.пл. 89-92 С. Данные инФракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения. Массспектр 330, 332 (М ), 315> 317

10 (M-СН ).

Пример 3. 5-Йод-2,3-бис(4-метоксифенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис(4-метоксифенил) тиофена (5,92 г 20 ммоль) в 70 мл

I5 хлористого метилена охлаждают в ледяной бане и обрабатывают отдельными порциями йодом (5,6 r, 20 ммоль) и красной окисью ртути (4,32 г,20ммоль)

Реакционную смесь перемешивают при

20 комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывают дополнительными порциями йода (2,8 r 10 ммоль) и окисью ртути (2, 16 r 10 ммоль).

Спустя еще два часа реакционную смесь

25 фильтруют через целитовый фильтр.

Фильтр разбавляют хлористым метиленом, промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, вь1сушивают и выпари30 вают в вакууме, В результате перекристаллизации из метанола получается заданное соединение (6,9 r) с т. пл. 83-87 С. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения.

Масс-спектр 422 (М ), 407 (М-СН,).

В табл.1 приведены предлагаемые соединения. !

Формы дозировок препаратов.

40 Противовоспалительные и/или обезболивающие средства могут вводиться в организм для лечения от воспаления и/или для снятия боли любыми способами, которые обеспечивают контак45 тирование активного агента с возбудителем болезни, действующим в организме мпекопитающего животного. Они могут вводиться любыми общеизвестными способами, пригодными для ис50 пользования в сочетании с фармацевтическими препаратами, как в виде индивидуальных терапевтических средств, так и в сочетании с терапевтическими средствами. Они могут вводиться инди55 видуально, но как правило вводятся вместе с терапевтическим носителем лекарства, выбор которого определяется способом ввода препарата в ор1250172 ганиэм и стандартной фармацевтической практикой.

Вводимая доза препарата различна в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики данного средства, характер и способ ввода; возраст, состояние здоровья и вес реципиента; характер и степень симптом, вид сопутствующего лечения, частота лечения и желаемый эффект. Обычно дневная доза активного ингредиента долж. на составлятв примерно 0,1-100 мг на кг веса больного. Обычно доза

0,5-50, и предпочтительно 1-10 мг на кг веса больного в день, даваемая в виде разделенных доз 1-6 раз в день или в виде длительно выделяющегося в организме препарата, эффективна для получения желаемых резуль" татов.

Дозированные формы препаратов (композиции), пригодные для приема внутрь организма, содержат примерно

1-500 мг активного ингредиента на каждую дозировку. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно должен присутствовать в количестве примерно 0,5-93 мас.X в расчете от общего веса композиции.

Активные ингредиент может вводиться в организм через рот в твердой дозированной форме, такой как капсулы, таблетки и порошки, или в жидкой до" зированной форме, такой как эликсиры, сиропы, суспенэии. Он может также вводиться парэнтерально, в виде стерильных жидких дозированных форм.

У

МГелатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.д.. Аналогичные раствори-. тели могут быть использованы для приготовления прессованных таблеток.

Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов длительного выделения в организме для обеспечения непрерывного выделения. лекарства в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для того, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от атмосферы, или могут быть покрыты специально для избирательного распада в желудочно-кишечном тракте50

55 желатин, образуя мягкие желатиновые капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента. Капсулы промываются в петролейном эфире и высушиваются.

Таблетки.

Большое число таблеток приготавливается общепринятыми способами так, что единичная дозированная форма содержит 50 мг активного ингредиента, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг

Жидкие дозированные формы, предназначенные для ввода через рот, могут содержать окрашивающие и амортизирующие вещества для улучшения восприимчивости к ним пациента.

Обычно носителями, пригодными для парэнтерально вводимых в организм растворов, являются вода, соответствующее масло, солевой раствор, вод10 ный раствор декстрозы (глюкозы) и относящиеся к ним растворы сахара и гликолей, таких как пропиленгли.— коль или полиэтиленгликоли. Растворы, предназначенные для парэнтерального

15 ввода в организм, содержат активный ингредиент, соответствующие стабилизирующие средства; и если необходимо, образующие буфер вещества, Пригодными для данной цели стабилизи20 рующими агентами являются антиокисляющие агенты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Могут ис25 пользоваться также лимонная кислота и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, вводимые парэнтерально растворы могут содержать предохраняющие средства, такие как бензальконийхлорид, метил- . или пропил-парабен и хлорбутанол.

Фармацевтические дозированные формы, пригодные для ввода в организм предлагаемых соединений-.

Капсулы.

Большое число единичных капсул приготавливается путем наполнения кащцой стандартной желатиновой капсулы, состоящей из двух отсеков, 40

50 мг порошкообразного активного ингредиента, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Приготавливается смесь активного

:ингредиента с маслом соевых бобов, и эта смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводится в

Средний объем лапки, мл

Средний объем лапки, мл 100

Не зараженные артритом (контрольные) Зараженные артритом (контрольные) Средний объем лапки, мл

Средний объем лапки, мл Процент снижения по сравнению с контрольным средним объемом лапки.

5 12501 лактоэы. На таблетки могут наноситься соответствующие покрытия для улучшения их вкуса для замедленного поглощения.

Вводимая инъекцией композиция.

Парэнтеральная композиция, пригодная для ввода в организм путем инъекции, приготавливается путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоле и во- 10 .де. Раствор подвергается стерилизации общепринятыми способами.

Суспензия.

Водная суспензия, предназначенная для ввода через рот, приготавливает- 15 ся таким образом, что каждые 5 мл этой суспензии содержат 25 мг тонко измельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюлоэы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 r 20 раствора сорбита. Фармакопея США, и 0,025 мл ванилина.

Вводимая инъекцией композиция.

Парэнтеральная композиция, пригодная для ввода путем инъекции, приготавливается путем растворения 1мас.% активного ингредиента в предназначенном для инъекции растворе хлористого натрия, Фармакопея США, ХХ, и регулирования величины рН раствора до 6"7.30

Раствор подвергается стерилизации общепринятыми способами.

Применение.

Для обнаружения и сопоставления противовоспалительного действия соединений данной серии и стандартных лекарств проводится испытание, основанное на стандартной модели артрита, которая показывает хорошую корреляцию с эффективностью действия,щ

Зараженные артритом Обра (контрольные) Чувствительные к дозе линии регрессии процента снижения строятся на полулогарифмической бумаге путем визуальной подгонки, и путем визуаль ного контроля определяется снижение ЕД 50% по сравнению с контрольсоединения на организм человека.

Этой моделью является вызванный стимуляторами артрит у крыс.

Установленный вызванный стимулятором артрит у крыс.

В организм самцов крыс Charles

River Lenis (весом 130-150 r) через подошву задней правой лапки вводят путем подкожной инъекции О, 1 мл стимулятора (убитый нагреванием OI.fco лиофилиэированный Nycohacterium

butyricum, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных артритом, вводят путем подкожной инъекции минеральное масло ° Дают возможность артриту развиваться в течение двух недель. Замеряют объем лапки (задняя левая лапка, через которую. не производится инъекция), и крысы, в организм которых вводится стимулятор, отбираются и распределяются на обрабатываемые группы по 10 шт, так что каждая группа имеет одинаковую степень заболевания. Контрольные не заряженные артритом крысы распределяются на 2 группы по 10 шт. В организм этих крыс вводят через рот 10 мг/кг предлагаемого соединения или PVAAcacia (поливиниловой спирт 1%, ара- . вийская камень, Фармакопея США, 5%, метилпарабен 0,5%) в тот же день и в шесть последующих дней, Через один день после последней дозы замеряют объем лапки (через которую не осуществляется инъекция, задняя левая), используя дифференциальный измеритель объема U|,o Basile модели 7101, батываемая группа ным объемом лапки. Данные для некоторых соединений суммированы в табл.2.

Предлагаемые соединения сопоставляются также с индометацином, фенилбутазоном,ибупрофеном и аспирином.

50172

Т а б л и ц а 1

Пример

Rç л

Т. пл, т.разл., 1 4-ГФ

2 4-СН o4

4-F ф Н

4-Сн оф Н

В 91-93

Cl . 89-92

3 4-СН,О 4-СН ОУ Н

83-8 7

В 113-116

5 4-Гф

6 4-снз s p

7 4-сн

4-СН,8 Ф Н

4-Рф Н

4-Сн н

4-сн,sy н

В 75-78

B 100-103

В 92-94

В 141-145

Cl 138-140

8 4-СН 0$

4-СН,БО ф Н

9 4-F4

10 4-F $

4-СН SO,y . Н

25 4-СН О Р 4-СН ОР Н

96-98

122-l24

Н (Ф =Фенил) 7 12

Испытание Writhing с использованием фенилхинона.

Стандартный прием определения и сопоставления обезболивающего действия соединений, для которого получено хорошее соотношение с эффективностью воздействия на человека, является стандартным испытанием Writhing с использованием фенилхинона, модификация испытания siegmunol u др. Испытываемое соединение; суспенэируемое в 1%-ной метилцеллюлоэе, вводится через рот в .организм связанных самок белых мышей (17-21 ч), по 5-20 мьппей на двойное слепое ис- . пытание. За 6 мин до начала проведения наблюдений путем внутрибрюшинной

;инъекции вводится водный (0,01%-ный фенип-пара-бензохинон) фенилхинон

0,20 мл на мьппь. Через соответствую.щий промежуток времени после ввода через рот испытываемого соединения

26 4-cH>SO ) 4-Fp проводят наблюдения мьппей в течение

10 мин на характеристическое растяжение или синдром Writhing, который

- является показателем боли, вызванной фенилхиноном. Эффективная обезболивающая доза для 50% мьппей (ЕЛ у ) рассчитывается методом среднего перемещения Томпсона, момент максималь. ной активности определяется для мно1О гих из данных соединений. Данные, полученные для некоторых соединений, суммированы в табл.2 вместе с данными, полученными для некоторых стандартных обезболивающих противо"

15 воспалительных лекарств.

1% снижения по сравнению с контрольным объемом лапки при указанной цневной дозе

Таким образом, предложенный спо„ об йозволяет получить соединения, обладающие противовоспалительным н/или обезболивающим действием.

1250172

Та блица 2 2лалалнение табл, 2

2,9

×5

0,4 108

>108

0,5

1О

3,6

>60 108

0,21

4,5

2,1

0,35

Ичдометацин 0,3

Фенилбутазон 10

46Х при 81 (15

1,4

5108

100

Ибупрофен

20 ! 108

0,25

135

305

Аспирин

2,9

181

Составитель В.Мякушева

Техред.И.Бонкало

Корректор С.Ыекмар

Редактор С.Патрушева

Закаэ 4341/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5, Проиэводственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4