Способ получения производных 1,4-дигидропиридинлактона
Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридинлактона (ПЛ), в частности соединений общей формулы (ObC-CK- С- С О . II И /о R -C-TSlR/i-C-CH где к - -C CR-CH CH-(R,) С--алкил или -Сд-Су-алкил,прерванньм атомом кислорода и серы или сульфинилом, или фенетил; Rj-CH ,метоксиметил,диметиламиноэтил; R С,-С -алкил, аплил, оксикарбонилметил, этоксикарбонилме-. тил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, причем R не означает CF, если R. что вызьгоает снижение глюкозы в крови . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их получение ведут введением группы в соответствующий 1,4-дигидропиридинлактон, который сначала протонизируют в среде инертного растворителя, а затем алкилируют соответствующим галоидалкилом с последующим выделением целевого продукта. Испытания ПЛ показывают , что они практически не токсичны и эффективнее, чем известный еложньй эфир 4-(2-хлорфенил)-2-метил-5- оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-3,4- Ь пиридин-3-карбоновой кислоты. 3 табл. W CN
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„„SU„„33197 (Ю4 С 07 D 491 048
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРе Гений и ОткРытий
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . ,К ПАТЕНТЪГ б ф
C)
« 4 (21) 3865401/23-04 (22) 15.03.85 (31) P 3410645.6 (32) 23.03.84 (33) DE (46) 23.06.87. Бюл. № 23 (71) Байер АГ (DE) (72) Зигфрид Гольдманн, Фридрих Боссерт, Гильмар Бишофф, Дитер Петцинна, Вальтер Пульс и Клаус Шлоссман (DF.) (53) 547.314.07 (088.8) (56) Европейский патент № 071819, кл. С 07 D 211/90, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНЛАКТОНА (57) Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридинлактона (ПЛ), в частности соединений общей формулы
R2 — 0 — С(01 — С вЂ” СК вЂ” С вЂ” C = 0
II 11 0 в;с-ыя -с-сн, где К вЂ” -С= "R — СН=СН-(R, )-СН=СН;
R — галоид, СН, сера, СР, CN, ИО
К, — водород, хлор, фтор; R -С -
С -алкил или -C -С вЂ” алкил,прерванный атомом кислорода и серы или сульфинилом, или фенетил; К,-СН,,метоксиметил,диметиламиноэтил; R = С, W -алкил, аллил, оксикарбонилметил, этоксикарбонилме-. тил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, причем К не означает СРЗ, если К2-С,Н, 2 5 что вызывает снижение глюкозы в крови. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их получение ведут введением группы в соответствующий 1,4-дигидропиридинлактон, который сначала протонизируют в среде инертного растворителя, а затем алкилируют соответствующим галоидалкилом с последующим выделением целевого продукта. Испытания ПЛ показывают, что они практически не токсичны и эффективнее, чем известный сложный эфир 4-(2-хлорфенил)-2-метил-5оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-3,4- Ь пиридин-3-карбоновой кислоты. 3 табл.
Алкилирование осуществляют при
-20-180 С (предпочтительно при комнатнои температуре и до температуры кипения используемого растворителя).
Алкилирование обычно проводят при нормальном давлении, но при необходимости давление можно повысить. Реагенты можно использовать в любом количе.ственном соотношении, предпочЮ тительно их используют в молярном количественном соотношении.
Пример 1. Сложный метиловый эфир 1-этил-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидро15 фуро-(3,4-Ъ)пиридин-3 — карбоновой кислоты, 50 ммоль сложного метилового эфира 2-метил-4-(2-трифторметилфенил)5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4Ъ)пиридин-3-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и добавляют 50 ммоль гидрида натрия. По истечении 10 мин при комнатной температуре добавляют
55 ммоль этилйодида и кипятят 1 ч с обратным холодильником. После сгущения поглощают СН Cl, промывают водой, сушат, сгущают и перекристаллизовывают. Выход 4,9 г (26% теории), т.пл. 150-152 С.
Рассчитано,%: С 59,8; Н 4,8;
N 3,7.
С1 Нщ Е ИО .
Найдено, %: С 59 7; Н 4,6;
N 3,8.
19785 где R — галоид, метил, метилтио, трифторметил, циано,нитро;
R Bopopop, хлор фтор 2О
R — С -С -алкил С -С -алкил
6 3 Э прерванный атомом кислорода или серы илн сульфинилом, фенетилом;
R — метил, метоксиметил, диме- 25 тиламиноэтил;
R — С -С -алкил, аллил, оксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, 30 причем R не означает трифторметил, если R — этил, которые понижают содержание глюкозы в крови.
Цель изобретения — способ получения производных 1,4-дигидропиридинлактона, которые проявляют более высокую активность по снижению содержания глюкозы в крови.
В качестве растворителей для депротонизации и последующего алкили- 4О рования пригодны все обычные инертные растворители, предпочтительно амиды кислоты, такие как диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. В качестве оснований можно использовать, например, гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия или амиды, такие как амид натрия, 4 "дииэопропиламид,диэтиламид калия нли алкилы металлов, такие как бутиллитий, фениллитий или гидроксиды, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия: или спирты, такие как трет-бутанолят калия, метилат калия или карбонаты, такие как карбонат калия.
1 13
Изобретение относится к новым со- единениям с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных 1,4-дигидропиридинлактона общей формулы
Пример 2 ° Сложный метиловый эфир 1-аллил-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4-Ъ)пиридин-3-карбоновой кислоты.
Повторяют пример. 1 с той разницей, что в качестве растворителя используют диметилформамид,. а в качестве алкилирующего агента используют аллилбромид. Выход 5,3 г (27% теории), т.пл. аморфное вещество. Н вЂ” ЯИР (CDCl> о, ч./млн:
2,4 (с,3Н), 3,5 (с, ЗН), 4,1 (м,2Н), 4,7 (с, 2Н), 5,4 (д, 2Н), 5,8-6,0 (м, 1Н), 7,3-7,7 (м, 4Н).
Рассчитано,%: С 61, 1; Н 4,6;
N 3,6.
Найдено, %: С 61,4; Н 4,4;
И 3,4.
Пример 3. Сложный этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-1-этил-2-метил3 13197
5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4Ь)пиридин-3-карбоновой кислоты.
50 ммоль сложного этилового эфира 4-(2-хлорфенил)-2-метил-5-оксо1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4-Ь)пиридин-3-карбоновой кислоты растворяют в тетрагидрофуране,добавляют 50 ммоль
Р диизопропиламида лития при -78 С и последовательно добавляют 50 ммоль этилйодида. Затем нагревают до комнатной 10 температуры, перемешивают 1 ч аналогично примеру 1 осуществляют дальнейшую переработку. Выход 9,6 г (53% теории), т.пл. 140-141 С.
Рассчитано, %: С 63,0; Н 5,6;
N 9,8.
С» Н „С1НО».
Найдено, %: С 62,4; Н 5,9;
N 9,8.
Пример 4. Сложный пропиловый 20 эфир 4-(2-хлорфенил)-1,2-диметил-5оксо вЂ,4,5,7 — тетрагидрофуро-(3,4-Ь) пиридин — 3-карбоновой кислоты.
50 ммоль сложного пропилового эфира 4-(2-хлорфенил)-2-метил-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4-Ь) пиридин-3-карбоновой кислоты растворяют в 150 мл диметилсульфоксида,затем добавляют 7 г порошкового гидроксида калия и 50 ммоль метилйодида. 30
По истечении 2 ч при комнатной температуре наливают на ледяную воду, экстрагируют СН С1, сушат, сгущают и перекристаллизовывают. Выход 10,8 r (60% теории), т.пл. 173-177 С. 35
Рассчитано,7: С 63,0; Н 5,6;
N 9,8.
С»э Н С1И04
Найдено,%: С 62,8; Н 5,9;
N 10,0. 40
Аналогично получают соединения по примерам 5-39 (табл. 1), данные по брутто-формуле и элементному анализу этих соединений даны в табл. 2.
Пример 40. Сложный изопропиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-1-оксиэтил-2-метил-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4-Ь)пиридин-3-карбоновой кислоты.
50 ммоль сложного изопропилового. эфира 4-(2-хлорфенил)-2-метил-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро-(3,4-Ь) пиридин-3-карбоновой кислоты растворяют в диметилформамиде, депротонируют 50 ммолями гидрида натрия и затем добавляют 100 ммоль ацетальдегид-этил-(2-бромэтил)-кеталя, нагревают 1 ч до 60 С, сгущают, добавляют соляную кислоту и осаждают водой. о
Выход 9,8 г, т. пл. t40-143 С (из метанола).
Рассчитано,%: С 61,3; Н 5 7
N 3,6.
С,Н С1N0.
Найдено,%: С 61,0; Н 5,9; N 3,6.
Биологический опыт. Снижающее глюкозу в крови действие испытывается на крысах-самцах "вистар" весом 140190 r. Для этого крыс за 18 ч до аппликации исследуемых веществ взвешивают, разделяют на группы по 6 животных и держат натощак. Непосредственно перед аппликацией исследуемые вещества суспендируют в водной 0,75%— ной трагантной суспензии. Аппликацию трагантной суспензии (на контрольных животных) или суспендированных в траганте исследуемых веществ осуществляют посредством желудочного зонда.
Взятие проб крови из ретроорбитального венозного сплетения осуществляют у каждой крысы через 30, 60 и
120 мин после аппликации.
Каждый раз берут по 30 мкл крови и при помощи 0,3 мл уранилацетата (О, 16% †) удаляют иэ нее белок. После центрифугирования фотометрически определяют содержание глюкозы в надосадочной жидкости с использованием
4-амино-феназона в качестве красочного реагента.
Оценку результатов осуществляют методом по Студенту, в качестве предела значимости берут р < 0,05.
Вещества, вызвавшие у крыс в какой-то момент значимое снижение концентрации глюкозы в крови по меньшей мере на 10% в сравнении с контрольной группой, получившей только трагантную суспензию, признают действующими.
В табл. 3 приведены данные по изменению концентрации глюкозы в крови в процентах к контрольной группе животных в дозе 30 мг/кг, оральная дача.
Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что новые соединения проявляют лучшую активность, чем известное, являются нетоксичными — .1Щ (орально;,крысы) составляет ) 5 r/Kã. формула и з обретения
Способ получения производных 1,4дигидропиридинлактона общей формулы
t 319785 6 отличающийся тем, что, соединение общей формулы
R,O,Ñ
83 в оос
"3 где R галоид, метил, метилтио, трифторметил, циано, нитро; водород, хлор, фтор;
С -С -алкил С -С -алкил ! 6 Ф 3 Ф прерванный атомом кислорода или серы или сульфинилом, фенетилом; метил, метоксиметил, диметиламиноэтил;
С„-Сз-алкил„аллил, оксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, причем К не трифторметил, если R — этил, R!
5
Таблица 1
Й,ООС и н
К4
132
59
137-9 !
69-74
136-9
110-12
-сн !
-сн, зз
-сн, -сн, -сн, -сн, 50
145
131-35
«О3-10
146-50
-сн, -сн, -сн, З7
123-5 2
-сн
-сн, -сн
95
-с,н, «ЗО
-с,н, 121-4
59 о
-(сн,), -s-cн, 1В -c> Н
Аморфное 1 еещество
-с,н, -сн!
19 -С1 Н го -и н
21 -SCB Ы .22 -Br Н
-(сн„),-сн, -с,н, -c,н, -с,не
-сн, "-с,н, -с,н, -c,н, -С,H
Масло 1
183-6 1
123-6 1
141-3 1
-сн, -сн !
-сн, 47
7О
s -с1 н
6 -n н
7 -с? н в -n н
9 С1 н
10 -с1 н
11 -С1 Н
12 СН Н
15 -С1 Н
14 -С1 3-С1
15 -С1 B
16 -с) s-c)
17 -С1 4-С1
-(сн, ),-сн, -сн,-сн, -сн(сн, ), -(сн,), -осн, -(сн г), s-сн, "сгн
-(сн,),-сн, СгBа
-(сн,), «Сг ««г
-с,н, rpe R, R,, R, R имеют указанные значения, подвергают депротонизации основанием в среде инертного растворителя с последующим алкилированием соединением общей формулы где R„ имеет указанные значения;
На1 — означает галоид, и выделением целевого продукта.
-сн,,он н, -сн,-сн, -сн,сн, -(сн,),-сн, -сн,сн, -сн,сн, снз ."У
-с, «!, Сгн, -с,н, 1319785
Продолжение табл. I
6 7 В, 9
2 3
2З -C l
24 -С) 49
-сн -соон f35-f39
-сн, н -сенс н -с,н, -СН -COOC, Н Аморфное вещеетво
-сн
3 н -с,н, н -с,н, н- -(сн,), -ос,н, 54
14 сн -сн,-н(сн,),-c,í.
144-7 . 1 эв
147-9
120-2
151-4
171-З
-сн
Ф
-сн, сн, -сн,-сн, -сн, н -(сн,),-ос,н, Эо
-сн,,4З
-(сн,), -осн, сн, н -(сн,),-осн, н -(сн,),-осн, -.,сн
-сн, -СН,-СНСН, 99-100 1
-сн, н -(сн,), -о-(сн, ),-осн, -сн, 23
115-7
131-З
f 33-5 сн, эз -cl н -с(сн,), -сн,-сн, -сн,-сн, -сн, 34 -Cl
-сн, З5 -сн, 21
-сн,-сн, 100-3
152-5
36 -CN
37 .-С2 зв -но, -сн,-сн, -сн,-сн,-н(с,н,), 1э4-7 сн, 69
Аморфное вещество
-сн, с,н, 6-F сн(сне)е
39 -С1
115-118
-с,н, Мсз 423 (М ), 406(90), 378> 332, 316, 312, 288, 248, 222, 177, 75.
Мсз (Dcl, явобутан) 415 (502), 387 (1002), 369 (202), 355 (fOX), 327 (102) Та.блица 2
Соеди- Брутто-формула нение
Элементный анализ, Ж рассчитано найдено примера н н
С Н С1ЯОе
64 3
5 4
5,3
64,0 с н, сыо, 62 2
61,8
5 2
5,5
4 0
«Л.
3,7
С Нт4 С1004
64 7 а=
6 2
6,7
3 6
3,3
64,3
63 9
С Н СЩО
3 7
А»
3,7
5 9
6,3
63,0
Ст<,Н т С1004
63 9
63,1
3 7.а
5 9
6,2
3,6
61 3
60,9
Сто Н 2С1ИО9
5 7
6,1
3 8
3,5
25 -Cl
26 -Cl
27 -Cl
28 -С1
29 -СН зо -с(3i -Cl
32 -С1 н -(сн,), -сн, н сн(сн,), н .. -ca(c8,), Н -Сн(снф)е н -сн(сн,), -сн,-осн, -сн, 134-7
1319785
l0
Продолжение табл 2
Элементный аналиа, 7. рассчитано найдено с Н, ио„
63 4
Л.
63,2
15
57 6
Л.
57,4
3 4
Н26 C1NOÔ
3,3
С Н РБО
22 С Н го В НО, 58 3
23 С Н C1NO
58,2
5 3
24 С, Н, С1НО, 5,7
25 С, Н о С1МО
26 С Н C1N 0
27 С Í C1NO
Соединение лримера
Брутто-формула
С Н С1ИО S
С он С 1НОл
С н Н С1 ИОл
С Н, С1ИО, С, Н, С 1 Вол
С Н,,Cl NO
С „н С1МО Я сы н,,мо Б
58 9
Л.
58,4
70 4 . 2»=
70,3
57 6
Л.
57,4
68 6
68,3
57 6
Л.
57,5
56 7
Л.
56,5
66 7
65,8
66 1
Л.
66,0
64 3
Л, 64,1
56 2
56,1
60 1
«2
60,0
60 4
60,1
-2»
62,8
61 3
61, 1 (н
5 4
«2-5,9
6 8
«2
6,9
5 9.*
6,1
4 8 .2
5,7
5 5
: 2
5,2
4 8 . 2
5,1
4 8
Л.
5,2
5 2
5,5
6 8
Л.
7,0
5 8
5 9
6 2
Л, 6,3
5 0
«2
5,0
4 6
«Л.
4,7
5 3
5,5
6 5
--f
6,8
5 7
«2
5,9
3 4
-Л. =»«
3,4
4 1
4,1
3 7
Л.»
3,6
3 9
«Л.»
3 5
3 2
Л.
3,2
Э 5
Л.
3,4
3 5
3,6
3 3
3,1
4 1
2»
4,0
3 8
3,8
3 4
3,1
3 6
Л.
3,4
3 4
--2
3,3
Э 7
2«
3,6
6 7
-2»
6,6
9 1
Л.
9,0
1319785!
Продолжение табл,2
64,4
7,1
61 0
60,8
28 С Н 4С1КО
29 С, Н НО
С Н C1NO
31 С Н C1NO
32 С Н C1NO
33 С Н С1М04
34 С, Н 4С1И04
35 С Н, М04
36 С, Н У 04
37 С H C1N 04
38 С2о И Н Оа
39, С2о Н, FC1N04
62 5
А»
62,3
67 9
«Л.
67,5
60 4
«А
60,0
62 5
62,1
59 8
59,5
64 7 ь
64,5
64 7 т
64,4
71 0
70,8
68 8
68,6
64 5 .Ю3.«»
62 2
62,1
6 0.а
6,2
6 8
7,4
5 3
5,8
5 5
5,6
5 7
5,9
6 2 а =
6 2
Л.
6,3
7 1
Л.
7,2
6 1
6,2
7 0
Л.
5 7
5,8
5 4
5,6
3 5
3,5
3 8 л.
3,6
3 7
«А»
3,7
3 5 а
3,5
3 3
Л.
3,2.
3 6
-а3,7
3 6
«А
3,5
3 9
3,9
7 7 а
7,6
6 3
«А»
6,3
7 3 ь
7,2
3 6
3,6
14
Продолжение табл.
1319785
13
Таблица 3
Снижение концентрации глюкозы в крови в Х-х к контрольной 5 группе животных
Соединение по примеру
10
21
25
16
17
28
29
20
15
31
30
23
10
20
34
19
35
19
30
14
25
15
17
20
17
40
13
Известное сое+ динение
19
17
Сложный этиловый эфир 4-(2-хлор15 фенил)-2-метил-5-оксо-1,4 5,7-тетрагидрофурано-(3,4-Ь)-пиридин-З-карбо16
5О новои
Составитель P.Ìàðãîëèíà
Техред Л.Олийнык Корректор А.Зимокосов
22
Редактор И. Горная
Заказ 2537/59 Тираж 371 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4
