Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (!9) (И) (д)5 С 07 D 473/04, 273/02
1 бьЦ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
О=С-NH-С (0) -N (СН g)— (lIl), Ь
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356424/04 (62) 4203547/04 (22) 19.09.88 (23) 09.10.87 (31) 4230/86 (32) 09.10 ° 86 (33) HU (46) 15.03.91. Бюл. № 10 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети
Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Эмиль 11инкер, Золтан Варгаи, Гергели Хейа, Габор
Ковач, Агнеш Готтшеген, Шандор Антуш, Шандор Вираг, Андреа Болеховски, Иене
Мартон, Каталин Мармароши, Лоранд
Дебрецени, Ласло Тардош, Петер Кермеци, Вера Гергели и Габор Хорват (HU) (53) 547. 857. 07 (088. 8) (56) Arzneimit tel-Forschung, 617621 (1966).
Машковский М.Д. Лекарственные средства. H.: Медицина, 1987, ч. 1, с. 171. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИПА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДЛИТИВНЫХ
СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы I
Изобретение относится к способу получения новых производных оксидиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей общей формулы I
NH — С(О) — C — N — A — С = N — Π— CR(= N, ll
С(О)-Ы(СН )-С-N=CH где А — С(-С4-алкилен, R (— C(-С -алкил, оксиалкил-С(-С6, галоцдный алкил-С(-С(„карбоксиалкил-С< -С, циклогексил, аминоалкил — (СН g< МК Р> при n = 1-3, R и R — С -С,(-алкил или NR R образуют пиперидиновое или морфолиновое .кольцо, или R(— фенил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антикашлевым действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.
Синтез ведут реакцией соединений ф-л
II u III Х-А-C=N-О-CR(=N (II) где Х вЂ” галоген, в присутствии основания в среде органического растворителя ° Кроме того, вместо 3-метилксан.тина (соеДинение ф-лы (II) может быть использована его Na- или К-соль. Выделение целевого вещества ведут либо в виде основания, либо в виде нужной соли. Новые вещества обладают более сильным антикашпевым действием, чем кодеин, при малой токсичности. 1 табл.
16359 где Л вЂ” С» -C4-ал киле н;
К вЂ” С» -С6-алкил > Сл -С -оксиалкил, галоидный С1 -С,-алкил, С > -С4,карбоксиалкил, циклогексил, ами ноал кил обще и формулы
- (CHq )»» -NR Rg, гдеn=1 — 3;
R g»» КЗ вЂ” ка ..дь»»» С,-С4-алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо или Р» — феннл, окс»»фенил, карбоксифе»»»»л> бенэил или диметоксибенэил, облаг»аю»цих свойством успокаивать кашель.
Цель»»эобрете»»ия — получение новых производ»»ь»х оксадиазолилалкилпурина, обладающих фармацевтическими преимуществами перед известными структурными аналогами и кодеином.
Пример. 1,66 г 3-метил-ксантина суспендируют в 20 мл диметил- 25 формамида, добавляют 0,69 r карбоната калия и перемешивают реакционную смесь при 60-65"С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода. Затем в течение часа прикапы- 3О вают 1,36 r 3-хлор-метил-5 †метил1,2,4-оксидиазола и продолжают перемешивание при той же температуре 3 ч.
Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток растворяют в 1 и ° растворе гидроокиси натрия, оснетляют активированным углем и фильтруют в раствор
107-ной соляной кислоты, Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают обескисленной водой.
Получают 1, 78 г (687) 3,7-дигидро3-метил-7-/ (5-метил-1, 2, 4-оксадиазол3-ил) -метил/-1Н-пурин-2, 6-диона.
Т.пл . 266 С.
Ниже приводя гс я данные по фармако- 45 логической активности полученных соединений.
Успокаивающее кашель действие полученных соед»»не»»»»»» определяли на морских свинках при пероральном назначении. Скриннн говые испы гания проводили на»»более простым методом, т. е. внутримь»ше»»»о, на мышах. Кашель вызывали ингаляцией спрея с содержанием 157 лимонной кисло гы. Величину
П) о (Тгй ih itо гу dose 50) определяли по дозе, которая могла продлить периI од време»п» ll,î первагo приступа кашля в тр»» ра за на 507, тестируемых жиФормула изобретения
Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина общей формулы
N О
g/ ьГ
HN
01
1 вотных. Каждую дозу ис»»ь»ть»вали на 10 животных. Основной период времени измеряли 24 часа перед экспериментами, Для»латемат»»ческих расчетов испольэовали компьютер Литчфильда — Уилкоксона. В качестве контрольного средства, успокаивающего кашель> испольэовали кодеин-гидрохлорид и 3, 7-дигидро-1, 3диметил-7-/5(метил-1,2,4 -оксадиазол3-ил)-метил/-1Н-пурин-2,6-дион (СН170), содержащий пуриновую структуру и кольцо оксадиазола, химически это соединение наиболее близко соединениям, полученным по изобретению.
Токсичность определяли также на мышах
i.ð.-введением.
Результаты испытаний приведены в таблице В ней также даны точки плавления соединений.
Из таблицы видно, что два контрольных соединения в некоторых случаях оказывают одинаковое действие, успокаиварщее кашель, в то время как большинство новых соединений по изобретению оказывают гораздо более сильное противокашпевое действие. Сравнительные испытания новых производных пурина по примеру 3 (А = СН, R = СН) и химически очень близкого е»лу известного соединения СН170 дапи соверпенно неожиданные результаты, позволяющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пуринового кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз.
Усиление противокашлевого действия обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чегл теобромин и его производные (у которых атом азота пуринового кольца не имеет заместителей), 163 где Л вЂ” С -С -алкилен;
R< — С<-сь-алкил, С -Сq-оксиалкил, галоидный С< -СЬ-алкил, С -С 4кар боксиалкил, циклогек сил, аминоалкил общей формулы (СН ) ннфэ, где n = 1-3;
R y и R> — каждый С -С4-алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или R(— фепил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил, или их Ьармацевтически приемлемых кислот аддитивпых солей, о т л и .ч а ю шийся тем, что производное ок садка з ола о 6ще и ф ор мулы
О H(10 о ы
Т. пл., С
R(Успокаивание
Токсичность на мышах
Щ „ i, р. мг/кг кашля у мышей IDq®
m,,мг/кг
700, 0
250, 3
457,2
480,0 сн сн сн
12,9 сн
CH+1
29,3 (CgH )qCHgNHC1
1311
20 3
CHg сн (сн ) Рьсн е
31,2
583, 1
687,0
18,5 (сн )
461,0
680,5
654,0
18,4
26,5
17,7
238
624,0
617,0
589,0
555,0
693,0
13,8
232-234
230-232
15,4
19 0
235
24,0
241-243
220 (в) 32,2 сн;м нс
ОСН сн, Q осн, сн
448,0
514,0
21,7
190
71 э2 (сн Ф)ь сн снд сн снд сн сн сн
-сн - сн,ис снэ сн,сн сн, (сн ), сн. (сне)
CH>(CHе) (сн ) сн но(сн ) 5901 6 где R и А имеют указанные значения, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию в присутствии основания с 3-метил-ксантином формулы
20 или с его натриевой или калиевой солью в среде органического растворите ля и конечный продукт выделяют в виде основания или соли.
262-264
240-241
220 (в)
245-248
188-190
258-260
254 (в)
250-251
248-250
1635901
Продолжение таблицы
460,0
467,0
250,0
ЗО7,О зоо,о
601,0
624,0
640,0
514,0
670,0
571,0
540)0
23,5
СН вЂ” N Π— НС1 (сн ) ооон
225 (в)
200 (в)
235-237 снe
31,0 сн
49,5 сн
34,1
250 сн
254 (в) 29,5 сн
НОО (С 115) Мсненс1 (с н ) н(сн,) нс1 (с,,н ) tJ(cH ) нс1 (ы(сн,),нс1
222 (в)
228 (в) 19,0 (сн,), (сн ), (с" е)з
13,!
234 (в)
232 (в) 15,7
19,3 (сн ),, сн, ((: 11Q N(СНq) НС1
251-253, 25,7 (сн, )< (сн
18,4
217 (в)
210 (в) С к — (сн112 НС1
Кплеин гидрохлорид
СН1 70
22,2 (сн ), 72,4
71 97
71,7
529,7
Составитель И.Федосеева
Релактпр Л.Макплекая Техред М.Дидык Корректор С.Шекмар
Заказ 763 Тираж 250 Подписное
ЗН1П1ПИ Государстве нного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
1 l 303 5, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Проиаволственн<>-палатеJIbcK?iA комбинат Патент". г.ужгород, ул. Гагарина, 101
