Способ получения производных пурина или их солей

Сова Советских

Социалистических Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ пц904523 (22) Заявлено 02.09.75 (21) 2169001/23 — 04 (51) М. Кл, 3

С 07 0 487(04/

А 61 К 31/52 (23) Приоритет — (32) 02.09.74 (31) 38278/74 (33) Великобритания

Гасударственный комнтет

СССР по делам изобретенкй к открытнй

Опубликовано 07.02.82. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания (53) УЙК 547.857. .7.07 (088.8) (72) Автор иэооретения

Иностранец

Ховард Джон Шаффер (CIA) (71) Занвитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ пг

Вз

R .) R6 где Х

R (61) Дополнительный к патенту—

Иностранная фирма

"Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания) Изобретение относится к способу получения новых производных пурина, обладающих противовирусной активностью, которые могут найти применение в медицине, а именно при лечении инъекционного мононуклеоза. б

Известна реакция аминолнза хлорпроизводных пурина с образованием амннопроизводных (1).

Цель изобретения — получение новых производных пурина, обладающих ценными фар- lð макологическими свойствами.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных пурнна общей формулы ф

СНХСНСНВ

1 l 6 р,з R кислород или сера; водород, гидроксил, амино-, алкнламнно- илн диалкиламиногруппа, где алкил с 1 — 4 атомаl ми углерода; водород, галоген или аминогруппа; водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, циклопентил, фенил или бензилоксиалкильная группа, где алкнл с 1 — 4 атомами углерода; водород или алкил с 1 — 4 атомамн углерода; водород гидроксил амннобензилокси-, бензоилоксиметильная, карбокснпропнонилокси-, сульфамоилокси-, л-фторсульфонилбензамидо-, бромацетамидо-, И- карбобензок сифенилаланиламидоили фенилаланиламидогруппа; водород для алкил с 1 — 8 атомамн углерода при условии, что, — Rã,Rç, 4 и ф — водороды, водород, гидроксил или бензилоксигруппа, то R не является амином или метиламиногруппой и при условии, когда х — кислород, 904523

RI Вэ Р4 и R — водороды и R6 — метил, то R не является амино- или этиламиногруппой, или их солей. заключается в том, что соешгнения 5

Способ формулги

С

GKCH f-"HB

В Э В где один из заместителей или оба заместителя из числа М и C являются галогенами, 15 и, когда, M или G являются галогеном, другой заместитель имеет соответственно значеш я R или R-, а Х и R — R имеют вышеуказанные значения, подвергают аминолизу с последующим выделением целевого продук- 20 та в виде основания или соли либо ацилированием для получения соединття 1, где R — вышеуказанный адил и выделением целевого продукта в виде основания пли соли.

Пример 1. 9- (2-Оксиэтоксиметил) 25 гуашиь

В раствор 0,5 г 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)аденина в 10 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре вносят в течение часа при перемешивании 0,97 г твер- 50 дого штрита натрия, Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 ч. Отфильтровывают белое вещество, промывают холодной уксусной кислотой и затем хорошо растирают с холодной водой для удаления ацстата натрия, Твердое вец1ество оставляют. Объединенные уксусно-кислый фильтрат и промывные жидкости упаривают под вакуумом при температуре бани 40 и полученное в остатке масло растирают с холодной водой. Образующееся твердое вещество присоединяют к ранее выделенному твердому веществу, все вместе сушат, перекристаллизовывают из этанола и получают 0,25 г 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил) гипоксантина, т.пл. выше 310 . Элементарный анализ и ЯМР-спектр подтверждают указанную структуру.

Смесь 0,375 г 2-хлор-9- (2-оксиэтоксиметил) гипоксантина и 80 мл насыщенного

50 безводным аммиаком метанола нагревают в автоклаве 5 ч. при 125 . Бомбу охлаждают в ледяной бане и извлекают реакционную смесь. Растворитель и избыток аммиака о отгоняют под вакуумом при 50 . После рас55 тирания ocraTKa с холоднои водои для удаления образовавшегося хлористого аамония . оставшееся твердое вещество сушат и перекристяллизовгпвают из метанола, получают

0,24 г чи«тсч o )- <2-ок«иэтоксимепп) )уянипа, т.пл. 2565 -257"

Пример 2. -Хлор-с)- (-ок«иэтоксиметил) яде.пгн.

2,6-лихлорпурип конденсируют с 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтяном и получают с

41",-ым выходом,6-цихЬор-9- (2-бснзоилоксиэтоксиметил) пурин, т,пл. 121 — 25 . 1 го обрабатывают аналогично описанному в примере 1 и при одновременном яммонолиэе

6-хлор- и бе эоилок«игрупп получают с

94; -ым выходом 2-хлор-9- (оксиэтоксиметил)

ageffIffI, т.пл. !88 — 190 (после перскристаллиэации из изопропаноля).

Пример 3. 2-Лл|ино-9- (2-оксиэтоксимет ;) à I«IIIIII.

Смесь 4,4 г 2-хлор-9- (2-оксиэтоксиметил) аленина н 40 мд жидкого аммиака пагреваfoT в авгоклаве при 120 в течение 19 ч. реакционную смесь извлекают II изоь ТоК аммиака оггонлюI под вякуул1ом. Остаток встряхивают с сгле "I,fo эфира и волы, я з эдньш слой дважды промывают эфиром и одлн ряэ хдорофорл1ом. Водэц:и! раствор затем обрабатывают избытком сильно целочной ионнообмешгой смолы для превращенич хлористого аммотшя в аммиак и упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ми.ги. мальцом количестве этянола, вносят 10 г флоризила (активированный спликат магния) и с .Iåñb улар;HBIoT досуха. Остаток с помощью хлороформа переносят в колонку с флоризилом и эл оируют системой метанол хлороформ 5;95 об.%. Собирают фракции (30 мл) и анализируют методом тонкослойнои хроматографии (пластинки иэ силикагеля, 10% метанола — 90% хлороформа) для выявления присутствия продукта. Первые 40 фракций содержат исходный материал, но не продукт (их оставля от). Следующие фракции, содсржашие целевой продукт, объединяют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола (обработав активированным углем) и пропанола и получают

0,5 r (12% от теории) 2-амина-9- (2-оксиэтоксиметил) аденина, т.пл. 183 — 184 .

Пример 4. 9-Этилтиометиладенин.

Реакционную смесь, содержащую 5,58 г хлорметилзтилсульфида, 7,63 r 6-хлорпурина и 5,57 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида оставляют на три дня при комнатной температуре. Отфильтровывают, фильтрат упаривают. Полутвердь|й остаток растворяют в 80 мл хлороформа, помещают в колонну с 360 г флоризила (активированный силикат IsarIIITII) в хлороформе и элюируют хлороформом. Первоначальный элюат (около 500 мл) оставляют, следующие

2,8 л собирают и упяривают. В оставшиеся

9045 q масло приливают 50 мл лигроина, смесь охлаждают, образоваппгиеся беловатые кристаллы 6-хлор-9-этилтиометилпурина отфильтровывают, промывают лигроином и получают

3,3 г вещества с т.пл. 78 — 8! . При перекристаллизации из эфира-лигроина получают белые иглы, т.пл. 8! — 82,5

В автоклав помещают 1,5 г 6-хлор-9-этилтиометилпурина, 20 мл жидкого аммиака и нагревают в течение ночи при 60 . "ммиак отгоняют, остаток обрабатывают холодной водой, фильтруют и промывают холодной водой. Получают 1,17 г белого твердого

9-этплтиометиладенина, т.пл. 20 — 142 . При перекристаллизации из этанола получают белые пластинки, т.пл. 142-!43 .

П; и м е р 5. 9-(2-Оксиэтилтиометил) аде ющ.

Втечение 1,,25 ч в смесь 78,1 r 2-меркаптоэтанола и 3 мл 10% раствора кислоты в уксусной кислоте приливают !02,1 r уксусного ангидрида, наружное охлаждение для поддержания температуры реакции ниже 40 .

По окончании приливания уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают 1 ч при 65 и оставляют до утра при комнатной температуре. В реакционную смесь приливают

500 мл эфира и полученный раствор промывают водой (Зх100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1х100 мл). Эфирный раствор сушат безводным сульфатом натрия и бикарбопатом натрия. Перегонкой получают 77,5 г 2-ацетоксиэтан тиола, т.кип. 57—

67 /10 мм рт. ст.

В смесь 24 г 2-ацетоксиэтантиола и 6 г параформальдегида при наружном охлаждении пропускают с умеренной скоростью газообразный хлористый водород в течение .3 ч, Вносят 25 r хлористого кальция и реакционную смесь оставляют на 4 ч в бане из соли с льдом. Приливают 200 мл хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгоняют, не допуская попадания влаги, Полученное в остатке масло перегоняют, получают 18,5 г

2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида, т.кип. 82—

87 /3 мм рт.ст.

3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида вносят в смесь 3,09 г б-хлорпурина, 2,23 г триэтиламина и 20 мл диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в остатке масло растворяют в 30 мл хлороформа и переносят в колонку с 200 г флоризила в хлороформе. Элюируют хлороформом, получают целевой продукт в 2,1 л элюата (после отбрасывания первоначальных 300 мл). РастВоритель отгоняют, получают в остатке масl ло. Приливают эфир-петролейный эфир, ох5

55 лаждают, получают 1,4 г 0- (-ацстоксиэтилтипметил)-6-хдорпурина, т.пл. 82 — 87 . При перекристаллизации из эфира получают призо мы с т.пл. 89 — 91

В автоклав помешают 1,! г 9-(2-ацетоксиэтидтиометил)-6-хлорпурина и 20 мл аммиака и нагревают 24 ч при 60 С. Извлекают реакционную смесь, дают аммиаку испариться.

Остаток растирают с холодной водой, фильтруют и промывают холодной водой. Получают 0,73 г неогишенного 9-(2-оксиэтилтиометил) аденина, т.пл. 166 — 169,5 . При перекристаллизации из этанола получают белые пластинки с т.пл. 170 — 172

Пример 6. 9- (2-(3-Карбоксипропионилокси) этоксиметил) гуанин.

Смесь 0,25 r 9- (2-оксиэтоксиметил) гуанина, 0,55 r янтарного ангидрида и 50 мл пиридина нагревают в течение ночи в условиях защиты от влаги на кипящей водяной

1 бане. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40, последние следы отгоняют азеотропно с толуолом, Остаток растирают с ацетатом, продукт отфильтровывают. Перекристаллизовывают из метанола и получают с 44% выходом 9- (2-(3-карбоксипропионплокси) этоксиметил) гуанин, т.пл. 203207 (спекание при 190 ).

Пример 7. 9-Этилтиометил-N-6-метиладенин.

В автоклав помещают 1,2 г 6-хлор-9-этилтиометилпурина, 20 мл метиламина и нагревают 24 ч при 60 . Затем избыток метиламина составляют испаряться при комнатной температуре. Остаток растирают с ледяной водой (10 мл) и фильтруют. Перекристаллизовывают из эфира, обработав активированным утлем (Дарко 60), получают 0,64 r

9-этилтиометил-й-б-метиладенина, т.пл. 111,5—

113 .

Пример 8. 9- (2-(2-Оксиэтокси)октил) аденин получают аналогично примеру 7.

11 р и м е р 9. 6-Диметиламино-9(1-(2-оксиэтокси)этил) пурин получают аналогично примеру 8, т.пл. 86 — 88 С.

Пример 10. 9-(2-Оксипропокси) метиладенин получают аналогично примеру 8, т.пл. 164-167 С.

Пример 11. 9-(1,3-Дибензоилокси-2-пропоксиметил) аденин получают аналогично примеру 4, т.пл, 120,5 — 122,5 С.

Пример 12. 2-Амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил) пурин получают аналогично примеру 4, т.пл. 149 — 154 С.

Пример 13. 9-(2-Амико-1-метилэтокси) метиладениндигидрохлорид получают аналогично примеру 2, т.пл. 181 — 182 С.

Пример 14. 9-((2-Амино-l-циклопентилэтокси) метил) -6-диметиламинопурин904523

I снхснскя е

Х—

R!— где

Rç

R4

R б

35 пг з рб

40 юг Рз Р4 и R

50

СНХСНСНВ

1 дб дЪр4

7 гидрохлорид получают аналогично примеру 7, т.пл. 153 — 154 С (с разложением).

Пример 15. 9- ((2-амино-1-метилэтокси) метил) -диметиламинопурингидрохлорид получают аналогично примеру 7, т,пл. 202—

203 C., Пример 16. 9-(2-Сульфамоилоксиэтоксимегил) адснин получают аналогично, т.пл. 172 — 173,5 С.

Пример 17. 9- (2(n-фторсульфонилбснзампдо) этоксимстил) аденнн.

Смесь 2,5 r п(фторсульфонил} бензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана, 1,56 г

9-(2-аминоэтоксиметил)аденина в 100 мл тетрагпдрсфурана, содержащего 10% воды и 1,15 г трпэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение часа, Эту . смесь выливают в 200 мл воды, которую предварительно подшелачивают 5% раствором блкарбоната натрия, экстрагируют тремя пооциями хлороформа, содержащего 10% этапола. Объединенныс экстракты упаривают, получают белый твердый продукт, который перскристалзгизовывают из этанола, получают

2,1 r 9- (2-(n-фторсульфонилбензамида}этоко симетил) аденина, т.пл. которого 201 — 202 С.

Пример 18. 9-(2-Бромацетамидоэтоксиметил) аделин монокислый оксалат получают аналоги шо примеру 17, т.пл. 132 — 133 С.

Пример 19. 9-(2-N-карбобензоксифе.илачаниламидоэтоксиметил) аденин получают аналогично примеру 17, т.пл. 208—

210 С.

Пример 20. 9- ((2-N-карбобензоксифепилаланиламидо-1-циклопентилэтокси) - метил )-6-диметиламинопурин получают аналогично приМеру 17, т. пл. 146 — 147 С, Пример 21. 9- ((2-N-карбобензоксифе пил аланила мидо- 1- метилэтокси) метил) -6-диметиламинопурин получают аналогично примеру 17, т.пл, 149 — 152 С.

Пример 22, 9-(2-Фенилаланиламидо-1-мстилэтокси) метил-6-аминопурин получают аналогично примеру 17, т.пл. 77 — 80 С.

Пример 23. 9-((2-Фенилаланиламидо1-фенилэтокси) метил) -6-диметиламинопурин получают аналогично примеру 17, т.пл. 142—

144 С, спекается при 135 С.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу обладают противовирусной активностью против различных DNA и RNA, в частности, против цитомегало-вируса, аденовируса, а именно, аденовируса 5, риновируса, вируса Менго и вируса Синдбиса. Эти соединения особенно активны против коровьей оспы и вирусов пузырьчатого лишая, включая простейший зостер и варицеллу, которые вызывают герпетический кератит у кроликов и герпетический энцефалит у мышей.

Формула изобретения

Способ получения производных пурина обшей формулы 1

R" кислород или сера; водород гидроксил аминоалкиламино- или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-4 атомами утлерода; водород, галоген или аминогруппа; водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, циклопентил, фенил или бензилоксиалкильная группа, где алки с 1 — 4 атомами углерода; водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода; водород, гидроксил, амино-, бензилокси-, бензоилокси-, бензоилоксиметильная, карбоксипропионилокси-, сульфамоилокси, п-фторсульфонилбензамидо-, бромацетамидо-, N — карбобензоксилфенилаланиламидо-, или фенилаланиламидогруппа; водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, при условии, что когда Х вЂ” кислород, водороды, R — водород, гидроксил или бензилоксигрулпа, то R не является амина- или метиламиногруппой и при условии, что когда Х вЂ” кислород, — водороды и R6 — метил, то

R не является амино- или этиламиногруппой, илиихсолей, отличающийся тем, что соединение формулы II где одип из заместителей или оба заместителя из числа М и G являются галогенами, и ког904523

Составитель А. Орлов

ТехРед М. Тенер Корректор В. Вутяга

Редактор Н. Джуган

Тираж 447 Поднисное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР, по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д, 4/5

Заказ 173/48

Филиал,ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 да М или G является галогеном, другой заместитель имеет соответственно значения R или R, Х и Я вЂ” R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают аминолиэу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или ацилированием для получения соединения 1, где R — вышеуказанный ацил, и выделением целевого продукта в виде основэния или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда. М., "Мир!, 1968, т. 8, с. 217.