Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3- диоксалана
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3-диоксалана, обладающего противокашлевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-метилксантина с хлорили бромметил-1,3-диоксаланом в присутствии основания. Выход 68%, т.пл. 277-279°С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную активность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания. 1 табл.
СОЮЗ СО8ЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (11) 8 А3
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н AATEHTY
2.г..ь. -.,-„ЯД
@ 1 ..А . 3 1„"
Б .Б . 0 лана формулы ни 4 Сн (7 .) о
0 N
I Н э
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
", 21) 4356751/23-04 (22) 31. 10.88 (31) 4905/87 (32) 02.11.87 (ЗЗ) (46) 07. 10. 90. Бюл. Ф 37 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Гергели Хейа, Мария Сомор и Эмиль Минкер (НП) (53) 547.854.4.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ 9- 2827497, кл. А 61 К 31/52, 1979.
Изобретение относится к способу получения нового производного ксантина, обладающего биологической активностью, и которое может найти применение в медицине.
Пель изобретения — способ получения нового производного ксантина, обладающего более высокой протиъокашлевой активностью и меньшей токсичностью, Пример 1. Встряхивают 16,6 r
3-метилксантина и 32,6 мл 10Х.-ного раствора гидроксида натрия, получают раствор, который вскоре кристаллизуется. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы ее удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Ос(g )g С 07 В 473/18 // А 61 К 31/52
2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- 1(З-МЕТИЛКСАН-.
ТИНИЛ-7) МЕТИЛ 1-1,3,ДИОКСАЛАНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2- ((3-метилксантинил-7)метил)1,3-диоксалана, обладающего противо-. кашлевой активностью, что может быть использовано в медицине, Цель — создание нового более активного соединения указанного класса, Синтез ведут реакцией 3 -метилксантина с хлор- или бромметил-1,3-диоксаланом в присутст-. вии основания. Выход 68K, т.пл. 277-. о
279 С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную актив- ность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания.
1 табл. таток суспендируют в 250 мл диметилформамида, после чего добавляют к суспензии 16,7 г 2-бромметил-1,3диоксолана и 0,5 г иодида калия и смесь выдерживают в течение 12 ч при
110-118 С. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают со 100 мл воды, перегоняют в вакууме и промывают водой. После перекристаллизации из пропанола получают 17,0 r (68/) 2- ((3метилксантинил-7) метил Р1,3-диокса1598878
Т.пл. 277-279 С. Масса: М" = 252.
Н вЂ” ЯМР (DMCOdg ), м. д.: 3, 4 (S, ЗН ИСН, ); 3,85 ($, 4Н вЂ” сн
Π— CH) о — сн, 4,4-4,45 (d, 2Н, — СН2 — ) 3 5, 1
1Н СН ); 8,0 (S, 1Н вЂ” 8СН);10
11, 15 (S, 1Н БН) .
Преимуществом, нового соединения I
) является его низкая токсичность. Для сравнения при биологических испытаниях использовались гидрохлорид ко- 15 деииа и 2- ((теофиллин-7-ил)метил 1,3-диоксалан. Противокашлевую активность определяли описанным методом.
По этому методу испытуемое соединение вводили перорально и определяли 2р время, спустя которое прекращался кашель, вызываемый" аэрозолем 157.-ной лимонной кислоты.
Морских свинок (самок и самцов) весом 300-350 r помещали в плексигла- 25 зовый ящик для ингаляций объемом
3000 мл и распыляли в нем 15%-ный раствор лимонной кислоты (диаметр капелек 0,4-5 мкм). 0 поражении респираторной системы судили по числу при- 3р ступов кашля за 10 мин. После этого испытуемые соединения в виде 0,5-ной суспензии в метилцеллюлозе вводили в желудок по трубке. По литературным данным контрольные соединения, использующиеся в качестве противокашлевых препаратов, вводят орально в количестве 100 мг/кг. Поэтому скрининг-тесты проводили именно при этой дозе. 40
Результаты испытаний соединения I и известных аналогов приведены в таблице (доза: 100 мг/кг, пероральное введение).
Из таблицы видно, что наибольшую 45 активность в отношении прекращения кашля проявляет хлористоводородный кодеин через 1 ч после введения. 3а ним следует диоксалан формулы I.
Через 4 ч после введения соедине,ние I проявляет значительно более
Г противокашлевую активность, чем сравнительные соединения. Противокашлевая активность соединения I быпа исследована в различных дозах за разные промежутки времени. При этом было установлено, что уже пероральные дозы 25 мг/кг оказывают довольно сильное и длительное противокашлевое действие. В отличие от хлористово-— дородного кодеина соединение I не вызывает угнетения дыхания в функциональных дыхательных тестах на морских свинках и кроликах и в то же время оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную систему. Угнетение дыхания и ограничение бронхиальной активности, вызываемые кодеином, гистамином и ацетилхолином, могут быть снижены (пропорционально дозе) с помощью соединения формулы I.
Соединение обладает низкой токсичностью. Токсичность его может быть проиллюстрирована опытами на мышцах.
По данным этих опытов в. случае соединения формулы 1 и 2 †(теофиллин-7ил)метил1-1,3-диоксалана 9 из 12 мышей погибали при пероральном введении им дозы 1000 мг/кг. В случае же хлористоводородного кодеина та же доза вызывала 100Х-ную смертность.
Формула изобретения
Способ получения 2-((3-метилксантинил-7)метил)-1,3-диоксалана формулы, о н,, х-сн;()
) о
N N
СнЗ отличающийся тем, что
3-метилксантин подвергают взаимодействию с диоксаланом общей формулы
0 х-сн,-()
Огде Х вЂ”. хром или бром, в присутствии основания.
1598878
Противокашлевая активность, Х, при времени после предварительной обработки, ч
Соединение
74,2
3,6, 9
Пр едл ага емо е
Известные:
2-((теофиллин7-ил)метил 7диоксалан хлористоводородный кодеин
47,3
18,5
59,8
48,2
Составитель В. Волкова
Редактор Е. Папп Техред Л.Олийнык Корректор В. Гирняк
Заказ 3076 Тираж 324 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
;1роизводственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101
![Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3- диоксалана](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/709/7098280-s.jpg)
![Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3- диоксалана](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/709/7098281-s.jpg)
![Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3- диоксалана](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/709/7098282-s.jpg)