Способ получения 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина
Изобретение касается производных гуанина, в частности 9-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСГВБЛИК (1В (!1) А3
I g !
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетекий и ОткРытий (2 1) 3657074/23-04 (62) 3486213/23-04 (86) РСТ/SE 81/00389 (20.12.8 1) (22) 31. 10. 83 (23) 20. 08. 82 (3 1) 8009040-0 (32) 22. 12.80 (33) SE (46) 23.11.86. Бюл. Ф 43 (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (БЕ) (72) Курт Эрик Хагберг, Карль НильсГуннар Иохансон, Сусанна Мариа Илона
Ковац и Геран Бертиль Штейнинг (БЕ) (53) 547.857.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с.361.
Патент США М 4199574. кл. С 07 1) 473/ 18, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(3,4-ДИОКСИBYTKll)-ГУАНИНА .(57) Изобретение касается производных гуанина, в частности 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина (I), который проявляет антивирусную активность и может быть использован в медицине. (51)4 С 07 D 473/18 А 61 К 31/52
Для выявления активности среди производных гуанина был получен новый (I) из этилового эфира 4-(2-амино1,6-дигидро-6-оксипурин-9-ил)-2-оксимасляной кислоты, который восстанавливает бораном натрия в изопропаноле при кипячении с последующим добавлением НС1 до нейтральной среды и получения прозрачного раствора.
После удаления растворителя остаток растворяют в кипящей воде, а затем о выдерживают 6 ч при 0 С. Осадок отделяют и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в 1 М растворе НС1 и адсорбируют на катионите в Н-форме. С катионита вещество элюируют 57-ным раствором %1 ОН, Элюент упаривают, и полученный продукт перекристаллизовывают из воды.Сое/динение (1) имеет т.пл. 260-1 С, проявляет лучшую активность к действию тимидиновой киназы пузырькового лишая, чем 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанин,причем не вызывает отрицательных явлений, какие проявляются в известном случае — возникновение диарреи. 2 табл.
1272992
Изобретение относится к способу получения 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина — нового биологически активного соединения, которое может найти применение н медицине. 5
Цель изобретения — создание способа получения нового производного гуанина, обладающего олее высокой антивирусной активностью.
Пример. К суспензии 1 г слож- 10 ного этилового эфира 4-(2-амино1,6-дигидро-б-оксопурин-9-ил)-2,-оксимасляной кислоты н 100 мл изопропанола добавляют 1 r борана натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение
8 ч. Добавляют хлористоводородную кислоту до получения прозрачнорастнор» (.;ейтральная величина pH). После удаления растворителя остаток растворяют в неболь—
;в;,оличестне кипящей воды и подо
ic рыскают при О С в течение 6 ч.
ТUe.рдое нещесTBo фильтруют, фильтрат уц. ризают при пониженном давлении, остаток растворяют н 1 моль/л хлористоводородпой кислоты и абсорбируют на катионите в водородной форме (катиоцит Донекс 50 В). Катионит промы» вот водой и затем элюируют 5%-ной ней гидроокисью аммония. Элюент упарпн,.ют и кристаллическое вещество перекристаллизовывают из воды. Получают бесцветный продукт в игольчатом о, н, де, т. пл. 260-261 С (разложение) . 35
Выход 0,4 r.
УФ-спектр (О, 01 моль/л хлористоноцороднои кислОты) Ъ gg нм:
i, 253 (E = 11500) ° tace-спектр: 11,2 а 3 (внутр.): 40 .. t9 (H, О 13); ?22 (0,19); 2?1 гО, 11); t52 (0,43); 151 (0„56);
/., 3 (1 О) .
Проведены биологические испытания
9-(3,4-диоксибутил)-гуанина. 45
О и ы т 1. С целью проявления антинирусной активности при наличии заражений пузырьковым лишаем производные гуанина должны предварительно переводиться н соответствующие моно- 50 фосфаты под действием тимидиновой киназы пузырькового лишая.
Чувствительность произнодньгх гуанина к действию тимидиноной киназы пузырькового лишая типа I из клеток 55
Веро, а также относительная скорость фосфорилиронания определяют в соответствии с методом А.Ларссона.
При этом чувствительность тем выше, чем ниже значение К; .
Результаты опыта даны в табл.1.
Т а блица 1
Исследуемое соединение
Значение К;, микм
Относительная скорость фосфорилирования, 7
Тимидин
О, 4 (км) 100
9- (3, 4-Диоксибутил) -гуанин 1,, 5
9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин (соединение сравнения) 173
100 микм тимидина
Соотношение
О микм тимидина для предлагаемого соединения 6,1, а для известного соединения — 28.
Таблица
Тимидин микм
КТ,.в микм
9-(2-Оксиэтокси .метил)— гуанин
9-(3,4-Диоксибутил)-гуанин
10
1,8
2,8
0,5
2,3
Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что новое производное гуанина проявляет лучшую чувствительность к действию тимидиновой киназы (и тем самым лучшую антивирусную активность) чем известное соединение.
Кроме того, при использовании нового соединения наблюдается более высокая относительная скорость фосфорилирования.
О и ы т 2. Степень соревнования между тимидином и соединениями с антивирусной активнос.тью определяют в зараженных пузырьковым лишаем типа клетках согласно методу А. Ларссона, при котором определяется концентрация производного гуанина, обеспечивающая 50Х-ное торможение образования пятна лишая, в зависимости от концентрации добавляемого тимидина (концентрация КТ 50 ) °
Результаты опыта даны в табл. 2. з 1272992 4
Продолжение табл .2 ф о р м у л а и з о б р е т е н и я
КТ 0 микм Тимндин микм
9-12-Оксиэток симетн4гуанин
9-13, 4-Диоксибутил)-гуанин
-СН2,СН2СН- СН20Н
4,4 ю
3,9
14,0
11,0
100
HN
N gCHgCH- СООС Ир
ОН восстанавливают бораном натрия в изопропаноле при кипячении.
Составитель В.Волкова
Редактор И.Николайчук Техред И.Попович Корректор С.Шекмар
Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно- полиграфическое предприятие, r.Óæãoðîä, ул.Проектная,4
Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что по мере повышения количества добавляемого тимидина антивирусная активность известного соединения снижается больше, чем антивирусная 20 активность предлагаемого соединения.
При оральном введении собакам в дозах 45 и 140 мг/кг предлагаемое соединение не вызывает какого-либо отрицательного явления, а известное 25 соединение в дозе 45 мг/кг вызывает диаррею.
Способ получения 9(3,4-диоксибутил)-гуанина формулы отличающийся тем, что этиловый эфир 4-(2-амино-1 6-дигидро-6-оксопурин-9-ил)-2-оксимасляной кислоты формулы
