Способ получения амидов диселено-бис-бензойной кислоты

 

Изобретение касается селеносодержащих веществ, в частности получения амидов диселено-бис-бензойной кислоты общей ф-лы [SE-C-CH-CH=CH-CH=C-C(O)-(NH 2) N-R-] 2, где R - пиридил, тиенил или фурфурил, N=1 или 0, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных повышенным образованием метаболитов, активного кислорода, например повреждений печени, инфаркта сердца, инфекций, псориазов и повреждений, связанных с облучением. Цель - создание способа получения новых активных веществ. Синтез ведут реакцией соответствующего бензизоселеназолона с эквимольным количеством меркаптана в органическом растворителе при комнатной температуре с последующей обработкой полученного вещества метиламином. Новые соединения способны заменить глютатион-пероксидазу, так как их активность находится на уровне Эбселена 105-61, токсичность -ЛД 50 выше 110 мг/кг.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 7 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203234/23-04 (22) 06 08,87 (31) P 36 26а554 3 (32) 06,08,86 (33) DE (46) 30 09 ° 90, Бюл. Ф 36 (71) А,Наттерманн унд Ко ГМБХ (рЕ) (72) Андре Велтер (BE), Аксель Ремер, Зигурд Леик (DE) и Михаэль Джон

Парнхам (US) (53) 547,269 .07(088 .8) (56) Эльдерфилд Р . Гетероциклические соединения. - M.: ИЛ, 1955, т. 5, с. 547. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ДИСЕЛЕНО-БИС-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается селеносодержащих веществ, в частности получения амидов диселено-бис-бензойной кислоты общей ф-лы: ! -ГВ=Ю="=Ю - ()-(.)„- -ъ, Изобретение относится к способам получения новых амидов диселено-бис-бензойной кислоты, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы в качестве активных элементов в фармацевтических препаратах при лечении заболеваний, которые вызваны повреждением клеток в связи с повышенным образованием метаболитов (продуктов обмена веществ) активного кислорода, таких как повреждение печени, инфаркты сердца, инфекции, псориазы или повреждения, вызванные радиацией (облучением)..(51)5 С 07 С 391/02//A 61 К 31/095

2 где R — пиридил, тиенил или фурфурил, n = 1 или О, которые могут быть ис» пользованы для лечения заболеваний, вызванных повышенным образованием метаболитов, активного кислорода, например повреждений печени, инфаркты сердца, инфекций, псориазов и повреждений, связанных с облучением, Цель - создание нового способа полу-чения новых активных веществ. Синтез ведут реакцией соответствующего бензизоселеназолона с эквимольным ко» личеством меркаптана в органическом растворителе нри комнатной температуре с последующей обработкой полученного вещества метиламином. Новые со» единения способны заменить глютатион-пероксидазу, так как их активность находится на уровне Эбселена

105-51, токсичность ЛД выше

110 мг/кг.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных амидов диселено-бис-бензойной кисло» ты, которые могли бы использоваться в реакциях тонкого равновесия в жи» вом организме °

II р и м е р 1 2,2-Диселено

-бис (И-фурфурилбензамид).

2 г (0,0071 моль) 2-фурфурил-I,2-бенз-изо-селеназол-3-(2Н)-она растворяют в приблизительно 50 мл метанола. Смесь добавляют к раствору 0,56 мл этилмеркаптана. Смесь пе ремешивают при комнатной температу» ре. Через 30 мин в осадок выпадает

1597097

Н 20 Я

Н О

RSH

RSSR

Каталитическая ак» тивность

100

451

>) 100 соединение белого цвета, Этот осадок, растворяют в 15 мл диметилформамида»

К содержимому добавляют 5 мл 337 ного раствора метиламина, Перемешивание продолжают при комнатной темпе ратуре в течение ночи, Выпавшее в осадок соединение белого цвета до полнительно разделяют путем добавления простого эфира, разделяют фильтрованием с отсосом и высушивают»

Выход 1,5 г (74,7% от теор,), т. пл» 220 С

Пример 2. 2,2-Диселено-бис-(М-2-пиридилбензамид) получают 5 аналогично примеру 1, подвергая взаи модействию 2 r 2-(2 пиридил) 1,2"бенз-изо-селеназол-З-(2Н)-она, 0,53 мл этилмеркаптана и 4 мл 33%-ного метиламина.

Выход 1 г (50,2% от теор.), :т пл. 105 С»

Пример 3, 2,2-Диселено-бис-(Н-2-пиридилметилбензамид) получают по примеру 1 путем взаимодействия 1 г 2 (2-пиридилметил)-1,2-бенз-изо-селеназол-З-(2Н)»она, 0,26 мл этилмеркаптана и 3 мл 33% но го метиламина.

Выход 0,6 r (607. от теор.), т„пл. 192-196.С»

Пример 4» 2,2-Диселен™бис

-(И-2-тиенилбензамид) получают по примеру 1, путем взаимодействия

2 г 2-(2-тиенил)-1,2-бенз-изо-селеназол 3 (2Н)-она, 0,5 мл этилмеркап тана и 5 мл 33%-ного метиламина»

Выход 1 г (50% от теор,), .т» пл.

225 C

Пример 5, 2,2 Диселено бис

-(N-3-пиридилбензамид) получают по

40 примеру 1 путем взаимодействия 2 r

2-(3-пиридил)-1,2-бенз-изо-селеназол-3-(2Н)-она, 0,74 мп этилмеркаптана и 5 мл 337.-ного метиламина„

Выход 1,19 r (36,1% от теор ), т, пл. 248 С»

Пример 6, 2,2-Диселено-бис-(Ы-4-пиридилбензамид) получают по примеру 1 реакцией 2 r 2-(4-пиридил)-1,2-бенз-изо-селеназол-З(2Н)-она, 50

0,74 мл этилмеркаптана и 5 мл 33%-ного метиламина, Выход 1,20 г (36,47. от теор,), т. пп 210 С»

Определение глютатионпероксидазо

55 подобной активности осуществляют по способу А.Венделя» В этом опыте определяют конверсию совместного субI страта нико тинамидадениндинуклеотидфосфата, Восстановителем в этой ре» акции является глютатион. Обнаружено, что предлагаемые соединения имеют глютатионпероксидазоподобную активность

Глютатионпероксидазоподобная ак тивность»

Катализ разложения пероксидазы исследован в экспериментах in vitro, Обнаружено, что предлагаемые соединения способны заменять глютатионпероксидазу» продукты (предлагаемые) Каталитическую активность выражают как количество глютатионпероксидазы» В качестве сравниваемого про" дукта используется продукт Эбселен 2 фенил-1,2-бенз изо -селеназол-3(2H)он. Активность Эбселена принята за

1007., а активность предлагаемых соединений, приведена к активности

Эбселена, Эбселен был исследован при концентрации 30 ммоль, а в качестве солюсибирующего вещества был использован диметилформамид (ДМД), Предла» гаемые диселениды исследованы при концентрации 15 ммоль, с использованием ДЩ в качестве солюсибирующего вещества, поскольку на 1 моль в диселенидах присутствуют два атома селена, Эбселен

2,2 Диселено-бис (N-3-пиридилбензамид) 105

2,2 Диселено бис (И-3-пи» ридилмети и 6 енз амид )

2, 2-Дис елено-бис- (N yp фурилбензамид) 82

2, 2-Диселено-бис-(N-2»

-тиенилбензамид) 61

Данные по токсичности ЛД,мг/кг:

2,2 Диселено бис-(И-фурфурилбензамид)

2,2-Диселено-бис-(N-2-пиридилбензамид) »1000

2,2-Диселено-бис-(N-2-тиенилбеíзамид) >) 100

1597097

Формула изобретения

Способ получения амидов диселенобис-бензойной. кислоты формулы со-NH-(сн,)„-R

15 где R — пиридил, тиенил или фурфурил; п 0 или 1, отличающийся тем, что, бенз-изо-селеназолон общей формулы ч ения, метиламином.

Составитель Т Власова

Техред М,Дидык Корректор .Т Па

Редактор . Л ° Пчолинская

Заказ 2919 Тираж 340 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

2,2 Диселено бис (N-3»

-пиридилбензамид) » 4670

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соеди нения, которые обладают ценными свойствами. где R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эквимолекулярным количеством меркаптана

1О формулы R SH где R — низший алкил, в органическом растворителе при комнатной температуре с последующей обработкой полученного промежуточного соединения формулы с о — ын-(сн — R

2 п.

Se-8 — R где R R, и и имеют указанные зна