Патент ссср 157467
Класс Л 61k 30h, 2,„. 4 157 167
С1 СР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВКДВТВЛВСТВМ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕСТРОЛА И ДРУГИХ
ДИМЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕЦОВ
И МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ СТЕРОИДНЫХ ФЕНОЛОВ
Заявлено 30 января 1962 г. за . КО 762721(31-16 в Комитет по делам изобретен:1й и открытий при Совете Министров СССР
Опубликовано в «Бюллетене изобретен:.1й и товарных знаков» . 1а 18 за 1963 г.
Известны способы получения диместрола (диметилового эфира диэтилстильбэстрола) и других диметиловых эфиров синтетических эс11рогенов и метиловых эфиров стероидных фенолов путем обработки растворов эстрогенных фенолов диметилсульфатом в щелочной среде.
Однако они либо технологически неудобны, либо приводят к получению трудно разделимых смесей диметиловых эфиров с исходным соединением и его монометиловым эфиром.
По предлагаемому способу, в целях увеличения выхода, повышения качества получаемых продуктов, а также ускорения реакции, метилирование проводят эмульсионным путем, причем эмульгаторами являются сами эстрогенньте фено lbI и промежуточные продукты их метилирования.
Для образования эмульсии к раствору соответствующего эстрогенного фенола в диметилсульфате при перемешивании добавляют раствор едкого кали. При этом на поверхности раздела фаз образуется монофенолят калия, который метилируется, не выходя из диметилсульфатной фазы. Образовавшийся монометиловый эфир. оставаясь растворенным ь диметилсульфате, также проявляет поверхностно активные свойства и служит эмульгатором для дальнейшего метилирования. Реакция происходит с выделением тепла. Чтобы температура реакционной сз1ки пе г;ревышала 60 — 80 С, ее приходится охлаждать. После прекращения самопроизвольного нагревания смесь охлаждают и выделяют из нее целевойй продукт.
Пример 1. Трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную серповидной стеклянной мешалкой (150 06/мин), термометром, капельной воронкой и нисходящим холодильником с приемником, загружают 25 г диэтилстильбэстрола и 250 лл бесцветного технического диметилсульфата, предварительно промытого 200 лл воды и 100 лиг насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь при перемешивании нагревают в течение 10 — 15 чик до 60 С. После растворения осадка при перемешивании добавляют нагретый до 30 — 35 C раствор
200 г едкого кали в 200 ял воды. Смесь самопроизвольно разогревается и, чтобы температура не превысила 60 — 80=C, ее охлаждают ледяной водой. Через 1Π— 15 лик образовавшаяся сметанообразная масса расслаивается; начинает выделяться кристаллический осадок. После охлаждения смеси до 30 — 35 С для растворения осадка метилсернистого калия добавляют 1 л воды; полученную суспензию фильтруют, промывая осадок водой до нейтральной реакции. Получают 34 — 35 г пасты диместрола, содержащей 27,3 — 27,6 г (98,8 — 99,9% от теоретического количества) диместрола с т. пл. 118 — 121 С. После перекристаллизации из ацетона получают 25 г диместрола с т. пл. 123 — 124 C. Использовав выделенный из маточных растворов иис-диместрол, после изомеризацпи и перекристаллизации получают дополнительно 1,8 г диместрола.
Пример 2. В аналогичных условиях из 10 г синэстрола получают
10,71 г (97,7% от теоретического количества} чистого дпметплового эфира синэстрола с т. пл. 144 — 145 C.
Пример 3. I(нагретому до 30=С раствору 10 г диенэстрола в
100 ял (Hìåòèëñóëüôàòà и 100 лл эфира при перемешиванип и отгонке эфира добавляют 140 г нагретого до 60 С 50%-ного раствора едкого кали. Через 15 †20,иин температура снизится до 38 — 40 С, ооразуется эмульсия, и смесь начинает самопроизвольно разогреваться. Охлаждением температуру поддерживают в пределах 60 — 80 С. Через 10 .чин реакция закан швается. После ооработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 10,2 г (92,2%- от теоретического количества) чистого дпметилового эфира дпенэстрола с т. пл, 128 — 130 С.
Пример 4. 1(нагретой до 70"С суспензии технического эстрона в
100 лл диметплсульфата добавляют при перемешивании 140 г нагретого до 70 С 50%-ного раствора едкого кали. Образуется эмульсия, окрашивающаяся в синий, а затем в фиолетовый цвет. Температуру удерживают в пределах 68 — 74 С. Через 15 яин реакция заканчивается, смесь охлаждают до 30 С, добавляют 300 ял воды и выпавший осадок отфильтровывают. Осадок растворяют в 500 л.г кипящего ацетона с добавлением 1 г активированного угля. Горячий раствор фильтруют, упаривают до объема 50 лл и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 9,47 г (90% от теоретиеского количества) метилового эфира эстрона с т. пл. 167,5 — 169,5 C.
Из маточных растворов можно выделить еще 0,6 г технического продукта.
Пример 5. 1(нагретой до 60-C суспензии технического "-дегидроэстрона в 10 ял дпметилсульфата при перемешивании добавляют 16 г нагретого до 40 С 50%-ного раствора едкого кали. Температуру поддерживают в течение 15 мин в пределах 50 — 70 С. Выделившийся после охлаждения до 30 С и разбавления в 40 ял воды осадок отфильтровывают и перекрпсталлизовывают сначала из водного ацетона, а затем из метанола. Получают 0,32 г метилового эфира -дегидроэстрона с т. пл.
119 †1 С и 0,45 г — с т. пл. 117 †1 С.
Предлагаемый способ позволяет достаточно просто и с высоким выходом получать диместрол и другие диметиловые эфиры синтетических эстрогенов и метиловые эфиры стероидных фенолов.
Я 157467
Предмет изобретения
Составитель В. А. Таратута
Редактор Б. А. Шнейдерман Техред А. А. Камышникова Корректор Г. Е. Опарина
Объем О,!8 1зд. л.
Цена 4 коп.
Формат бум. ТОХ108 /16
Тираж 400
Подп. к печ. 30/VIII 1953 г.
3;каз 2531
ЦНИИПИ Государспвенного комитета по делам ггзобретений и оп рытий СССР
Москва, Центр, пр. Серова, д, 4, 1-я тип. ХОЗУ Мосгорсовнархоза, Москва, Кузнеакий мост, 21/5
Способ получения диместрола и других диметиловых эфиров синтетических эстрогенов и метиловых эфиров стероидных фенолов путем обработки растворов эстрогенных фенолов диметилсульфатом в щелочной среде, отл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью повышения качества получаемых продуктов и ускорения реакции, метилирование проводят эмульсионным путем, где эмульгаторами являются эстрогенные фснолы и промежуточные продукты их метили1рования.
