Способ получения добутамина тартрата или добутамина лактобионата

 

Изобретение касается получения производных добутамина ,в частности, получения добутаминов тартрата или лактобионата, используемых для лечения сердечной недостаточности. Цель - создание новых солей добутамина, обладающих лучшей растворимостью в воде. Синтез ведут нейтрализацией добутамина винной или лактобионовой кислотой с образованием рацемата. В случае, когда используют (+)винную кислоту, то получают (+)стереоизомер с удельным вращением [α]<SP POS="POST">25</SP>=8,8° и растворимостью 100 мг/мл против 25 мг/мл для гидрохлорида добутамина. Период хранения при 5°С составляет 12 мес. Активность в отношении сердечной недостаточности достигается при дозе 2 мкг/кг. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

КСПУВЛИН

А3

09Ф (И) 459 4 С 07 С 1 32

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATKHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3995134/23-04 (22) 18.12.85 (31) 684404 (32) 20,12,84 (33) US (46) 15 05.89. Бюл. И 18 (71) Зли Лилли энд Компани- (US) (72) Эдци Герман Массей. (US) (53) 547.333,2: 547,476.3(088,8) (56) Патент США 1Ô 3987200, кл. кл,424-330, опублик . 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОБУТАМИНА

ТАРТРАТА ИЛИ ДОБУТАМ151А ЛАКТОБИОНАТА (57) Изобретение касается получения производных добутамина, в частности получения добутамина .тартрата или

Изобретение относится к фармацевтической .химии, а именно к получению растворимых в воде солей добутамина

И -(3-(4-гидроксифенил)-1-метоксипропилj-2-(3,4-дигидроксифенил)-этиламина, взятого в виде (-)- или (+)стереоизомера или рацемической смеси или добутамина лактобионата, используемых в качестве ионотропного препарата для лечения сердечной недоста гочности, Целью изобретения является получе-, ние новых солей добутамина с повышенной растворимостью в воде, Способ осуществляют следующим образом, Пример 1 ° 17 г гидрохлорида добутамина суспендируют в 500 мл деаэрированной воды, Добавляют 150 мг лак тоб иона та, исполь эуемых для лече ния сердечной недостаточности, Цель создание новых солей добутамина, обладающих лучшей растворимостью в воде. Синтез ведут нейтрализацией добутамина винной или лактобионовой кислотой с образованием рацемата.. В слу" чае, когда используют (+)винную кислоту, то получают (+)стереоизомер с удельным вращением(Д 8,8 и раст15 о воримостью 100 мг/мл против 25 мг/мл .для гидрохлорида добутамина. Период о хранения при 5 С составляет 12 мес °

Активность в отношении сердечной не достаточности достигается при дозе .2 мкг/кг. 1 э,п.ф-лы, 1 нл, 1 табл, перекисной присадки - сульфита натрия, Суспенэию перемешивают при пос гояином положительном давлении Н и добавляют по каплям в течение более

2,5 ч 50 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия,. разбавленного до

120 мл деаэрированной водой. По завершении добавления нейтрализацион ную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при этом отделяется.бе

1 лое твердое кристаллическое вещество, включающее добутамин в виде свободного основания, Верхний слой декантиру- Ф ют и кристаллический остаток тщатель- ф уф но промывают 600 мл деаэрированной воды, Верхний слой снова декантируют, Затем твердый остаток фильтруют в атмосфере азота Отфильтрованную лепешку дважды промывают водой порциями .по

1480761

100 мл и затем сушат при 45 С под вакуумом в течение 3 ч, Получают

14, 5 г добутамина в виде свободного основания, 5

Повторное приготовление осуществляют в трехкратном размере, вместо сульфита натрия используют бисульфит натрия (0,5 г), Выход сухого кристаллического добутамина в виде свободного основания составляет 43,0 г (96 ).

8,3 ммоль добутамина в виде свободного основания и 8,7 ммоль (+)винной кислоты смешивают в атмосфере азота с .0,035 г водного бисульфита натрия, растворенного в воде для инъекции, так, чтобы конечный объем составлял 25 мл (т,е, содержал 100мг/мл

ocHQBcLHHH добутамина) . При необходи- 2О мости солеобразующую смесь нагревают для ускорения растворения основания добутамина, Твердую соль можно получить из раствора выпариванием растворителя, Растворимость полученной . 25 соли добутамина превышает 100Mr/мл, При повторении способа с (-)винной кислотой 58,6 г гидрохлорида добутамина B деаэрированной воде нейтрализуют разбавленным водным "раство-. 30 ром гидроокиси натрия в присутствии перекисной присадки в атмосфере азота, рН 11.,09, Осадок добутамина основания промывают деаэрированной водой и сушат„ Для получения соли добутамина основание смешивают в деаэрированной воде с 26,10 г (-)винной кислоты и 0,8 г бисульфита натрия, рН 3,65„ Раствор отфильтровываю;" и хранят при комнатной температу- 40 ре в атмосфере азота. При 5 С раствор сохраняет стабильность в течение

12 мес, и более, При получении основания добутамина предпочтительно использование трис-(оксииетил)-метиламина вместо водного раствора гидроокиси натрия.

Приготовление осуществляют следующим образом, 500 мл свободной от кислорода воды для инъекции помещают в трехгорлую круглодонную колбу. емкостью 2л, снабженную отверстием для азота, капельной воронкой, устройством для перемешивания и зойдом, ведущим к рНметру„ Процесс проводят в атмосфере азота, После растворения 50 мг

NaHS0y через У-трубку добавляют

80„16 г добутамина гидрохлорида,труб1 ку дополнительно промывают 500 мл свободной от кислорода воды, полученный шлам перемешивают в течение 1520 мин и добавляют по каплям в течение 1-2 ч 250 мл 1М водного трис(оксиметил) -метиламина (30,3 г в

250 мл свободной от кислорода воды), следя за тем, чтобы рН раствора не превышала 8,5, По завершении добавления нейтрализуемую смесь охлаждают до 0-10 С и фильтруют. Отфильтрованную лепешку, содержащую основание добутамина„ промывают 1200 мл воды, сврбодной от кислорода (трижды порциями по 400 мл), и добавляют к раствору 35,56 г (+)винной кислоты и

1,3 г НаНБО в 1 л свободной от кислорода воды при перемешивании в атмосфере азота После полного растворения свободного основания добутамина раствор анализируют на добутамин с помощью УФ-спектра и добавлением свободной от кислорода воды доводят концентрацию добутамина в растворе до значения 50 мг/мл.

Удельное вращение (+) -соли добутамина тартрата (ф,) = 8, 8

Аликвоты полученного раствора в

5 мл переносят в атмосфер ре азота в комплекс ампул, Ампулы в атмосфере азота могут быть загерметизированы или лиофилизированы, в затем эагерметизированы, Свободное основание добутамина (фильтровальная лепешка) можно хранить и превращать в соль винной кислоты при необходимости, Вместо азота можно использовать аргон, а вместо сульфита натрия и бисульфита натрия другие антиоксиданты,.такие как сульфиты щелочных металлов или бисульфиты, тиоглицерол, тиоэритритол и др.

Для осуществления предлагаемого способа применимы также (+)винная и мезовинная кислоты, которые также образуют соли добутамина с высокой растворимостью, Кроме того, из любой указанной кислоты могут использоваться не только их стереоизомеры, но и рацематы.

Содержание добутамина во всех растворах контролируют с помощью

УФ-спектров, Типичный препарат для инъекцпй (in vivo) имеет следующий состав: 250 мг (основной эквивалент) тартрата добутамина 4 мг бисульфита натрия, вода — до 5 мл.

1480761

Такие растворы помещают в стеклянные ампулы емкостью 5 мл, которые герметизируют, при этом поддерживают бескислородсодержащую атмосферу, 5

Можно также испольэовать стеклянные пузырьки с резиновой пробкой. Ампулы при необходимости могут быть открыты для осуществления инъекции (in vivo) раствора для лечения сердечного щока. 10

Раствор может быть лиофилизован, а перед использованием вновь приготовлен с помощью свободной от кислорода воды.

Сравнение воздействия на сердечнососудистую систему добутамина гидрохлорида (партия № 6EP04, ампула

У 7051, Dobutrex 250 мг) и добут® амина тартрата (партия ¹ Р-98435-2, 20

50 мг добутамина тартрата/мл) проведено на анестезированных собаках.

Определяли сердечное сокращение (СТ), частоту сердцебиения (HR) и среднее значение артериального кровяного дав- 25 ления (МАР) после введения внутреннно дозы 2, 4, 8, 16 мкг/кг каждой соли добутамина. Значительной разницы в реакции сердечно-сооудистой системы в ре зуль та те применения этих двух солей не наблюдалось .

Методика испытаний.

Четырех непородистых собак мужской особи весом 10-12,2 кг анестезировали с помощью тионентала натрия (15 мг/кг,внутривенно), Насосом обеспечивали вентиляцию через эндотрахеальную трубку (18 ударов/мин, 20 мл/кг/ удар) и;.нагревательной подушкой пода держивали температуру тела 37-38 С, 4р

Оба блуждающих нерва были рассечены при разрезе на шее. МАР фиксировали датчиком давления Sta tham, присоединенным к канюле, заполненной физиологическим раствором с гепарином 45 (500 ед/мл) и введенной в аорту через первую бедренную артерию. Канюля, соединенная с 3-позиционным запорным краном, была введена в правую бедренную вену для введения препарата, Серд- 5О це раскрыли через пятое межреберье, датчик растяжения Walton Brodie приили к правому желудочку после удаления перикарда. Датчик отрегулировали на 50 г в систоле, а самописец

Berkman R0 12 откалибровали так, что напряжению 50 r соответствовало отклонение пера 10 мм, HR получали электронным способом по сигналу сердечных сокращений при помощи устройства связи с кардиотахометром °

Оба добутаминовых образца разводили в подкисленной воде и вводили в виде инъекций (pH воды 6,0). Добутамин вводили в дозах 2,4,8 и 16 мкг основания /кг, Двум животным сначала вводили добутамин НС1, а двум — добутамин тартрат. Реакция, вызванная каждым соединением, восстанавливалась до контрольного уровня перед каждым введением. Для каждого ответа определяли средние значения и среднюю квадратичную ошибку и при появлении существенной зависимости про" водили исследование парных данных по критерию Стьюдента.

В таблице представлены средние значения и средние квадратичные ошибки.

Связь доза — ответ была получена для каждого параметра. Величины ответов, вызванных каждым соединением, были почти одинаковы, Статистический анализ парных отвертов, вызванных соединением, не вызвал в этом тесте ,значимых различий (P 0 0,051) мезду хлоридом добутамина и тартратом добутамина .

Пример 2, Способ осуществляют аналогично примеру 1, только берут 8,3 ммоль добутамина в виде свободного основания и 8,7 ммоль лактобионовой кислоты.

Оптическое вращение добутамина лактобионата (рацемата) определяют в 100 мг/мл водного раствора указанной соли в диапазоне 589 нм (Na-линия) в 10 см ячейке при комнатной температуре (-25 С) ° Оптическое вращение равно 3,243", Растворимость указанной соли добутамина превьппает 100 мг/мл.

Сердечно-сосудистая активность.

Кзменения сократительной способности сердца (СТ), число ударов сердца в минуту (HR) и среднего артериального кровяного давления (МАР)измеряли у четырех анестезированных собак после введения с лечебной целью каждой соли добутамина (внутривенно).

Дозировки в виде крупной пилюли (Ъоlus) содержат 2,4,8 и 16 мкг основания/кг, Сравнивали сердечно-сосудистые изменения в результате применения ука 1480761 занной соли и добутамина гидрохлорида, Разницы не наблюдалось.

Методика испытаний.

Четырех самцов собак "Монгрей" ве5, сам 11,0-13,5 кг анестезировали с помощью тиопентала натрия (15 мг/кг, внутривенно) и фенобарбитала натрия (100 мг/кг, внутривенно), Насосом обеспечивали вентиляцию положительíî- 10 го давления, вентиляцию через внутритрахеальную трубку (18 ударов/мин, 20 мл/кг/удар) и нагревательной подупжой поддерживали температуру тела

37-38 С. Оба блуждающих нерва были 15 рассечены посредством разреза на шее, ИАР контролировали датчиком давления Stathae> присоединенным к каню" ли, заполненной солевым раствором с добавлением гепарина, препятствующего 20 свертыванию крови (100 ед/мл). Канюля введена в аорту через правую бедренную артерию. Канюля соединенная с 3-позиционным запорным краном, была введена в правую бедрейную вену для 25 введения лекарственного препарата, Сердце было зкспонировано через пятое правое межреберье, Датчик растяжения Malton Brodie пришили к право-. му желудочку, Датчик растяжения отре- 3Р гулировали на напряжение 50 г в систоле и регистрирующий прибор Becktan

Р 612 откалибровали так, что усилие, равное 50 r, вызывало отклоне ние пера на 10 мм, значение HR получают электронным способом по сигналу сердечных сокращений при помощи устройства связи с кардиотахометром.

Каждый испытуемый образец добутамина разводили в подкисленной воде 4р и ввоцили путем инъекций (рН 6 0).

Дозировки добутамина составляли 2 4, 8 и 16 мкг основания/кг. Ответная реакция от действия каждого соединения восстанавливалась до контрольного уровня перед каждой дозировкой (Ьо lu s), Средние значение н среднюю квадратичную ошибку определяли для каждой ответной реакции и проводили исследования парных данных по критерию Стьюдента.

Значения MAP HR и СТ и ответных реакций, обусловленных добутамин лактобионатом и добутамин Гидрохлоридом, отображены на графике корреляции доза — ответная реакция, Статистические анализы парных ответных реакций для обоих соединений не обнаруживают существенного различия .(Р О, 05) между о тветными реакциями от действия добутамина лактобионата и добутамина гидрохлорида, Таким образом, в опыте с анестеэированной собакой лак тобионат, будучи введенным внутривенно, имеет такую же сердечно-сосудистую активность, что и добутамин гидрохлорида, На чертеже дан график изменений

МАР, HR и напряжений. СТ,обусловленных внутривенным введением bolus добутамина гидрохлорида и добутамина лактобионата, у анастезированной гончей собаки (каждое значение представляет среднюю ответную реакцию, выведенную для четырех собак).

Таким образом, растворимость добутамина тартрата или добутамина лактобионата составляет более

100 мг/кг, .в то время как растворимость добутамина гидрохлорида — только 25 мг/мл, При хранении ампул с водным раствором добутамина гидрохлорида при 5 С наблюдается его кристаллизация, в то время как пригодные для инъекций упаковки с водным раствором добутамина тартрата могут храниться в пунктах первой помощи в больницах в течение длительного времени (12 мес,) при 5"С.

Увеличение растворимос ти добутамина тартрата или добутамина лактобионата не влияет на его воздействие на сердечно-сосудистую систему по сравнению с добутамином гидрохлоридом, Формула изобретения

1, Способ получения добутамина тартрата или добутамина лактобионата, отличающийся тем, что, добутамин нейтрализуют соответственно винной или лактобионовой кислотой.

2, Способ по п,1 о т л и ч а ю шийся тем, что используют (+)винную кислоту, I0

1480761

Воздействие иа сердечно-сосудистую систему добутамина HCl и добутамина тартрата у енес тезированных собак

СТ

Препарат

До за, MAP мкг/кг мм,рт,ст

HR уд/мин

Добутамин НС1 (Lot 6Е04) Добутамин тартрат (Lot Р-98435-2) П р и м е ч а н и е : Представлено среднее значение «++ средняя квадратичная ошибка для четырех собак, И

1» /Д,Фала, w//к/

Составитель M.Ìåðêóëîâà

Текред Л.Сердюкова Корректор A.Êîçîðèç

Редактор А,Orap

Заказ 2564/58 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент, г.ужгород, ул. Гагарина, 101

% / " /И гп

/У

5 /У ги

5 fzg ю

2

8

16

2

8

100,8+9,4

111 8+11,0

ll4 2+11,6

115,8+1 2, 5

121 0+11 3

103;0+13,1

113,0+14,1

115,8+13,8

I 19, 2+12, 6

125, 5+1,0 .39,2+7,3

139,5+6,0

143,0+6,4

150 8+6 8

165 0+8 0

137, 2+6, 2

137,2+5,5

141,5+5,9

149,8+5,2

167,5+4,1

9,8+0,3

14,4+1, 2

18,8+1, 5

22,5+1,5

24»2+!,0

14,6+0,6

18,1+1,0

21,8+1,1

23,9+1,0