Способ получения солей имидазола

Авторы патента:

C07D233/60 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами кислорода или серы, связанными с атомами азота кольца

A61P7/10 - противоотечные средства; мочегонные средства

A61K31/4965 - не конденсированные пиразины

Изобретение относится к способу получения солей имидазола формулы .. Г B,-N ..Л-С-С R l,, V V- I в. с, R И R J неили алкил независигде Kj - алкил v., - t., r, зависимо друг от друга - И С,- 64; каждая из групп R МО друг от друга С - С алкил, С i С4 алкокси, X - терапевтически пригодный анион; m равно 0,1 или 2, когда R, - метил, R иRj-H, то когm имеет значение иное. 3 чем О и, да RI - метил; R и R - Н; X - Вг и m равно 1, R., имеет иное значение, чем 4-метокси или 4-метил, которые могут быть использованы в медицине. Получение целевых соединений ведут взаиь одействием 1-алкилимидазола и фенацила с выделением целевого продукта . 2 табл. «о СП

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

47 3 А (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3972626/23-04 (22) 11. 11,85 (31) 670776 (32) 13. 11, 84 (33) US (46) 15. 09. 88. Бюл. У 34 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Самуэль Джеймс Доминиани и Теренс Т.Т. Йен (US) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. M.: Изд-во "И.П", 1954, т. V, с. 167. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ИМИДАЗОЛА (57) Изобретение относится к способу получения солей имидазола формулы (я) 4 С 07 D 233/60// А 61 К 31/415

))н о

m+ 1 н Р,„ н,-н н-с-с -(,) =3 х )) з где Rr вЂ” алк л С CÔ,, ;R„v R> независимо друг от друга вЂ” H или алкил

С, вЂ” С,; каждая из групп R< независимо друг от друга С, вЂ” С алкил, С,вЂ”

С алкокси, Х вЂ” терапевтически пригодный анион; m равно 0,1 или 2, когда R вЂ” метил, R и R> вЂ” Н, то

rn имеет значение иное, чем 0 и, когда R; вЂ” метил; R q u Rz вЂ” Н; Х вЂ” Br и п равно 1, К имеет иное значение, чем 4-метокси или 4-метил, которые могут быть использованы в медицине.

Получение целевых соединений ведут взаимодействием 1-алкилимидазола и фенацила с выделением целевого продукта. 2 табл.

1424733

Изобретение относится к способу получения новых солей имидаэола, которые могут быть использованы для лечения диабета.

Цель изобретение вЂ” получение новых солей имидазола, которые н отличие от структурного аналога обладают гипогликемическим действием.

Пример 1. 1-Метил-3-(2- (4метилфенил)-2-оксоэтил)-1Н-имидазолбромид.

В раствор 10,6 r (0,05 моль) 1бром-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтана в

150 мл простого диэтилового эфира вводят 4,18 г (0,051 моль) 1-метилимидазола. Реакционную смесь перемешивают пргглгерно 3 ч при комнатной температуре и выпавший в осадок твердый продукт извлекают путем фильтрации. Полученное гигроскопическое твердое вещество перекристаллизовывается из смеси метанол-этилацетат и в результате получается 4,82 г 1метил-3-(2-(4-метплфенил)-2-оксоэтил) 25

-1Н-имидазолбромида в виде твердого вещества. Вторая порция продукта получается из фильтрата, и дополнительный выход этого продукта составляет 5,8 r.

Выход 72%, т. пл. 148-151 С.

Рассчитано,7: С 52,90; H 5, 12;

N 9,49.

С, Н, BrN O.

Найдено,Е: С 52,73; Н 4,95;

N 9,26.

Пример 2. 1-Метил-3- 2 (-3метоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-имидазолбромид.

Раствор 4,58 r (0,02 моль) 1-бром-2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтана в

100 мп простого диэтилового эфира фильтруют, фильтрат оборабатывают

1,82 r (0,022 моль) 1,-метилимидазола.

Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 приблизительно 19 ч, после чего раствор декантируют и осадок промывают простым диэтиловым эфиром. Этот осадок растворяют в горячем ацетонитриле и после охлаждения из раствора 50 осаждаются темные иглы. Полученное твердое вещество извлекают и двукратно перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этилацетат, в результате чего получается 2,1 г 1-метил-3-(2- 55 (3-метоксифенил)-2-оксоэтил )-1Н-имидазолбромида в виде белых игл.

Выход 342 т. пл. 167-171 С.

Рассчитано,l: С 50,18; fl 4,86;

9,00; Br 25,68.

С, Н ВгМ О g.

Найдено,l: С 49,89; Н 4,75;

N 8,98; Вг 25,56.

11 р и м е р 3. 1-Метил-3- (2(3этоксифенил)-2-оксоэтил1 -1Н имидазолбромид.

Раствор 2,9 r (0,012 моль) 1-бром2-(3-этоксифенил) -2-оксоэтана в 20 мп ацетонитрила смешивают с 1,03 r (0,013 моль) 1-метипимидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 18 ч. Смесь разбавляют метанолом и летучие вещества испаряются при пониженном давленин до объема примерно 15 мл. Данньй раствор разбавляют зтилацетатом и твердый коричневьй осадок извлекают путем фильтрации. Извлеченное твердое вещество промьгвают этилацетатом и растворяют в ацетонитриле.

Смесь очищают древесным углем, и после охлаждения извлекают твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллпзовывают из смеси ацетонитрил/простой диэтиловый эфир и в результате получают две порции, которьн сме:ггггггают и перекристаллизовывают три раза из изопропилового спирта, в результате чего получают 0,27 r

1-метил-3-Г2-(3-этоксифенил)-2-оксоэтггл)-1Н-пмидазолбрсмида в виде бледно-желтых хлопьев.

Выход 7, т. пл. 137 вЂ” 138 C ..

Рассчитано,7.: С 51,71; Н 5,?7;

N 8,61; Br 24,57.

t» „BrN1O., Найдено 7: С 51,54; Н 5 01;

N 8,40; Br 24,80.

Пример 4. 1-Метил-3-(1,1-диметил-2-фенил-2-оксоэтил)-1Н-имидазолбромид.

Раствор 4,6 r (0,02 моль) -бромизобутирофенона и 1,8 г (0,022 моль)

1-метилимидазола в 30 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 48 ч.

Растворитель декантируют и полученное масло суспензируют в этилацетате.

Гастворитель снова декантируют и осадок растворяют в ацетонитриле до вгзода небольшого количества этилацетата. Полученный белый осадок извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, в результате чего получают

3,88 г 1-метил-3-(1,1-диметил-21424733 фенил-2-оксоэтил)-1Н-имидазолбромида в виде блестящих белых чешуек.

Выход 63, т. пл. 137-140 С.

Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;

N 9,06; Br 25,84.

Найдено,%: С 54,25; Н 5,82;

N 8,87; Бг 25,67.

Пример 5. 1-Метил-3-j 2-(4этилфенил)-2-оксоэтил )-1Н-имидазолбромид.

Раствор 4,41 r (0,019 моль) 1-бром2-(4-этилфенил)-2-оксоэтана и 1,65 г (0,02 моль) 1-метилимидазола в 40 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре приблизительно 18 ч. Растворитель реакционной смеси декантируют и осадок промывают простым диэтиловым эфиром и растворяют в небольшом количестве ацетонитрила ° Полученный в результате раствор разбавляют небольшим количеством этилацетата, после чего образуется коричневый осадок. Твердое вещество извлекают и перекрнсталлизовывают из смеси ацетонитрил/этил ацетат, в результате чего получают

2,26 г 1-метил-3- 2-(4-этилфенил)вЂ”

2-оксо-этил 1-1Н-нмидазолбромида в виде тонких желто-коричневых игл.

Выход 382, т. пл. 177-,79 С.

Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;

N 9,06; Бг 25,54.

С 1Ф Н 17 Бг

Найдено, : С 54,13; Н 5,81;

N 9,04; Br 26,05.

Пример 6. 1-Метил-3-(2-(2метнлфенил)-2-оксоэтил j-1Н-имидазолбромид.

Раствор 4,22 " (0,02 моль) 1-бром2-2-метилфеннл-2-оксоэтана, 2,64 (0,032 моль) 1-метилимидазола и 60 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 17 ч. Растворитель реакционной смеси декантируют и осадок IlpoMblHBIoT простым диэтиловым эфиром. Этот осадок растворяют в горячем ацетонитриле и полученный раствор охлаждают и разбавляют простым диэтиловым эфиром, Твердый продукт извлекают и его двукратно перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/простой диэтиловый эфир, в результате чего получают

1,99 г 1-метил-3-(2-(2-метилфенил)2-оксоэтил $1H-имидазолбромида в виде белых игл.

Выход 34/, т. пл. 152-154 С.

Рассчитано, : С 52,90; Н 5, 12;

N 9,49; Br 27,07.

С1,Н Iq BrNz0

Найдено, : С 52,82; Н 5,28;

N 9,54; Br 27,14, Пример 7. 1-Метил-3 вЂ (1вЂ” метил-2-фенил-2-оксоэтил)-1Н-имидазолбромид, Раствор 8 мл (0,047 моль) 90 .вЂ” ного чистого 1-фенил-1-оксо-2-бромпропана и 4,25 r (0,052 моль) 1метилимидазола в 100 мл простого ди этилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 24 ч.

Осажденное твердое вещество извлекают путем фильтрации, промывают простым диэтиловым эфиром и растворяют в метаноле. Этот раствор разбавляют простым диэтиловым эфиром и полученное белое твердое вещество извлекают путем фильтрации. Данное твердое вещество перекристаллизовывают иэ смеси метанол/простОй диэтиловый эфир, в результате чего получают

7,65 г 1-метил-3-,1-метил-2-фенил-2оксоэтил)-1Н-имидазолбромида в виде белых кристаллов.

Выход 55, т. пл. 167-170 С.

ЗО

Рассчитано, : С 52,90; Н 5, 12;

N 9,49.

С „Н, ВгИ,20

Найдено,%: С 52,73; Н 4,95;

N 9,26.

Пример 8. 1-Метил-3-(1метил-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил) 1Н-имидаэолбромид.

Раствор 2,24 r (0,01 моль) 1-(4метилфенил)-1-оксо-2-бромпропана и

0 9 r (О 011 моль) 1-метилимидазола

У в 50 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре приблизительно 18 ч. Растворитель реакцилнной смеси декантируют и осадок промывают простым диэтиловым

45 эфиром и растворяют в ацетонитриле.

Полученный раствор разбавляют простым диэтиловым эфиром, и осажденный твердый продукт извлекают путем фильтрации. Этот твердый продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/простой диэтиловый эфир и в результате получают 0,33 г 1-метил3- 1-метил-2-(4-метилфенил)-2-оксо- g этил J1H-имидазолбромида в виде твердого вещества.

Выход 11, т. пл. 175-177 C.

Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;

N 9,06.

1424733

С Н,,ВгМ О

Найдено,7: С 54,09; Н 5,54;

N 9,17.

Вторую порцию продукта получают из фильтрата, и дополнительный выход данного продукта составляет 0,4 r Т. пл.

174-1 78 С .

Пример 9. 1-Метил-3-(2-(2,4диметилфенил)-2-оксоэтил j-1Н имидазолбромид.

Раствор 4, 76 г (О, 021 моль) 1-бром2-(2,4-диметилфенил)-2-оксоэтана и

1,76 г (0,021 моль) 1-метилимидазола в 50 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 21 ч. Растворитель реакционной смеси декантируют. Осадок промывают простым диэтиловым эфиром. Этот осадок перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этилацетат. В результате получают 3,32 r целевого продукта в виде белых кристаллов.

Выход 51, т. пл. 179-18! С.

Рассчитано,X: С 54,38; H 5,54;

N 9,09; Br 25,84.

Найдено,%: С 54,18; Н 5,46;

N 8,86; Br 25,96.

Пример 10. 1-Метил-3-(2-(3метилфенил)-2-оксоэтил 1-1Н-имидазолбромид.

Раствор 5,16 r (0,024 моль) 1-бром2-(3-метилфенил)-2-оксоэтана и 2,15 г (0,026 моль) 1-метилимидазола в примерно 30 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 19 ч. Растворитель реакционной смеси декантируется. Полученный коричневый осадок промывают простым диэтиловым эфиром. Этот осадок промывают горячим ацетонитрилом и двукратно перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/диэтиловый простой эфир, в результате чего получают 1,74 r 1-метил-3-(2-(3-метилфенил)-2-оксоэтил f--1H-имйдазолбромида в виде белых игл.

Выход 25, температура пл. 185187 С

Рассчитано, : С 52,90; Н 5,12;

N 9,49; Br 27,07.

С 1 Н 1 ВгИ20

Найдено, : С 53,11; Н 5,08;

N 9,43; Br 26,96.

Нижеследующие примеры иллюстрируют дополнительные соединения, используемые в изобретении, которые получаются общепринятыми описанными способами.

Пример 11, 1-Метил-3-t25 (2 5-диметоксифенил)-2-оксо-этил )-1Но имидазолбромид, т. пл. 207-210 С (с разложением).

Рассчитано,X: С 49,28; Н 5,02;

N 8,21; Br 23,42, 10 Cz H» BrNzO g.

Найдено,7: С 49,05; Н 4,98;

N 8,08; Br 23,14.

Пример 12. 1-н-пропил-3-(2фенил-2-оксоэтил)-1Н-имидазолхлорид, 15 т. пл. 143-150 С.

Рассчитано, : С 63,51; H 6,47;

N 10,58.

С1ф Н )1 C1N О

Найдено, : С 64,81; Н 6,77;

20 N 9,86.

Пример 13. 1-Метил-3-(2-(2метоксифенил)-2-оксоэтил1- 1Н-имидазолбромид, т. пл . 165-167 С.

Рассчитано, : С 50,18; Н 4,86;

25 N 9,00; Br 25,68.

С „Н, ВгИ О .

Найдено,X: С 49,95; Н 4,97;

N 8,78; Вг 25,92.

Пример 14. 1-Метил-3 вЂ (2(3,5-диметоксифенил)-2-оксо-этил )-1Нимидазолбромид, т. пл. 239-241 С (с разложением).

Рассчитано, : С 49,28; Н 5,02;

N 8,21; Br 23,42.

С <4Н», BrN<0

Найдено,%: С 49,33; Н 4,98;

Ы 7,97; Br 23,34.

Пример 15. 1-Метил-3-(2-(4этоксифенил)-2-оксоэтил )-1Н-имидазолбромид, т ° пл. 143-146 С;

Рассчитано, : С 51,71; Н 5,27;

N 8,61 Br 24,57.

С 14H »BrN 0 z

Найдено,X: С 51,49; Н 5,39;

N 8,42; Br 24,45.

Пример 16. 1-Метил-3-(2(3,4-диметилфенил)-2-оксоэтил 1-1Но имидазолбромид, т. пл. 163-165 С.

Рассчитано, : С 54,38; H 5,54;

N 9,09; Br 25,84.

С, Н, BrNzO

Найдено,7: С 54,61; H 5,49;

N 9,17; Br 25,90.

Пример 17. 1-Метил-3-(2-(4метоксифенил)-2-оксоэтил-1Н-кмндазолбромид, т. пл. 156-159 С.

Рассчитано,X: С 50,18; Н 4,86;

N 9,00; Br 25,68.

С1 Н <

1424733

Найдено,7: С 49,98; Н 5,11;

N 8,82; Br 25,95.

Пример 18. 1-Метил-3-(2фенил-2-оксоэтил)-1Н-имидазолхлорид, т. пл. 104-108 С.

Рассчитано, : С 60,89; Н 5,53;

N 11,84; С1 14,98.

С „Н „С1И,О

Найдено, ; С 59,63; Н 5,35;

N 11,37; С1 14,33, Пример 19. 1-(1-метилэтил)3-(2-(3-меч оксифенип) -2-оксоэтил 1-1Нимидазолбромид.

Данное соединение получается при существлении следующей процедуры.

Перемешанный раствор 1-(3-метоксифенил)имидазола(1,08 г) в 20 мл ацетонитрила подвергают обработке 2бромпропаном при комнатной температуре в течение семи дней. Растворитель удаляется в вакууме и остаточный продукт, представляющий собой коричневое стекловидное вещество, перемешивается с растиранием с тетрагидрофураном, при этом получается беловатый порошок. После перекристаллизации из смеси метанол-тетрагидрофуран получается продукт в виде тонких о белых игл с т. пл. 177-179 С (с разложением) °

Рассчитано, : С 53,11; Н 5,65;

N 8,26.

С кН1 И О Вг

Найдено, : С 52,9 1; Н 5,39;

N 8,35.

Осуществляя процесс таким образом, получают продукты примеров 20 и 21.

Пример 20. 1-Метил-3-(2-(3оксифенил)-2-оксоэтил )-1Н-имидазол-4о метилбензолсульфонат, т. пл. 96-98 С (с разложением).

Рассчитано, : С 58,75; H 5,19;

N 7,21; S 8,25.

C iqHio 11.,0,5

Найдено, : С 58,54; Н 4,91;

N 7,22; S 8,02.

Пример 21. 1-Метил-3-(2-(3трифторметилфенил)-2-оксоэтил )-1Нимидазолиодид, т. пл. 184-186 С (с разложением).

Рассчитано, : С 39,41; Н 3,05;

N 7,07.

С „„Н „Б.OF

Найдено,7: С 39,65; H 3,26;

N 7,02.

Изобретение охватывает способ понижения содержания глюкозы в крови млекопитающих животных, заключающийся в Воде В организм млееопптающи . животных эффективного количества нового имидазольного соединения. Под термином эффективное количество имеется в виду количество соединения необходимое для достижения гипоглпкемического эффекта после ввода препарата, предпочтительно в организм млекопитающих животных с диабетом в зрелом возрасте, Данные активные соединения эффективны в широком пределе доз. Например, дневные дозы составляют примерно от 0,5 до 500 мг/кг песа. При лечекии взрослых людей предпочтительный предел дозы составляет примерно т 0,5 до 500 мг/кг веса тела и вводится в виде единичной или разделенной дозы. Однако количество соединения, фактически вводимого в организм, должно определяться лечащим врачом н это связано с такими обстоятельствами как состояние пациента, подвергаемого лечению, выбор соединения, которое должно вводит ся в организм, возраст, вес пациента, реакция каждого пациента, острота симптом пациента, выбранный способ ввода препарата в организм. Следовательно, пределы указанной дозы не ограничивают обьем изобретения, Хотя соединения по предлагаемому способу вводятся предпочтительно орально для снижения содержания глюкозы в крови млекопитающих животных, но эти соединения могут также вводиться и различными другими

/ путями, например трансдермально, подкожно, в нос, внутримышечно, внутривенно °

Соединения, и. пользуемые согласно предлагаемому способу, действуют иным обр l30M> чем сульфонилмочевина, и повышают стойкость к инсулину. Следовательно, соединения по предлагаемому способу наиболее подходят для лечения диабета типа II, диабета, проявляющегося у людей зрелого возраста, поскольку многие пациенты имеют достаточно хорошо циркулирующий инсулин но сами невосприимчивы к инсулину.

Однако точный механизм, согласно кото. рому функционируют данные соединения, пока еще неизвестен и изобретение не органичивается каким-либо принципом действия.

Соединения согласно предлагаемому способу вводятся орально в организм пациента. Хотя можно вводить соедине1424733 ния по изо()ретеник) непосредственно без приготовления рецептуры, однако же I;TTp!TI, ) их исполь.)опять в форме (») 1рмацевтl» fесKОго 1)pеllа1)ата 13клю (аю

5 щего фармацевтически пригодный носитель, раэбавитель пли эксципиецт и соединение, от» е»аю11;е» изобретению. Такие композиции содержат примерно от О,! до 90 Е данного соед»»нения. 10

При приготовлеьн»и композиций согласно предлагBPI»ому способу актив 1.»й ингредиент обь»чно смешивается с носителем или разба»)ляе гся носителем, или покрывается !foci»iåëpf, который может иметь форму капсул, пузырьков, бумажной обертки и другую форму. Когда носитель служит в ка IPст» е разбавитечя, он может б,fTI, твер;ты », полутвердым или жидким веществом, которь»й действует как Hocffòoëü, эксц»»пиент или среда для активного ингредиента. Так, KoMTIo 11»ция ь»ож3. т »п»еть форму таблсток, пилюль, порошков, лапен:ек, пузырьков, капсул, эликсиров, эмульсий, раство- 25 ров, cflpnifnf3, суспензий, аэрозолей (как в т)зердо»» так и в жидкой среде) и мягких и твердых желатиновых капсул.

Примерами подхс»1ящих для данной цели носителей, эксципиентов и разбавителей могут ян:»лгься лактоза, декстроза, сахароза, сор61»Т, маннит, крахмал, каь»еденосная акация, фосфат кальция, альгинаты, сил»»кат кальция, 35 микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, трагакант,, желатин, сироп, метилцеллюлоза, мет»»ли пропил-оксибензOаты, тальк, стеарат магния, вода и минеральное масло.

Данные рецептуры ь»огут включать смачивающие реагенты, эмульсирующие и суспензирующие вещества, предохраняющие средства, подслащивающие или ароматизирующие реагенты. Рецептуры, отвечающие изобретен»»ю, могут быть приготовлены таким образом, что обеспечивают быстрое, H=lfðåðûflfioå или з 3 медленное вь»делен»»е акт»»вного 1»нгредиента после ввода в организм па»11»с н50 та путем 1»спел» зова»и.»Т уже 1»зв3 стных приемов.

30 с аналогичными по строению известными соединениями приведено в табл. 2, 55

Для орального ввода в организм соединение, отвечающее изобретению, может быть идеальным образом смешано с носителями и разбавителями и может быть сформовано в таблетки 1»л1» заключеHo в желат»»новые капсуль».

Данные композиции при» отапливаются предпо »тительно в

1»ичной дозы имеются в 13иду ф»»зически дискретные единичные лекарственные препараты, пригодные как унитарные дозы для ввода в организм людей и других млекопитающих животных, и такой каждый еди»»ичнь»1» лекарственный препарат содержит пр .дварительHo заданное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы достигался желаемь»й терапевтический эффект, при комбинировании его с фармацевтическим носителем.

Гипоглике»ическая активность с )е динений, отвечающих изобретению, опредепяется путем испытания на эффективность действия рецептур, 13к.-»ючающих данные соединения, в условиях, "ин виво" на жизнеспособнььх ожиревших от диабета желтых мышах. Методика и пыта»»пя описана н»оке, Проведение эксперимента.

Испь»тываемые рецептуры приготовливаются путем растворения подвергаемого испытанию ссед»»нен»»я в солевол» растворе, содержащем 27. эмульфлора (поверх»»остно-активное вещество, представляющее собой полиоксизтилированвЂ” ное растительное мас." 0, постав.»яемое фирмой "(;AF CORP" ), так что получаемая. дîзирîTIаHная фoðма состав Iяст

100 мг/кг, Каждая испытьп3аемая рецептура вводится в организм шести жизнеспособных ожиревших от диабета желтых м» »шей путем»»х насильcтвс нного кормле11пя. Со фржание глюкозы в крови определ»»л»» по прошестви»» О,? и - 3 ч пос ie ввода рецептуры. Брали сре:lflpp значение шести испытаний.

Данные представлень, в табл. 1 °

Некоторые из эт)»х c

il б f LIO уCTTIHOT)STPHO, f l II Off! I CII, C06 ны также понижать содержание гllfoK3>ýbf в кров" этих животных.

Сравнение предлагаемых поели»»ений формул а изобретения

Способ получения сол» и ими;»азола общей формулы

Продолжение табл. 1

1424733 2 О + 1 II п щ

R вЂ” N Я вЂ” С вЂ” С

"х „

89+4

7 где R - С„- С» алкил

R и R вЂ” независимо друг от друга водород или С < вЂ” С» алкил, таящая из групп К», независимо друг от друга, вЂ” С„ вЂ” С4 алкил, С,, вЂ” С» алкокси;

Х вЂ” терапевтически пригодный анион;

m вЂ” О 1 или 2 при условии когда

Э Э

R, â€” метил, R z и R3 вЂ” водород, m y О и, когда. R,â€” метил, R< и ЕзвЂ” водород, Х вЂ” бром и ш 1, R» имеет иное значение, чем 4-метокси или 4метил, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что 1-апкилимидазол общей формулы

H l â€” N Ê где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с фенацилом общей формулы

О вЂ” R4П1 х-с- с !

2 где Х, R< вЂ” R» и m имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта.

100

84+ 5

78+8

100

77+5

88+6

100

93+6

95+6