Способ получения n-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

 

.Изобретение касается Ы-имидазольных производных бициклических соединений , в частности соединений формулы I где R, - Н или галоген; Z - О или R - Н, С,-С4-алкил, С -С -алкоксигруппа, С(о)ОНб, где Е - Н или С,-С4-алкил, СНгОН, C(0)NH2 или 0-С(Н„Н)С(0)ОК, где Rq и Rg независимо - Н, ОН, С -С4-алкил; R, - Н, ОН, С,-С4-алкоксигруппа или C(0)OHi R - Н или С(0)ОН; Rg- - Н или -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся селективными ингибиторами синтеза тромбоксана А и стимуляторами синтеза простациклина. Для выявления указанных свойств получены новые соединения ИБ. Их синтез ведут дегидратацией в концентрированной кислоте при температуре от 80 С до температуры кипения ре-- акционной массы соединения формулы II /(Д I СО зольдиму (ИБ) лкокавигде и 2 указаны выше, с последующим выделением целевого продукта. При наличии в последнем свободного карбоксилата его этерифицируют, или амидируют, или декарбонилируют с образованием гидроксигруппы. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей. Испытания показьшают, что предлагаемые соединения в сравнении с известным 3- l-имидaзoлилJ- -2,3-дигидpo-6-xлop-4H-l-бeнзoпиpaн- -4-oнoм имеют лучшую способность к ингибированию агрегации тромбоцитов. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ав <в

А3

<Ю 4 С 07 D 233/60, 405/04

//А bl К 31/415

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,,)3

И ПАТЕНТЪ(р

Е

Ra R (ИБ ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3622805/23-04 (22) 04.07.83 (31) 8219412 (32) 05.07.82 (33) GB (46) 30.09,87. Бюл. ¹ 36 (71) Фармиталиа Карло Эрба С,п.А.(IT) (72) Паоло Коцци, Германо Карджанико и Умберто Бранзоли (IT) (53) 547.781.785.07(088 ° 8) (56)Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 266, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И-ИМИДАЗОЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57 ) . Изобретение касается И-имидазольных производных бициклических соединений, в частности соединений формулы I где  — Н или галоген; Š— 0 или

СН ;  — Н, С, — С вЂ” алкил, С, -С -алкоксигруппа, С(0)ОВ, где  — Н или

С,-С -алкил, СН ОН, С(0)11Н или

О-С(В В )С(0)ОВ, где Rq и R независимо — Н, ОН, С -С -алкил; R — Н, ОН, С,-С -алкоксигруппа или C(0)OHi

В„Н или С(0)ОН1 R Н или С С4

-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся селективными ингибиторами синтеза тромбоксана А и стимуляторами синтеза простациклина. Для выявления указанных свойств получены новые соединения ИБ. Их синтез ведут дегидратацией в концентрированной кислоте при температуре о от 80 С до температуры кипения ре-. акционной массы соединения формулы II где В,-R и Е указаны выше, с последующим выделением целевого продукта.

При наличии в последнем свободного карбоксилата его этерифицируют, или амидируют, или декарбонилируют с образованием гидроксигруппы. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей. Испытания показывают, что предлагаемые соединения в сравнении с известным 3- (1-имидазолил)-2,3-дигидро- 6-хлор-4Н-1-бензопиран-4-оном имеют лучшую способность к ингибированию агрегации тромбоцитов.

5 табл.

50! 13424

Изобретение относится к способу получения новых N-имидазольных производных бициклических соединений, представляющих собой селективные ингиби5 торы синтеза тромбоксана А и стимуляторы синтеза простациклина.

Цель изобретения — синтез новых

N-имидазольных производных бициклических соединений, обладающих улучшен- 0 ными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности, Пример 1. Раствор 3-(1-имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4П-l-бен- )5 зопиран-4-ола (5,4 г), уксусную кислоту (81 мл) и серную кислоту (27 мл) о нагревали при 80 С в течение 8 ч.

Раствор влили в воду со льдом (200 мл), нейтрализовали раствором гидроокиси аммония, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали досуха с получением 3,9 г 3-(1-имидазолил)-6-хлор-2Н-1-бензопирана с т,пл. 118-120 С (изопропиловый 25 спирт) .

Найдено, :С 61,61; Н 3,93;

N 11,89; Cl 15,35.

C,„El C1N 0

Вычислено, X: С 61,94; Н 3,90;

N 12,04; С1 15,24.

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен-метанол (170:30), R = 0,66

ЯМР— сп ектр (CDC1 ), 8, ч/млн:

5, 11 (2Н. д,, -О-СН ); 6,49 (1Н, ш, с, -О-СН -С = СН-); (6H, м., ароматика + имидазол), Аналогично были получены следующие соединения, 40

2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-карбоко си-2Н вЂ” )-бензопиран, т.пл. 216-220 С и 225-227 С (согласно кристаллической форме), Найдено, X: С 65,20; Н 4,75)

N ) 0,54.

С14Н „И.О

Вычислено, : С 65,61; Н 4,72;

)) 10,93, ЯМР-спектр (диметилсульфоксид—

d )1, ч/млн: 1,36 (ЗН, д,, -CH †)

5,76 ()H, кв,, -О-СН-); 6,99 (1H, с, — О-СН вЂ” С=СН-); 8,29 (1Н, ш,с., -N-CEI=N-), ИК-спектр ().Вг): g (О-Н) карбоновой кислоты 3000-2300 см ; 4(C=O) ! 55 карбоновой кислоты 1680 см °

3-(l Èìèäàзолил)-6-метокси-2Н-1о

-бензопиран, т.пл. 104-106 С, 14 2

Найдено, Х: С 68,20; Н 5,33;

1) 12,24

С i> H z Nzcг

Вычислено, X: С 68,40; Н 5,30;

N 12,27, Тонкослойная хроматография: елюент хлористый метилен — метанол (! 80: 20), Rg = 0,4.

ЯМР-спектр (CDC1 ) о, ч/млн: 3, 77 (ЗН, с., -0 СНз); 5 00 (2Н, д

-О-СН вЂ ); 6,46 (IН, ш.с °, -СН -С=СН-), 6,61-7,74 (бН, м,, ароматика + имидазол).

3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-!в

О

-бензопиран, т,пл. 290 С, Найдено, %: С 64,1; Н 4,12;

N 1),59 .

Вычислено, : С 64,45; Н 4,15;

Н 11,56.

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен — метанол — уксусная кислота (160:40:5), RE = 0,4.

ЯМР†спек(диметилсульфоксид dб)3, ч/млн: 5 32 (2Н, с., -О СН ); 6 90—

8,10 (7Н, м., ароматика + имидазол +

+ -СН,-С=СН-).

2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(l-имидазолил)-б-метокси-2Н-!-бензопиран.

Найдено, X: С 69,00; H 5,49;

N 7,61.

С, Н ) )О

Вычислено, : С 69, 22; Н 5 53;

N 7,68, Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен — метанол (180:20), R(= 0,32, Масс-спектр, ш/е, 364 (M — 100X);

349 (M†- 15, 20X); 296 (М-68, 17X)

281 (296-15,23X); 68 (92 ).

3 †(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиизопропокси)-2Н-) — бензопиран.

3-(1-Имидазолил)-6 †(2-карбоксивинил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил †-(1-имидазолил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил †-(1-имидазолил)-6-гидрокси-2Н вЂ” 1-бензопиран

2-Метил-3-(1 — имидазолил)-6-метокси

-2Н-1-бензопиран

2-Метил †-(!-имидазолил)-7-карбокси-2Н вЂ” 1-бензопиран

2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-карбамоил-2Н-1 — бензопиран

2-Метил †-(1-имидазолил)-6-2-карбоксивинил-2Н-1-бензопиран

2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-2-карбоксиизопропокси-2Н-1-бензопиран

3 134241

2-Метил-3-(!-имидаэолил)-6-гидрокси-7-трет-бутил-2Н-1-бензопиран

2-Изопропил-3-(1-имидазолил)-6-карбокси-2Н-1-бенэопиран

2-Изопропил-3-(1-имидаэолил)-б-метокси-2Н-1-бензопиран

2-Циклопропил-3-(1-имидазолил)-6-карбокси-2Н-1-бензапиран

2-(3,4-Дигидроксифенил)-3-(1-имида-1р золил)-6-гидрокси-2Н-1-бензопиран

2-(3-Пиридил )-3-(1-имидазолил)-6-карбокси-2Н-1-бензопиран

3-(1-Имидаэолил)-6-гидрокси-2Н-1—

-бенэопиран 15

2-Метил-3- (1-имидазолил) -6-этоксикарбонил-2Н-1-бензопиран

2-(4-Гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-2Н-1-бензопиран

2-(3-Пиридил)-3-(1-имидазолил)-б-метокси-2Н-1-бензопиран

3-(I-Имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4Н-1-бензопиран-4-ол, используемый для получения вышеуказанных соединений, был получен следующим обра- 25 зом. Боргидрид натрия (1 r) добавили порциями к раствору 3-(1-имидазолил)-2,3-дигидро — 5-хлор-4Н-1-бензопиран-4-она (2,7 г) в метаноле (70 мл) при о

5-10 С. Смесь,перемешиваемую при ком- 30 натной температуре в течение 2 ч, разбавляли водой (300 мл), экстрагировали хлороформом, сушили и выпаривали досуха с получением 2,7 r 3-(1-имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4Н-I-бензопиран-4-ола.

Найдено, Ж: С 56,78; Н 4,44;

N 10,86; Cl 13,85, Вычислено, 7: С 57,48; Н 4,42; 4р

N 11,17; С1 14,14.

ЯМР-спектр (пиридин — и ) Я, ч/млн;

4,26-5,00 (ЗН, м., -ОСН вЂ” -СН вЂ” N );

5,18 (1Н, д., НО-СН -); 6,96-8,12 (6Н, й., ароматика + имидаэол).

3-(I-Имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4Н-1-бензопиран-4-он, используемый выше, получали следующим образом, Раствор 2-гидрокси-5-хлор-р †(имидазолил)-ацетофенона (2,4 r), параформальдегида (0,3 r) и уксусной кислоты (45 мл) кипятили в течение 30 мин с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли этанол и следы примесей отфильтровывали. Растворитель выпаривали и получали 2 г 3-(1-имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4Н-1-бензопирано

-4-он, т,пл. 123-125 С (метанол-вода).

4

ЯМР-спектр (СРС1 ) 9 ч /млн: 4, 65,1 (2Н, м, -О-СН -СН ); 5,84 (1Н, м., -О-СН,-011); 6,92-7,84 (бН, м.. ароматика + имидаэол) .

2-Гидрокси-5-хлор-Ы-(1-имидазолил)

-ацетофенон, используемый выше, получали следующим образом. Раствор 2-гидрокси-5 †хл- -бром-ацетофенона (7 г), имидазола (6 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) нагревали при 40 С в течение 2 ч, Раствор влили в воду со льдом и после отфильтровывания осадка твердое вещество составило 6 г

2-гидрокси-5-хлор-Ы-(1-имидазолил)— о

-ацетофенона, т.пл. 201 †2 С (эта нол) .

Приме р2,7,8г1,2,3,4-тетрагидро-2- (1-имидаз олил ) -7-карбокси-1 — нафталинола обработали ледяной уксусной кислотой (80 мл) и концентрированной серной кислотой (10 мл) и нагревали при 100 С в течение 4 ч, Реакционную смесь влили в 100 мл смеси лед — вода и рН довели до нейтрального значения.с помощью добавления 35Х-ной гидроокиси натрия. Осадок отделили, отфильтровалии промыли водой с получением 6,7 г

1,2-дигидро-3-(1-имидаэолил)-б-каро боксинафталина, т.пл. 323 — 326 С.

Найдено, Е: С 69,32; Н 4,96;

N l1,51

С „Н„1 гОг

Вычислено, Ж: С 69,98; Н 5,03;

Б 11,65.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол — уксусная кислота (45:5:2,5), Вг = 0,45.

ЯМР-спектр (СРС1, СР, GOOD)h, ч/млн: 2,8-3,4 (4Н, м. -CHã- -CHã-)6,95 (1Н, ш.с -СН=С-); 7,38-8,89 (7Н, м., СООН + ароматика + имидазол).

ИК-спектр (KBr) 1 С = 0 1685 см

Аналогичным образом были получены следующие соединения °

1,2-Диги фо-3-(1-имидаэолил)-нафталин.

Найдено, 7: С 78 3; H 6 22;

N 13,95, С „Н„1 1, Вычислено, Ж: С 79,56; Н 6,16;

N 14,27, Тонкослойная хроматография: элюент — хлористый метилен — метанол (170: 30), В = 0,71

ЯМР-спектр (CDCl )Р, ч/млн: 2,6—

3,1 (4Н, м,, -СН -СН вЂ ); 6,4 (1H, Тонко слойная хроматография: элюент — хлороформ — метанол — уксусна кислота (80:20:5), R = 0,6.

ЯМР-спектр (диметйлсульфоксид— и )8, ч/млн: 3,04 (4Н, м,, СН -СЕ1 )

7,17 (1Н, ш,с,, СН=С-); 7,72-9,38 (6Н, м,, ароматика + имидазол), 1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6†(2-карбоксивинил)-нафталин.

Найдено, : С 72,?1; Н 5,26;

N 10,65.

C „Н„,1 1,0, Вычислено, : С 72,18; Н 5,26;

N 10,56.

Тонкослойная хроматография, элюент — хлороформ — метанол (90:10), Н = 0,30.

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид— и )3, ч/млн: 2,8-3,2 (4Н, м,, СН—

СН ); 6,45 (1Н, д., С-СН=СН); 6,84

И

0 (1Н, .мс., СН=С-); 7,34 (1Н. д,, С-СН=СН), 7,10-8,16 (6Н, м., аромаН 0 тика + имидазол).

l,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-гидрокси-7-ацетилнафталин, т,пл.

135-140 С.

Найдено, %: С 70,33; Н 5,54;

N 10,88.

30 я

40

50

5 ) 3424

m.ñ,, -СН=С-); 7-7,8 (7Н, м., ароматика + имидазол), 1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-трет-бутил-7-гидроксинафталин, т,пл.

241-243 С, Найдено, : С 75,43; H 7,39;

N 9,95.

C„„H N0

Вычислено, %: С 76,08; Н 7,51; 10

10,43.

Тонкослойная хроматография. элюент — хлороформ — метанол (180:20), R> - =0 35.

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид—

d ) 3, ч/млн: 1,34 (9Н, с., трет-бутил); 2,79 (4Н, м., -СН -СН -); 6,70 (1Н, с,, -СН=С вЂ” ); 6,61-8,06 (5Н, м., ароматика + имидазол); 9,34 1Н, ш,с.

-0Н), 20

1, 2-Дигидро-3-(1-имидазолил) -7-карбоксинафталин в виде гидрохлорида, т,пл. 290-295 С.

Найдено, %: С 50,60; Н 4,80;

N 10,05; Cl 12,65, 25

C (g H, С 111,0, Вычислено, %: С 60,87; Н 4,71;

N 10 10 Cl 12,70.

14

{5Н14 2 2

Вычислено, : С 70,85; Н 5,55;

N 11,01.

Тонкослойная хроматография: элюент — хлороформ — метанол (180:20), В = 0,6, ЯМР-спектр (CDC1 )3, ч/млн: 2,60 (3Н, с,, СН >) 2,93 (4Н, м., СН -СН );

6,51 (1Н, ш.с., СН=С-); 6,70-7 89 (5H, м., ароматика + имидазол);

12,33 (1Н, ш,с., ОН), 1,2-Дигидро — 3-(1-имидазолил)-7-цианонафталин.

Найдено, : С 75,51; Н 5,07;

N 18,69, C)4H13 Из

Вычислено, : С 76,01; H 4,98;

N 19,00, Тонкослойная хроматография: элю. ент хлороформ — метанол (90:10), R =

= 0,45.

ИК вЂ” спектр (КБг) Р С = И 2220 см. .

1, 2-Ди гидро-3- (1-имид аз олил ) -7-бромнафталин.

Найдено, : С 56,55; Н 3,95;

N 10,16; Br 28,92.

С13 Н н BrN2

Вычислено, : С 56,73; Н 4,00;

N 10,18; Вг 29,10, Тонкослойная хроматография: злюент хлороформ — метанол (90:10), R<

0 5.

ЯМР (CDCl ) ) P, ч/млн: 2,6-3, 2 (4Н, м., CH -СН ); 6,45 (1Н, ш.с., СН=С-); 6,11-7,80. (7Н, м., ароматика + имидазол), 1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил) — 6-ме— токсинафталин, т,пл, 64-65 С.

Найдено, %: С 73,96; Н 6,11;

N 12,30.

С <4 Н 4 1 1 0

Вычислено, %: С 74,31; Н 6,23;

N 12,38.

Тонкослойная хроматография: элю— ент хлороформ — метанол (190:10), В = 0,7.

ЯМР (CDC1 ) Р, ч/млн: 2,56-3,05 (4Н, м,, — СН -СН ); 3,72 (ЗН, с,, -ОСН ); 6,41 (1Н, д.д,, -СН=С);

6,62-7,78 (6Н, м., ароматика + имидазолил ), 1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5-бром-б-метоксинафталин, т,пл. 140144 С.

Найдено, : С 54,76; Н 4,26;

N 9,09; Br 26,02.

C „1 1 „BrN O

134

Вычислено, %: С 55,1; Н 4,29;

N 9,18; Br 26,18.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (190:10), Rf

= 0,28.

ЯМР (диметилсульфоксид — и ) 3 ч/млн: 2,89 (4Н, м,, СН -СН вЂ” ); 3,82 (ЗН, с., — ОСН ); 6,96 (1H, ш.с., -СН=С вЂ ); 6,48-8,18 (5Н, м., ароматика + имидазол).

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-метоксинафталин, т.пл. 108-110 С, Найдено, : С 73,89; Н 6,09;

N 12,19.

С„„Н 1!1,0

Вычислено, : С 74,31; Н 6,23;

N 12,38.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (195: 5) R

= 0,3, f

Я1 1Р (CDC1 ) 5 » ч/млн: 2,5-3,2 (4Н, м,, СН СН ); 378 (ЗН, с., ОСН);

6,47 (1H, с,, СН=С-N); 6,70-7,80 (6Н, м., ароматика + имидазолил).

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8-мето ксинафталин

1, 2-Дигидро-3- (I-имидазолил)-6-гидроксиметилнафталин, 1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-б-метокси-7-бромнафталин

1,2-Дигидро-3-(!-имидазолил)-6- 2-этоксикарбонилвинил -нафталин

1,2-Дигидро-3-.(1-имидазолил)-5-карбамоилнафталин

1,2-Дигидро — 3-(1-имидазолил) — 6—

-гидрокси-7-карбоксинафталин

1,2-Дигидро — 3-(1-имидазолил) †б-карбоксиметилнафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8-карбоксинафталин

2-(1-Имидазолил)-5-карбоксиинден

2-(1-Имидазолил)-5-метоксиинден

1, 2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)-7- карбокси-1-нафталинол, используемый выше, получали путем восстановления 8 r 2-(1-имидазолил)-3,4-дигидро-7-карбокси — 1-(2Н)-нафталинона с помощь!о боргидрида натрия (3,6 г) в метаноле (200 мл), Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывали 200 мл водь!. Органический растворитель выпаривали под вакуумом и доводили рН 6 с помощью 8 .— ной соляной кислоты, Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с

2414

8 получением 7,8 г целевого продукта, т,пл. 175 С.

Найдено, : С 64,51; Н 5,30;

N 10,81, 5

С 4 Н„,И,О, Вычислено, : С 65 10» Н 5 46;

N 10,84.

ЯМР (диметилсульфоксид — d )п ч/млн: 2,14 (2Н, м., СН -СН -СН- );

2,97 (2Н, м., СН -СН -СН вЂ ); 4,23 (1H, д т,, -СН N-); 4 78 (1Н, д., -СН-ОН); 6,10 (2Н, ш,с,, ОН+СООН);

6,9-8,2 (бН, м,, ароматика + имида15 зол )

2- (1-Имидаз олил) 3, 4-ди гидро-7-карбокси-1-(2Н) — нафталинон, используемый вьппе, получали следующим образом: 11,2 г 2-бром-3,4-дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталинона растворили в диметилформамиде (50 мл) и добавили по каплям при комнатной температуре к раствору имидазола (14 r) в диметилформамиде (70 мл). После пе25 ремешивания при комнатной температуре в течение 10 ч органический растворитель выпаривали под вакуумом и сырой продукт растворили в этаноле (100 мл). После добавления диэтилово30 го эфира и фильтрации получили 8 г

2-(1-имидазолил)13,4-дигидро-7-карбоко си-! — (2Н) — нафталинона, т. пл, 290 С.

ИК-спектр (KBr) 4», С = 0,1700 см

SIMP (СГ ООЭ) о » ч/млн: 2,92 (2Н, 35 м,, СН -СН вЂ” СН-); 3,52 (2Н, м.п., СНz-CÍ вЂ” CH ); 5,67 (1Н, д.д., -СН-);

7, 57-8, 83 (6Н, м., ароматика + имидазол) . !

4(TQHKocJIQHHBH хроматография элюент ацетон — вода — уксусная кислота (90:10:5), Rf = 0,45.

2-Бром-3,4 — дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталинон, используемый вьппе, 45 .получали по реакции известного 3,4-дигидро-7-карбокси-1 †(2Н)-нафталинона (8 г) с дибромидом меди (18,78 г) в этилацетате (400 мл). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали и отфильтровывали. Твердое вещество промывали этилацетатом, отделяли органические слои и промывали их водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом с получением о

8 г целевого продукта, т.пл. 185 С.

Найдено, : С 49,15; Н 3,25;

Br 29,51

H9BгО3

1342414

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-З-(1-имидазолил)-8-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-Ç-(1-имидазолил)-6-трет-бутил-7-гидроксинафталин.

3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7-метокси-1-нафталинол, используемый выше, получали путем восстановления

3,4-дигидро-2-(1-имидазолил-7-метокси-1-(2Н)-нафталинона боргидридом натрия по примеру 2 для 7-карбоксиа производной, т,пл. 159-162 С, Найдено, Х: С 68,55; H 6,84;

N 11,40.

С„Н„11,О, Вычислено, Х: С 68,83; Н 6,6;

N 11,46.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (180:20), R4 0,3.

ЯМР (CDC1 >) f, ч/млн: 1,95-2,70 (2Н, м,, -CHz СН -СН-); 2,91 (2Н, м,, СН -СН -CH ); 3,79 (ЗН, с,, ОСН );

3,88-4,40 (1Н, м,, — СН-N-); 4,72—

6,20 (1Н, м,, — СН-ОН); 6,20 (1H ш,с,, ОН): .6,64-7,50 (6Н, м,, ароматика + имидаз ол ) .

3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7-метокси-1 †(2Н)нафталинон, используемый выше," получали из 3,4-дигидро-2 †бр-7-метокси-.1 †(2Н)-нафталинона и имидазола по примеру 2, т.пл ° 115—

116 С.

Найдено, Х: С 69,44; Н 5,821

N 11,59.

С, Н,ф Nz0z

Вычислено, % С 69у40 Н 5 82;

И 11,56.

О Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (180:20); R

= 0,55.

ЯМР (С?3С1 ) 7 ч/млн: 2, 42 — 2, 72 (2H, м,, CHг-СН -СН вЂ” ); 3,02-3,35 (2Н, м,, СН -СН -СН-); 3,84 (ЗН, с,, ОСН ); 4,96 (IH. д.д,, -СН-); 6,967,58 (6Н, ароматика + имидазолил), ИК-спектр (KBr) 4 С = 0,1700 см .

3,4-Дигидро-2-бром-7-метокси-1-(2Н)-нафталинон, используемый выше, получали путем бромирования дибромидом меди известного 3,4-дигидро-7-ме— токси-1-(2Н)-нафталинона по примеру 2, т пл. 78 80 С.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (170:30), R

= 0,55, ЯМР (CDC1 g) Р, ч/млн: 2,45 (2Н, м., — CHi-СН -СН-); 2,95 (2Н, м., 30

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен — метанол (180:20), 50

R6= 0,5, ЯИР (CDC1 ) 6, ч/млн: 5,04 (2Н, д.

-О-СН ); 6,50 (1Н, ш,с,, -СН -С=СН-)

6,80-7,70 (7Н, м., ароматика + имидаэол) .

1, 2-Ди гидро-3- (1-имида з олил) -6-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-кар-карбоксинафталин

Вычислено, %: C 49,10; Н 3,37;

Вг 29,69.

ЯМР (CD СОС33 ) О, ч/млн: 2,6 (2Н, м,, — СН -СН -СН-); 3,2 (2Н, м., -СН -СН -СН-); 4,95 (IН, д,д., -СН-), 5

7,53 — 8,63 (ЗН, м., ароматика) .

Н р и м е р 3. Раствор 3,4-дигидро — 2-(1-имидазолил) — 7-метокси-1 †нафталинола (8 г) и концентрированной бромистоводородной кислоты (140 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор влили в воду со льдом и рН довели до щелочного значения с помощью карбоната натрия, Твер- 15 дый осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Сырой продукт очищали элюированием на силикагеле (растворитель хлороформ — метанол, 180:20) с получением 4,5 г 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)-5-гидроксинафталина, т,пл. 218-220 С, Найдено, %: С 72,65; Н 5,65;

N 13,04.

Вычислено, Х: С 73, 56; Н 5, 7;

N 13,19, Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (180:20), Б

0,28, ЯМР (диметилсульфоксид — d ) Г ч/мпн: 2,82 (4Н, м,, -СН -СН вЂ >

6,54-8,13 (6Н, м., ароматика + имидазол); 6,61 (1Н, ш.с °, — СН=С-).

ИК-спектр (KBr) 9, максимум, см

3440 (фенольный ОН); 2690 и 2610

35 (растяжение NH ); 1645 (растяжение связи С = С).

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

3-(1 — имидазолил)-2Н-1 — бензопиран, т, пл . 50-52 С, Найдено, %: С 71,98; Н 5,03;

N 14,01.

С„,Н, ИО

Вычислено, Х; С 72,71; Н 5,08; И 14,13.

11 134241

-СН -СН -СН-); 3,78 (ЗН, с., -ОСН );

4 66 (1Н, д.д., -СН-); 6,91-7,49 (ЗН, м., ароматика).

Пример 4 ° Раствор 3-(1-ими5 даз олил ) -2, 3-ди гидро-6-ме ток си-4H- I-бензопиран-4-Она (0,5 r) в этаноле (50 мл), ледяную уксусную кислоту (20 мл) и концентрированную серную кислоту (5 мл) гидрогенировали в при- 10 сутствии 100 мг 1ОХ-ного палладия на о угле при давлении 3,42 атм, 80 С в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали, раствор кислоты нейтрализовали гидроокисью аммония, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 0,3 г 3,4-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-метокси-1-бензо— пирана.

Найдено, Х: С 67,1; Н 6,08;

N 12,08.

С„, Н„1 1,0, Вычислено, Х: С 67,8; Н 6,13;

N 12,16.

ЯМР (CDC1 ) Г, ч/млн: 3,10 (IН, 25 д.д., -О-СН -СН-СН): 3,42 (IН. д.д., — О-СН -СН-Н-С вЂ” Н); 3,80 (ЗН, с,, -О-СН )

Н

4,10-4,25 (2Н, м,, — О-СН -СН-); 4,67 30 (1H, м., -О-СН -СН-); 6,60-7,64 (6Н, м., ароматика + имидазол) .

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

3 4 — Дигидро — 3-(1-имидазолил)-67

-карбокси-1-бензопиран

1,2,3,4 — Тетрагидро — 2-(1-имидазолил)-7-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо-. лил)-6-карбоксинафталин

1,2,3,4 — Тетрагидро-2-(1-имидазолил )-7-метоксинафталин.

3 — (1-Имидазолил ) 2, 3-дигидро-6-метокси — 4Н-1-бензопиран-4-он, используемый выше, получали следующим образом: 45 раствор 3-бром-б-метокси-2, 3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она (7 г), имидазола (8 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) термостатировали при 60 С в течение 5 ч. Растворитель выпарива- 50 ли при пониженном давлении и остаток, взятый хлористым метиленом (100 мл), промывали водой и экстрагировали 8Хным раствором соляной кислоты.

Кислый раствор нейтрализовали би- 5 карбонатом натрия, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 2 r 3- (1-имидазолил)

2,3-дигидро-б-метокси-4Н-I-бензопиран4

12

-4-она, т.пл. 150-152 С (70K-ный этанол).

ЯМР (CDC1 ) 8, ч/млн: 3 85 (ЗН, с., -G-СН,); 4,7 (2Н, м., — О-СН вЂ” СН), 5 04 (1H, м., -О СН -СН ); 6 9 7 б (6Н,.м,, ароматика + имидазол).

II р и м е р 5, Смесь 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карбоксинафталина (1,6 r) 10X-ного палладия на активированном угле (0,3 r) 99K-ного этанола (70 мл), ледяной уксусной кислоты (30 мл) и концентрированной соляной кислоты (5 мл) гидрогенировали в течение 12 ч при комнатной температуре в гидрогенаторе низкого давления Parrt Burgess а при начальном давлении 3,42 атм, В конце этого периода было абсорбировано 96Х от теоретического количества водорода. После фильтрования от катализатора, выпаривания растворителя и обработки водой (50 мл) получили 1,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-имидазолил)-7-карбоксинафталин гидрохлорида, т.пл. 280 С.

Найдено, Х: С 60,08; Н 5.,37;

N 9,85; Cl 12,54

С и Н „qC1N О

Вычислено, Х: С 60,32; Н 5,42;

N 10,0) С1 12,72, Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол — уксусная кислота (170:30:1,5), R = 0,26, ЯМР (диметилсульфоксид — cL6)о ч/млн: 2,34 (2Н, м,, СН -СН вЂ” СН-);

3,03 (2Н, м,, СН -СН-СН-); 3,38 (2Н, м., С-СН -СН-); 4,88 (1Н, м., СН СНСН вЂ ); 7,30-9,30 (7Н, м., СООН + ароматика +имидазол).

ИК-спектр (KBr) 9, С = О 1690 см

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

Цис-3,4-дигидро-2-метил-3-(1-имидазолил)-6-карбокси-1-бензопиран гидрохлорид, т.пл. 228-235 С.

Найдено, Х: С .56,2; Н 5,23;

N 9,10; Cl 11,89.

С„Н „11,О, Вычислено, : С 57,05; Н 5,13;

N 9,50; С1 12,02.

ЯМР (CDClg) Р, ч/млн: 1,17 (ЗН, д., -СН ); 3, 25-3, 67 (2Н, м., -О-СН-СН-СН ), 4,70 IН, м., -О-СН-СН-); 5,23 (1Н, мультиплет, -О-СН-СН-); 6, 98-9, 10 (6Н, м., ароматика + имидазол).

ИК-спектр (КВг) 4 (ИН+) 2800—

2300 см (ОН) карбоновой кислоты, 3000-2300 см (С=О) карбоновой кислоты 1700 см (С-О-С): 1250 см

13 134

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(l-имидазолил -нафталингидрохлорид, который обработали стехиометрическим количеством бикарбоната натрия, приводил к получению 1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-имидазолил)-нафталина, т,пл. 95

98 С.

Найдено, Е: С 78,26; Н 7,16;

N 13,81, C13H14N2

Вычислено, Е: С 78,75; Н 7,11;

N 14,12, Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен — метанол (170:30), R = 0,57.

ЯМР (CDC1 ) ь, ч/млн: 1,97 — 2,5 (2Н, м,, = С-СН -СН -СН - -СН вЂ” );

2, 96 (2Н, м., = С-CH -СН-СН -СН- );

3,26 {2H, м,, = С-СН -СН -СН -СН -);

4,46 (1Н, м., = С-СН -СН -СН -СН -);

7,03-7,62 (7Н, м., ароматика + имидазол) .

1, 2,3, 4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил ) -7-меток синаф талин гидрохлорид, ко торый обработали стехиометрическим количеством бикарбопата натрия, приводил к получению 1,2,3,4-тетрагидро — 2(1-имидазолил)-7-метоксинафталина.

Найдено, X: С 73,14; Н 6,95;

N 12,21.

Ci Hre Neo

Вычислено, X С 73,65; Н 7,06;

N12,,27 °

Тонко слойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (190:10), В

= 0,31.

Я1 1Р (СОС1 ) 5 ч/млн: 2,22 (2Н, м., СН -СН-СН-); 2,88 (2Н, м,, СН СНг СН ) 3,20 (2Н, м,, -СН -СН-);

3,?6 (3H, с., СН О- ); 4,40 (1Н, м., -СН вЂ ); 6,61 — 7,78 (6Н, м,, ароматика + имидазол).

Аналогичным образом после обработки стехиометрическим количеством бикарбоната натрия были получены следующие соединения:

3,4-Дигидро-3- (1-имидазолил)-6-метокси-!-бензопиран

3,4-Дигидро-3-(l-имидазолил)-6-карбокси-1-бензопиран

3,4-Дигидро-2(3-пиридил)-3-(l-имидазолил)-6-карбокси-1-бензопиран

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(l-имидазолил.)-б-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(l-имидазо-, лил)-7-(2-карбоксиизопропокси)-,нафталин

2414

Аналогичным образом было получено соединение 1, 2-дигидро-3-(1-имидазо40 лил)-6-(2-этоксикарбонилизопропокси)—

-нафталин; тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (180:20), R = 0,75, Я1 Р {СЭС1 )11, ч/млн: 1,26 (3Н, 45 т,, СН СН ); 1ь57 (6Н, с,, (CH )z С);

2,63-3,1 (4Н, м,, — СН -СН ); 4,23 (2Н, кв., -СН -СН ); 6,41 (1Н, ш.с., -СН=С); 6,63-7,80 (6Н, м,, аромати-ка + имидазол).

Аналогично по реакции с О -бромизо10

2- (1-Имидазолил)-5-карбо ксииндан

2-(1-Имидазолил)-5-карбоксиметилоксииндан

1,2,3,4-Тетрагидро †2 †(1-имидазолил)-7-карбоксиметилнафталин

Пример 6, Смесь 1, 2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-гидроксинафталина (1,85 г), трет-бутоксида калия (1,17 г), этилбромацетата (1,12 мл) и трет-бутанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.

Органический растворитель выпаривали под вакуумом и остаток обрабатывали водой (100 мл) и хлористым метиленом (100 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением, Сырой продукт очищали элюированием на силикагеле (растворитель хлороформ — метанол 180:20) с получением

2,6 r 1,2-дигидро-3-(l-имидазолил)-6-этоксикарбонилметилоксинафталина в виде масла.

Найдено, 7: С 68,35; Н 6,81;

N 9,35

С„,Н„,Ь О

Вычислено, 7.: С 68,44; Н 6,88;

N 9,39.

ЯМР (CDC1 ) Р, ч/млн: 1, 29 (ЗН, т., СН-СН -); 2,6-3, 1 (4Н, м., СН -СН -СН вЂ” ); 4, 24 (2Н, кв., СН -СН );

4,58 .(2Н, с,, О-СН вЂ” -СОО); 6,44 (1Н, ш,с., -СН=С-); 6,67-7,80 (6Н, м,, ароматика + имидазол). масляной кислотой было получено соединение 1,2-дигидро-3-(l-имидазолил)—

-6-(2-карбоксиизопропокси)- нафталин, Пример 7, Раствор 1,2-дигидро-3-{ 1-имидазолил)-6-этоксикарбонилметоксинафталин (1 r) и 0,5 нормальный метанольный раствор гидроокиси калия (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, Органи16

)342414 ческий растворитель выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в воде (100 мл).

Раствор подкисляли уксусной кислотой, отфильтровывали твердый осадок и промывали водой с получением 800 мг

1,2-дигидро-3-(l-имидазолил)-6-карбоксиметилоксинафталина, т,пл, 106—

108 С (с разложением).

Найдено, X: С 66, 53; Н 5, 21;

N 10,25.

C ) H )4N O ъ

Вычислено, : С 66,65; Н 5,22;

N 10,36 °

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол — уксусная кислота (40:10:2,5), R< = 0,36.

ЯМР (диметилсульфоксид — Й ) 3 ч/млн: 2,85 (5H ш,с., -СН -СН );

4,65 (2Н, с,, 0-СН -COOH-); 6,80 (1Н, ш.с., — СИ=С вЂ ); 6;68 -8,15 (6Н, м., ароматика + имидазол).

ИК-спектр (КВг} 4 С = 0,1735 см.

Аналогичным способом были получены следующие соединения:

1,2-Дигидро-3 †(1-имидазолил)-6-(2-карбоксиизопропокси)-нафталин, т.пл, 206-209 С.

Найдено, 7.: С 68,05; Н 6,11;

N 8,97 7 Ю Ъ

Вычислено, Ж: С 68,46; Н 6,08;

1Ч 9,39, 1

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол — уксусная кислота (40:10:2,5), R> = 0,69.

ЯМР (диметилсульфоксид — d ) R, ч/млн: 1,50 (6Н, с., (СН ), -С };

2,85 (4Н, ш.с., -СН -СН -); 6,65 (1Н, ш.с., — СН=С-); 6,60-8,11 (6Н, м., ароматика + имидазол).

3-(1 †Èìèäàçîë)-6-карбокси-2Н-1—

-бензопиран

3-(1 — Имидазолил) — 6-(2-карбоксиизопропокси)-2Н-1- бензопиран

3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксивинил)-2Н-1 — бензопиран

2-Метил-3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-1-бензопиран

2-Метил-3-(1-имидазолил) -7-карбокси-2Н-1-бензопиран

2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-(2-карбоксивинил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-(2-карбоксиизопропокси)-2Н-1-бензопиран

2-Изопропил-3-(1-имидазолил)-6-карбокси-2Н-1-бензопиран

2-Циклопропил-3- (1-имидаз олил) -6-карбок си-2Н-1-бенз опиран

2- (3-Пиридил ) -3- (1-имидаз олил) -6-карбокси-2Н-1-б ензопиран

3, 4-Дигидро-3- (1-имидазолил ) -6-карбокси-1-бензопиран

3, 4-Дигидро-2-метил-3- (1 — имидазолил)-6-карбокси-1-бензопирач

3, 4-Дигидро-2-метил — 3- (1-имидазолил)-6-(2-карбоксивинил)-1-бензопиран

3,4-Дигидро-2-(3-пиридил)-3-(1- .

-имидазолил)-6-карбокси-1-бензопиран

1,2-Дигидро-3-(l-имидазолил)-7-карбокси-нафталин

1,2-Дигидро-3 †(1 — имидазолил) 5

-карбокси-нафталин

1,2-Дигидро-3 †(1-имидазолил) -6-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(l-имидазолил)-8-карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3,(1 имидазолил)-6-(2-карбоксивинил)-нафталин

25 1,2,3,4-Тетрагидро-2-(l-имидазолил)-7-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)-6-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(l-имидазо3Q лил) -7- (2-карбоксиизопропокси) -нафталин

1, 2, 3, 4-Тетрагидро-2- (1-имидазолил

-7- (2-кар бок си винил) -нафталин

1, 2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо35 лил) -7-карбоксиметилнафталин

2-(1-Имидазолил}-5-карбоксиинден

2- (1-Имидазолил) -5- (2-карбоксивинил)-инден

2-(1-Имидазолил) — 5 — карбоксииндан

Пример 8, Абсолютный этанол (!4,4 мл} медленно добавили к SOCl (2,2 мл) при 0 С и смесь нагревали при комнатной температуре и добавля45 ли 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил) -6-карбоксинафталин. (7 r) ° Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником один день, затем перемешивали в течение ночи при комнатной темпера50 туре. Растворитель и избыток SOClz выпаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ — метанол (50:5), с

55 получением 1,2-дигидро-3-(l-имидазолил)-6-этоксикарбонилнафталин (6,8 г) т.пл. 113-116 С.

Найдено, Ж: С 71,50; Н 5 82;, М 10,50.

1342414 18

С, Н, И О

Вычислено, : С 71,64; Н 5 97;

N 10,45, Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (50:5)> R>

= 0,74, ЯИР (СОС!э) 8 у ч/млн: 1,62 (ЗН, т., СН -СН -) > 2,80-3,40 (4H, м., -СН -СН -С =); 4,39 (2Н, кв., 1

CH-0-С) 1 6,92 (IН, с., -CH=); 7,281I

О

8 (6Н, м., ароматика + имидазол).

Аналогично было получено соединение 1,2 — дигидро-3-(1-имидазолил)-6†(2 — этоксикарбонилвинил)-нафталин, Найдено, : С 72,81; Н 6,07;

N 9,45

С,8H„> N Oz

Вычислено, %. С 73,47; Н 6,12;

Й 9,52, Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ — метанол (90: 10), R

0,48, !

ЯМР (СОС1q ) Ы, ч/млн: 1,33 (ЗН, т., СН,); 2,65-3,20 (4Н, м., СН -СН;).

4,26 (2Н, кв., СН -СН ); 6,40 (IН, СН=СН-СОО); 6, 55 (1 Н

СН=С-N); 7, 1-7, 9 (6Н, м,, ароматика + имидазол); 7,62 (IH, д,, СН =

СН-С00).

Предлагаемые соединения представляют собой селективные ингибиторы синтеза тромбоксана А (Т х A ) и стимуляторы синтеза простациклина (РС I,).

Активность Т х А и PG синтезы оценивались Iп ч 1чо. Так, например, на крысах применяли единичную овальную дозу соединения, и через 2 ч крысу умертвляли, Концентрации ТхВ и 6-кето-PGE I стабильных метаболитов ТхА и PG 1, определяли соответ— ственно в сыворотке и плазме.

Так, соединение 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карбоксинафталин (FCE

22178) при дозе 9 мг/кг понижало концентрацию ТхВ в сыворотке до 70% и повышало концентрацию 6-кето-PGE 1 в плазме до 30 . То же соединение при дозе 100 мг/кг понижало концентрацию

ТхВ в сыворотке на 90 и удваивало концентрацию 6-кето-PGE Iä в плазме.

Во многих тканях основные продукты метаболизма арахидоновой кислоты представляют собой PG Iq и ТхА, и их соотношение играет особую роль в мышечном гемостазе. PG I обладает антиаггрегирующей и сосудорасширяющей активностью, тогда как ТхА представляет собой проаггрегаторное (или аггрегаторное) и сосудосуживающее вещество, Знзим PG 1 синтеза находится, главным образом, в эндотелиальной клетке и производит PG I, который препятствует адгеэии пластинок к стенке артерии и образованию тромбов и обладает сосудорасширяющей активностью, В свою очередь, энзим ТхА синтетаза, главным образом, находится в пластинках (тромбоцитах) и образует

ТхА, который блокирует кровотечение в результате образования агрегатов тромбоцитов и сужения сосудов, Балансирование противоположных активностей может регулировать кровоостанавливание.

Предлагаемые соединения, обладая способностью селективно ингибировать

25 образование ТхА, могут использоваться в качестве сосудорасширяющих и антиаггрегирующих агентов, например, во всех случаях тромбоза, периферической васкулопатии и заболевании коронарной артерии, Фактически, ингибирование образования ТхА понижает вероятность образования тромбов и сужения сосудов с ишемическими последствиями, и не изменяя или повышая образование PGI, оно усиливает расширение сосудов, кровоснабжение ткани и защищает стенки сосудов.

Другое использование соединений состоит в лечении мигрени. Как известно, при мигрени было продемонстрировано диффузионное сужение сосудов индуцированное избыточным образованием пластинок ТхА

При сахарном диабете было зарегист45 рировано избыточное образование пластинок ТхА и МДА (малонового диальдегида) и проведена корреляция с микроциркуляционными дефектами у больных. Поэтому предлагаемые соединения могут исполь—

50 зоваться, например, при лечении диабетической микро ангиопатии.

Кроме того, предлагаемые соединения могут использоваться в качестве противовоспалительных агентов. Как известно, жидкость, полученная из ин55 дуцированных карагенином гранулом превращает арахидоновую кислоту в ТхА

1fl ч1чо и уровни ТхА в синовиальной жидкости пациентов, страдающих ревма-, 19

134241

Таблица 1

Соединение

FCE 22466

ЕСЕ 20204

FCE 21848

12,33

12,50

12,50

0 тическим артритом, повышаются, что характерно и для жидкости индуцированного карагенином воспаления у крыс

prosfaglandins.

Избыточное образование ТхА имеет место при патогенезе гипертонии, специальный ингибитор образования ТхА может использоваться для устранения такого фактора при гипертонии.

Соединения могут использоваться в качестве типотонических агентов.

Например, соединение F CE 2 21 7 8 применяли орально на девяти самцах крыс разновидности SHR в течение семи недель при дозе 9 г/кг. Среднее системное давление регулировали на 8-канальном полиграфе Бокмана через датчик давления Статама, соединенный с катетером РЕ 60, вставленным за 24 ч перед регулировкой в левую сонную артерию, Соединение понижало развитие гипертонии в указанной модели.

Так, среднее системное давление составляет, мм Н + ES:

Контрольная группа 177 + 5,06

Группа, подвергшаяся лечению 154,8+14,1

При патогенезе язвенных нарушений желудка ТхА воздействует на сужение 30 сосудов желудочного тракта, поэтому и здесь может применяться ингибитор

ТхА

Йредлагаемые соединения могут быть использованы для лечения язвы двенадцатиперстной кишки могут служить противоопухолевыми агентами.

Известно, что селективное ингибирование синтеза ТхА было продемонстрировано с целью уменьшения числа 4О легочных метастаз и для замедления роста опухоли (Nature, 1983. 295, 18,8). Что касается корреляции между синтезом ТхА и транспортом кальция, то было показано, что специальные 45 ингибиторы ТхА синтетазы, подобные предлагаемым могут применяться для лечения остеопороза, например постменструального остеопороза. Кроме того, предлагаемые соединения предписываются для лечения грудной жабы. В этом отношении, например, известно, что высокие уровни ТхВ были обнаружены у пациентов, страдающих ангиной

Принцметалла, и у пациентов с повтор- 5 ным возникновением ангины.

Антиагрегаторная активность в отношении тромбоцитов предлагаемых соединений была оценена ln vlvo и lп vlt

ro согласно модифицированному способу

Бориа.

Как было обнаружено, в опытах in

vitro соединения обладают ингибиторной активностью на агрегацию тромбо цитов, индуцированному коллагеном или

ADP (аденозин-5 -дисфосфатом) в обогащенной тромбоцитами плазме морских сви нок °

Так например, было обнаружено, что соединение 1, 2-дигидро — 3- (1-имидазолил)-6-меток синафталин (FCE 22466) является активным по отношению к агрегации тромбоцитов, индуцированной действием как ADP, так и коллагена (при концентрации 25 мкг/мл это соединение полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, в трех из четырех образцов плазмы, обогащенной тромбоцитами).

Предлагаемые соединения являются более мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов, индуцированной 1п у1Сго, например, коллагеном, чем соединения по патенту США Ф 4342961 и опубликованной заявке на патент Великобритании Ф 2106509 А.

Результаты, полученные, например, при испытании соединения FCE 22466, известного соединения 3-(1-имидазолил)-2,3-дигидро-б-хлор-4Н-1-бензопиран-4-она (FCE 20204) и 2-(1-имидазолил)3,4-дигидро-7-метокси-1-(2Н)-нафталенона (FCE 21848), представлены в табл. 1, j

Концентрация, Ингибиin vitro рование, мкг/мл 7

Соединения FCE 22178 также суспендировали .и вводили орально кроликам

Новозеландским белым при дозе 2 мг/кг за один час до инъекции при дозе

1,4 мг/кг арахидоновой кислоты.

В табл. 2 показано влияние соединения FCE 22178 на смертность кроликов,. вызванную введением арахидоновой кислоты (1,4 мг/кг) °

14

22

Соединения суспендиронали í Methoсе1 (метилцеллюлоза, О, 5Х-ная суспензия в воде). и вводили стоматической трубкой и течение 4 дн, Контрольную группу животных обработали только суспендирующим агентом, Общее количество серума холестерина и серума триглицеридов определяли по известным методикам, Общий серум HDL-холестерина определяли также согласно известной методике, Статистический анализ осуществляли по тесту Стьюдента для независимых образцов или по тесту

Cochran a, когда изменения были неоднородны при отношении испытания F (см. табл. 3), применяли вариантный анализ, тест Барлетта для обеспече ния вариантной однородности и тест

Даннетта (см, табл. 4).

Как было найдено, для животных после гиперхолестериновой диеты предлагаемые соединения уменьшают общий серум холестерина и увеличивают общий серум HDL-холестерина очень существенно, в то время как при таких же дозах известное соединение проявляет меньшую активность, Табл. 3 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого 1, 2-дигидро-3-(1-имидазолил) -6†(2-карбоксиизопропокси)-нафталина (FCE 22473) и известного соединения

FCE 20204.

21 13424

Испытуемое соединение сильно уменьшает смертность, вызванную арахидононой кислотой, Таблица 2

Доза, Смертность мг/кг

Соединение

9/9

Methoce1 R

FCE 22178

3/9

I — Π— С-COR и

25 не проявляют активности на системе

ТхА/PG I но обладают очень высокой активностью н понижении содержания холестерина и триглицеридов, в увеличении общего серума HDL холестери — З0 ,на, а также в увеличении отношения

Ы-липопротеина к Р -липопропеину об-. щего холестерина. Как известно, ле†карства,проявляющие такую активность, яВляются полезными в профилактике и терапии атеросклерозов.

В !

Заместитель — p — С вЂ” СО упущен в со— ! 40 и

Таблица 3

Доза, мг/кг

Общий сеСерум

HDL-xoСоединение рум холестерина, Ж измелестерина, Е измененения от контроля ния от контроля единениях указанных выше патента США и патентной заявки Великобритании, однако, такие соединения проявляют эф45 фект понижения липидов и антиатеросклеротическую активность. Следовательно, не является неожиданным усиление этой активности за счет введения нового заместителя в новые бициклические соединения.

Активность предлагаемых соединений и соединений указанных выше патента

США и опубликованной патентной заявки Великобритании оценивали на группах cern CER/SPF Caw самцов крыс, которых кормили в течение шести дней по гиперхолестерической диете или по стандартной диете.

+77

+49

Для животных после питания по стандартной диете "Aethromin", как было найдено, предлагаемые соедине55 ния уменьшают как общий серум холестерина, так и серум триглицеридов, в то время как известные проявляют меньшую активность и имеют таКак установлено выше, некоторые соединения, а именно соединения; в которых один из R,, R, К, R4 означает группу

FCE 22473 27 -73

FCE 20204 25 +7

134

Общий серум холе—

Серум триглицеридов, 7 измеСоединение

Доза, мг/кг стерина, 7. измененения от ния от контроля контроля

-57

- О- С-(-OB

11!

30 где

40

R независимо

Ъ

С -С вЂ” алЭ 1 4

50 или лей что

ОН

R5

Rg кую же активность, когда применяются при более высоких дозах.

Табл. 4 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого соединения FCE 22473 и известного соединения FCE 21848.

Т а б л и ц а 4

FCE 22473 16,67 -32

FCE 21848 50,00 Неактив- Неактивно но

С точки зрения активности по понижению уровня липидов и действия на

HDL-холестерин предлагаемые соединения,в которых один из R, R R К означает радикал могут быть полезны в терапии для лечения заболеваний, связанных с уменьшением липидов, и атеросклерозов.

Доза, пригодная для орального применения взрослому пациенту предлагаемых соединений, например 1,2дигидро-3-(1 — имидазолил) 6 †карбоксинафталина, может быть равна 5-500 мг

1-3 раза в день, предпочтительно 20150 мг 1-3 раза в день, в зависимости от заболевания, возраста и веса пациентов, Токсичность предлагаемых соединений незначительна, следовательно, они могут без последствий использоваться в терапии.

Мыши и крысы, лишенные питания в течение 9 ч, были обработаны орально за один раз увеличенными дозами и затем питались нормально, Ориентировочную Величину токсичности LD „ оценили на седьмой день после обработки, и эта величина составила более 3000 мг/кг. В то же время, величина LD некоторых известных со2414

24 единений, имеющих подобную химическую структуру, например 1,2-дигидро-3-(1—

-имидазолилметил)нафталина и 1,2-дигидро-3-(1 — имидазолилметил) -7-метоксинафталина, очень активных в ингибировании ТхА синтетазы, составляет менее 200 мг/кг при применении мышам согласно такой же методике.

Предлагаемые соединения могут быть применены в различных формах, например, орально в форме таблеток, жидких растворов или суспензий, ректально в форме суппозиторий, парентерально, например внутримышечно,или путем внутривенной инъекции или инфузии, При родах предпочтительно внутривенное применение. Точная доза зависит от заболевания, возраста, веса, показаний пациента и маршрута применения.

Формулаизобретения

Способ получения N èìèäàçoëüíûõ

25 производных бициклических соединений общей формулы

R1 водород или галоген;

Z - ки род или Сна-группа;

R водород, С1-С4 алкил С,-С4— — алкоксигруппа, СООР61 где

R6 ВОДОРОД или С1 С4 ал кил, -СН ОН, CONH или

R0, 1

О-С вЂ” COORS у где R и

Вь

RЬ каждый водород, окси кил, R имеет указанные значения;

R BOPOPOP OKCH С,-С4-cLJIKOK си или СООН;

R4 †.водород или СООН;

R — водород или С1-С„-алкил, их фармацевтически приемлемых со,. отличающийся тем, соединение общей формулы

Составитель Г. Жукова

Редактор И. Рыбченко . Техред И.Попович Корректор Н. Король

Заказ 4447/58

Тираж 371 Подпис но е

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

25 34241 где R < R < и Z имеют указанные значения, подвергают дегидратации в концентрированной кислоте при температуре ат о 5

80 С до температуры кипения реакционной массы с обратным холодильником с выделением целевого продукта или свободную карбоксильную группу превращают в этерифицированную, или в амид кислоты, или в спиртовую группу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.