4-(3,3-диметилтриазено)-n,n-диацетилбензолсульфамид, проявляющий диуретическую активность

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПжЛИН

„.Я0„„10455 2

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СН

II

Я Щ) Я "Ян

0 О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 3395247/23-04 (22) 27.11.81 (46) 30.10.90. Бюл. 9 40 (71) Институт биохимии АН Лит ССР и Алтайский государственный медицинский институт им. Ленинского

Комсомола (72) Д.А.Казлаускас, M.À.Кажемекайте, Е.Б.Берхин и Я.Ф.Зверев (53) 547.541.52 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

У 686318, кл. С 07 С 143/82, 1978. .Машковский М.Д. Лекарственные средства,- М.: Медицина, ч,1, 1977,,с. 428-431.

Iing Tsung Lin, Ti Li Loo "Pre paration and Antitumor Activity of

Deriva1ivers of 1-phenyl-З,З-Dime-.

thy1triazene",J.Ned.Chem., v. 15, У 2, 1972, р. 201-203.

Йзобретение относится к новому химическому соединению, в частности к 4-.(3,3-диметилтриазено) -И,М-диаце,тилбензолсульфамиду, который прояв ляет диуретическую активность.

Вышеуказанное свойство предложенного соединения позволяет предполагать его использование в медицинской практике в качестве диуретических средств.

Известен 4-(3,3-диметилтриазено),N-ацетилбензолсульфамид формулы сн, Х-К=1+©-ВО,МНСОСн; сн (g1)g С 07 С 311/15, А 6! К 31/18

2 (54) 4- (3, 3-ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО) -11, Б-ДИ-

АЦЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ (57) 4-(3,3-Диметилтриазено)-Н,Hдиацетилбензолсульфамид формулы

С0СН3 N-Х=Х-ф=аОР" сн, С0 НЗ т ,проявляющий диуретическую активность. который является ближайшим структур.ным аналогом предложенного соедине,ния. Однако вышеуказанный аналог проявляет. противовоспалительную: активность;

В,настоящее время в медицинской практике в качестве диуретика широко используют гипотиазид формулы

Однако недостатком вышеуказанного диуретика является то, что он, в

1045562

4-(3,3-диметилтриазено)-Б-ацетилбен золсульфамида, проявляющих высокую диуретическую активность и обладающих низкой токсичностью.. значительной степени, выделяет из организма калий, ответственный за сердечно-сосудистую деятельность, а также недостаточно высокое натрийдиуретическое действие (см;таблицу).

Целью изобретения является рас- Поставленная цель достигается ширение ассортимента производных предложенным соединением формулы

СИЗ СОСН N-н=н-©-ьо,н

СНЗ . (ОСНЗ :. Р - 1

Способ получения соединения формулы, пячении с получением 4-(3,3-диметилоснованный на известной реакции аци- триаэено)-Б-ацетилбензолсульфамида, лирования еульфамидной группы хлор- >5 а затем последний подвергают ацилиангидридом кислоты, заключается в . Рованию хлористого ацетилом в присут-. о что 4-(3,3-диметилтриазено)-бен-. ствии триэтиламина в сРеде абсолютно" золсульфамид подвергают взаимодей- го этилацетата при О С. ствию с хлористым ацетилом в присут- Процесс осуществляют по .следующей ствии поташа в среде ацетона при ки-, - - схеме:

"I I I

Сн С1 СОСИ СН3

5i-N=N î üî,õí, û-õ= о Бо,ннсосн, CH 2СОЗ СН3

I IV ..

4 © „г

С1СОСК СНЗ С ОСБИ

@2H5)3

Выход целевого продукта составляет

90,3%. Данные по т.пл., элементному анализу и ПИР-спектрам представлены в примере.

Способ получения предложенного соединения иллюстрируется следующим. примером.

30

Спектр ПЕР (м,д., g ): СН СО 2,33; (CHq)aN 3,23 и 3,49 С6Н4 7,49 и 7,94.

Найдено,%.: С 46,40; Н 5,15;

Б 18,13; S 10,01.

С гН 804Б4

Вычислено,7: С 46,15; Н 5,16;

17 94 ° S 10э27 °

П р и и е р. Синтез 4-(3,3-диметилтриазено)-Б-ацетилбензолсульфамида. 40

9,12 r .(0,04 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамида растворяют в 250 мл ацетона и прибавляют

30 r (0,21 моль) поташа. В полученную суспензию при перемешивании и 45 постоянной температуре 20 С по каплям прибавляют 4 мл (0,56 моль) ацетила хлористого. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и кипятят в течение 6 ч. Выпавший в осадок 4-(3,3диметилтриазено)-Б-ацетилбензолсульфамид и избыток К СОэ фильтруют,промывают ацетоном и растворяют в 300 мп воды. Поташ нейтрализуют концентри рованным НС1. Выпавший продукт фипьт- . руют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из бензола. Получают 7 r (70%) 4-(3,3-диметилтриазено)-Б-ацетилбензолсульфамида с температурой плавления !55-157 С.

Синтез 4-(3,3-диметилтриазено)-N

Б-диацетилбензолсульфамида.

2,7 r {0,01 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-Б-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 мл абс. этилацетата, добавляют 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина. Реакцион% о ную смесь охлаждают до 0 С, при пере" мешивании прибавляют 1,4 мл (0,02 моль) ацетила хлористого в

10 мл абс. этилацетата, оставляют на 20 мин. Осадок фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме при 20-25 С.

Продукт кристаллиэуют из гексана и небольшого количества этилацетата, сушат над парафином в вакуум эксикаторе. Получают 2,8 г (90,3%) 4(3,3-диметилтриазено)-Б,И-диацетилбензолсульфамида с температурой плавления 90-92 С. I оедине- Гипохлор -, ие Фор- тиазид; мулы III

175

160 мг/кг 200 250 мг/кг мг/кг

850 Суточный диурез

Выделение натрия

Выделе ние калия Вьщеление креатинина

175

ОстРая токсичность (ЛД ) при введении внутрь мьппам-оказалась

)1500 мг/кг, для дихлортиазида так

35 же > 1500 мг/кг.

Исходя из табл.2, предложенный

4-(3,3-диметилтриазено)-Б,N-диацетилбензолсульфамид по своей биологической активности превосходит гипотиа40 зид по натрийуретическому и калийуретическому эффектам, обладает низкой токсичностью и, таким образом,представляет интерес для медицины и ветеринарии, а также как модельное веще45 ство для синтеза новых высокоэффективных соединений в данном химическом,ряду.

+140 +300 +450

+50 +30 +80

Знак равенства указывает на отсутствие статистически достоверных изменений.

При длительном введении препарата (7 дней по 200 мг/кг внутрь) суточный диурез на 7 день был вьппе исходного на 753, иатриурез превысил исходный фон в .18 раз. Калиурез повысился в первый день, а затем был ниже исI

Техред Л.Олййнык

Корректор В.Гирняк

Редактор С.Титова

Заказ 4352 Тираж 341 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

5 1045562 6

Диуретическую .активность предло- ходного. Вьщеления креатинина cymeженного соединения исследуют на кры- ственно не изменились. сах, у которых ежесуточно определяют . При сравнении биологической акдиурез потребление воды, экскрецию тивности предложенного соединения,. а, KалHя Mочевои KислoтbI H rипо иàз ца (10 м / ) по основ креатинина. Последняя служит мерой показателям получают результаты (в к л у б о ч к о в о и фильтрации . П р и д л и т ел ь - процентах к исходным в ели ч и н ам, п Р ином введении препарата (7 дней) эти нятым за 100), приведенные в табл.2. показатели регистрируют до начала Таблица 2 ,введения, затем через день и через

:;,2 дня после окончания введений. В опы- Показатели С тах с водным диурезом его определяют н через 2 и 5 ч после водной нагрузки

;(5X к массе тела).Все полученные вели-15 чины обрабатывают статистически. Су точный диуПри однократном введении животным рез при одно. данного соединения в дозах 150, 200 "Ратном введе и 250 мг/кг внутрь получают следую- 160-180 190 щие результаты (М +m), приведенные 2С СУ ый в табл.l диурез при

Т а б л и ц а 1 длительном введении 250

Показатели Изменения в g к исходным Выделение натрия при длительном введении 1800

Вьщел ение калия при дли+60 +55 +80 3» тельном введении 100