Способ получения алкоксиметилпиразинов

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКОКСИМЕТИШШРАЗИНОВ общей формулы О t т f Т1 - CHjORj где R( - водород или метил; R - разветвленный или неразветвленный алкил с I-6 атомами углерода, отличающийся тем, что алкоксиметилпиразин общей формулы к,- -N Т Т СНзОК; где R, и R имеют указанные значения, окисляют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода - дигидрат вольфрамата ел натрия. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2-метоксиметил-5-мет .илпиразин-4-оксид получают окислением 2-метоксиметил-5-метилпиразина . 0 Х СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

И

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 1(.

H llATEHTV : » »»й»»»» »*»;,,» СН,ок, О

t в, СН2OR2

-метилпиразина.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИЙ (21) 3362898/23-04 (22) 04.12.81 (31) 8039357 (32) 09.12.80 (33) GB (46) 30.08.85. Бюл. У 32 (72) Паоло Коззи, Антонио Пиллан, Леоне Бертоне и Пьер Паоло Ловисоло (IT) (71) Фармиталия Карло Эрба) СпА (IT) (53) 547.861.6.07(088.8) (56) 1. Патент США У 4267327, .кл. 544-336. опчблик. 1980. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКОКСИМЕТИЛПИРАЗИНОВ общей формулы (51)4 С 07 D 241/18 //А 61 К 31/495

< гпе Rl — водород или метил;

R — разветвленный или неразветг вленный алкил с 1-6 атомами углерода, отличающийся тем, что алкоксиметилпиразин общей формулы где R 1 и R имеют указанные значения, 2 окисляют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода — дигидрат вольфрамата натрия.

2. Способ по п. 1, о т л ич а ю шийся тем, что 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид получают окислением 2-метоксиметил-51176837

Изобретение относится к способам получения новых производных пиразина, обладающих гиполиполитическим действием, применяющися лля лечения заболевании, обусловленных повьппенным содержанием липидов.

Известна реакция окисления произчодных пиразина надкислотами, в частности надуксусной, с образованием соответствующих N-оксидов Ц .

t0

Цель изобретения — получение новых производных пираэина, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ал- 15 коксиметилпиразинов общей формулы

t я СНЪОВ2 где R — водопод или метил;

R — разветвленный или неразвет2 . вленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиметилпиразин общей формулы

R1

М СН2082 (II) где R1 и R èìåþò указанные значения, окисляют надуксусной, надмалеиновой, 35 мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода -дигидрат вольфрамата натрия. .Кроме того, 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид получают окислени-40 ем 2-метоксиметил-5-метилпираэина..

Окисление проводят надкислотой, полученной непосредственно в процессе окислением соответствующей кисло1 ты 30-.36Х-ной перекисью водорода 45 при температуре от 20 С до температуо ры кипения реакционной смеси.

Соединения, полученные согласно предлагаемому способу обладают высоким гиполиполитическим действием, в 50 частности гиполиполитическим действием по отношению к содержанию свободных жирных .кислот и по содержанию триглицеридов, холестерола и фосфолипидов в плазме крови. 55

Указанное действие соединений оценивалй на группах из пяти, шести или двенадцати мужских особей крыс.линий ОЬА-1со:SD (IPOS Са1!1) со средним весом 180 г, которых не кормили (только поили) в течение 18 ч.

Из соединений, подлежащих испытанию, приготовили суспензию в метополе (0,5Х в дистиллированной воде) и вводили ее при помощи желудочного зонда в дозах 1-50 мг на 1 кг веса тела каждая в объеме 0,5 мл.на 100 г веса тела.

}Еивотных убивали через 1-7 ч после обработки.

В каждом эксперименте использовали группу животных, которым вводили суспендирующий агент (контрольные группы). Через указанное время обработанных и контрольных животных убивали и собирали кровь.

Плазму, полученную центрифугированием проб крови с добавлением 1Хного раствора гепарина в солевом растворе (О,! мл на 5 мл крови), исследовали на содержание. следующих компонентов: свободных жирных кислот — методом Доля, модифицированным методом Троута; триглицеридов — методом Мендеза; общее содержание холестерина — методом Аллейна; фосфолипидов — методом Такаямы;

Для сравнения исследовали гиполиполитическое действие соединения 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид .(шифр FCE 21990) и наиболее активного известного соединения 2-оксиметил-5-метилпираэин-4-оксид (шифр, K10603). Для этого исследования использовали мужских особей крыс линии

108 ОГА-:1со:SD (IOPS CaW). Соединения вводили в одинаковой дозе (50 мг/кг веса тела) перорально.

Пробы крови отбирали через 120;

180;300 и 360 мин после однократного введения препарата. По шесть животных убивали через 120 и. 180 мин и по двенадцать через 300 и 360 мин. !

В образцах плазмы определяли содержание свободных жирных кислот (СЖК) для каждого времени отбора вычисляли среднеквадратичную ошибку и проводили дисперсионный анализ с полностью рандомизированным экспериментом, затем проводили тест Даннета на одном образце пробы контрольной группы животных и двух образцах пробы группы животных, которым вводили исследуемые соединения табл, 2.Тест

Даннета показал, что при отборе пробы через 120 и 180 мин после введе11768 ния препарата число среднеарифметических величин СК(К для групп крыс, обработанных препаратами FCE 21990 и К 10603, и для контрольной группы высокозначимо (р <0,01), т.е. первые меньше вторых; при отборе проб через

300 мин. также первые меньше вторых.

Причем число значимо (р « 0,0 ) для группы животных, обработанных препара том К 10604, и высокозначимо (р О, О 1) 10 для группы. животных, обработанных препаратом FCE 21990. При отборе проб через 360 мин среднеарифметическое число для группы животных обботанных препаратом FCE 21990, высо- 15 козначимо (p 6 0,01), первое меньше второго. Среднеарифметический резулвтат в группе животных обработанных препаратом К 10603, не отличается от результата в контрольной группе, 20 т.е, очевидно, что гиполиполитическое действие соединения FCE 21990 оставалось высоким до 360 мин, так как уровни содержания СИК у живот-. ных, обработанных этим соединением, 25 меньше, чем у контрольных животных (р «< 0,01). Гиполиполитическое действие сред соединения К 10603 менее положительно: через 300 мин после введе- . ния содержания С)КК в группе обработанных животных меньше, чем в контрольной группе (p 0,05). через

360 мин после введения содержания

С>!(К в группе обработанных животных и у контрольных животных одинаковы, 35 т.е. гиполиполитическое действие прекратилось.

Поскольку при лечении гиполиполитическими препаратами очень важным является длительность действия,. то 40 в экспериментах используют препарат

FCE 21990.

В табл. 1 приведено содержание

СЖК в плазме крови мышей после обработки. 45

В табл. 2 приведены результаты теста Даннета.

Соединения, получаемые согласно . предлагаемому способу, могут быть применены при лечении первичной и 50 вторичной гиперлипидемий, в частности, для снижениА желудочной аритмии у больных инфарктом. Токсичность этих соединений незначительна.

Токсичность при однократном введе-55 нии препарата (LD < ) оценивали следующим образом. Лишенным в течение 9 ч пищи мышам перорально однократно вве37 4 ли повышенные дозы препарата. Затем мышей поместили в клетки и.нормально кормили. LD определяли на седьмой день после- обработки. 2-Метокси- и

2-этоксиметил-5.-метилпиразин-4-.оксид имеют LD+ 7 800 мг/кг.

ИК-спектры соединений снимали в твердой фазе (KBr) или в растворе

Nujol или в растворе подходящего растворителя, такого как СНС1, используя спектрофотометр Перкин-Элмера 125. SIMP-спектры снимали предпочтительно в растворе диметилсульфокЪ сида-d или CDC1>, используя прибор

Брукера НГХ .90 11Гц.. Величины Rf определяли тонкослойной хроматографией на готовых пластинках со слоем силикагеля толщиной 0,25 мм.

Пример 1. 2-Этоксиметил-5-метилпиразин (10 г) нагревают с

36 вес.X.nåðåêèñè водорода (0,7 мл) в ледяной уксусной кислоте (2,15 мл) в течение 5 ч при 60 С, затем- добаво ляют 0,7 мл 36Х-ной перекиси водорода и нагревают реакционную смесь в течение 5 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 1/3 первоначального объема и разбавляют равным количеством холодной воды.

Раствор подщелачивают 20Ж-ным едким натром и экстрагируют хлороформом.

Экстракты сушат, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента этанол — метанол в соотношении

190:5, получают 2-этоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид полутвердое масло) .

Найдено, Ж: С 56,80; Н 6,95;

N 16,35

С Н 2Н О

Вычислейо, Х: С 57,13; Н 7,19;

N 16,85

ЯИР (CDC1)), Б м.д.: 1,27 (триплет;

ЗН; -СН -СН ); 2,47 (большой .синглет;

ЗН; СН>-С=); 3, 65 (квадруплет, 2Н;

-СН -СЙ ); 4,60 (большой синглет, 2Н; = С вЂ” С Н вЂ” О); 8,28 (большой синглет; 1Н; -N — СН =); 8,40.(боль0 шой .синглет, 1Н; -CH=N-).

ИК (CHCl ) см : 2930, 2870 (С-Н алифатическая),; 1600 (С=С, C=N) 1515, 1305 (Н-+О); 1110 (-С-О-С-).

Аналогично поскучают. 2"метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (белое

O твердое вещество, т.пл. 69-72 С).

1176837

Содержание СЖК, мкмол.7. через, мин, после обработки

Доза, мг/кг, перорально

Препарат (I 8Î

300 360

320

Контрольные

FCE 21990

62,8 + 4,4

17,8+ 1

50,9 + 2,6

66,6 + 3,2

39,3 + 3,6

50,9 + 6,2

57,5 + 5,9

15,0 + 2,3

13,7 + 1,2

71,7 + 5,2

39,2 + 5,2

77,5 + 6,9

К 10603

12

Обработку животных контрольной группы осуществляли

0,5%-ным раствором метоцела в дистиллированной воде

5 мл/кг перорально.

n — количество животных, используемых при каждой обработке.

Примечание.

Найдено, %: С 53,92; Н 6,52;

N 17,92

Ст Еio N202

Вычислено, %: С 54,53; Н 6,54;

N 18,17 ° (диэтиловый эфир — метанол 180:

20) Rf- = 0,31.

ИК (СНС1 ), .см : 3120 (С-Н ароматическая); 3080, 2940(С-Н алифатическая) 10

2900, 2830, 1600 (С=С, C=N) 1520, 1316 (N О) .

ЯМР (СПС1 ), g м.д.: 248 (синглет;

ЗН, СН -С=); 3,52 (синглет; ЗН, -О-CHg).

4,58 (синглет; 2Н; -СН -О-СН ); 8,32 (синглет, IН = -СН -); 8,44 (синглет, IН; -CH=N-).

Пример- 2. 2-Метоксиметил-5-метилпиразин (1,38 r) с т.кип..

88-91 С при 15 мм рт.ст. и м-хлорнад- 20 бензойную кислоту (1,8 г) растворяют в хлороформе (80 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционный раствор промывают разбавленным 25 водным раствором едкого натра и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток обрабатывают н-пентаном.

Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (1,21 г) с т.пл. 70- 30

71 С.

Пример 3. 2-Метоксиметил-5-метилпиразин (1,0 г) нагревают с

367-ной перекисью водорода (20 мл) и малеиновой кислотой(1 г) в течение о

5 ч при 60 С. Раствор доводят до щелочной реакции с помощью 20%-ной гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракты собирают и высушивают, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью диэтиловый эфир — метанол 190:5.

Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид т.пл. 69-71 С. о

Пример 4. Раствор 2-метоксиметил-5-метилпиразина (1 г) и манонадфталевой кислоты (1,3 г) в этилацетате (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Раствор промывают 107.-ным раствором карбоната натрия и высушивают сульфатом натрия.

Растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием диэтилового эфира — метанола.

Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (0,7 г), т,пл. 6972бС.

Пример 5. Смесь 2.-метоксиметил-5-метилпиразина (1 г), дигидрата вольфрамата натрия (0,2 г) и

367-ной перекиси водорода (8 мл) о нагревают при 40 С в течение 5 ч.

Смесь выливают в воду, добавляют карбонат натрия и проводят экстракцию метиленхлоридом. Органический раствор, высушенный сульфатом натрия, упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из н-гексана.

Получают 0,5 r 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксида с т.пл. 68о

71 С. Таблица l

Среднеарифметическое значение

+среднеквадратичное отклонение от X через, мин

I 76837 Продолкение табл.2

Таблица 2

Сравнение действия препаратов

300 Контроль FCE 2.1990 В3

300 Контроль К 10603

360

Контроль FCE 21990 В3

120 Контроль FCE 21980 В3

120 Контроль К 10603 ВЗ

180 Контроль FCE 21990 ВЗ

Контроль К !0603 Н3

360

180 Контроль К 10603

ВЗ

Составитель А. Орлов .Редактор Л. Пчелинская Техред З.Палий Корректор В. Синицкая

Тиразк 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5380/56

Филиал ППП "Патент", г. Уигород, ул. Проектная. 4

Время отбора пробы, мин

Результат при дозе

50 мг/кг перорально

П р и м е ч а н и е. НЗ вЂ” незначимо (р р 0,05); 3 — значимо (р а0,05);

ВЗ вЂ” высокозначимо (р < 0,01).