Способ получения кристаллического 7-(диметиламинометилен)- амино-9а-метоксимитозана
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана. Цель изобретения - разработка способа получения кристаллической формы указанного соединения, которая более устойчива при хранении с аморфной формой. Получение целевого соединения ведут из взвеси аморфного 7-(диметиламинометилен)-амино- -9а-метоксимитозана в этиловом эфире добавлением в качестве затравки кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метокси-миТозана.1 ил., 3 табл. § СО
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
А3 сю4С 07Э487 14
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ а
79 1
Щя р .1
Н IlATEHTY
Р
° °
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4028406/23-04 (62) 4023029/23-04 (22) 31 ° 10.86 (23) 20.02.86 (31) 703773 (32) 21.02.85 (33) Us (46) 30.05.88. Бюл. В 20 (71) Бристоль-Мейерз Компани (uS) (72) Муррей Артур Каплан (uS) и Долатрай N. Виас (СА) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 896963, кл. А 61 К / С 07 D 1983.
Патент США У 4487769, кл. 424-246, 1984.
„,SU „„1400510 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО 7- (ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЕН) -АМИНО-9а-МЕТОКСИМИТОЗАНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана. Цель изобретения — разработка способа получения кристаллической формы указанного соединения, ко/ торая более устойчива при хранении с аморфной формой. Получение целевого соединения ведут из взвеси аморфного 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана в этиловом эфире добавлением в качестве затравки кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метокси-митоэана.1 ил., 3 табл.
140051О
Изобретение относится к области получения новой формы 7-(ди-метиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана, а именно его кристаллической формы, устойчивой при температурах вплоть до 100 С.
Целью изобретения является разработка способа получения кристаллической формы 7-(диметиламинометилен)"10 — амино-9а-метоксимитоэана, которая значительно более устойчива при хранении по сравнению с аморфной формой.
Изобретение иллюстрируется сле- 15 дующими примерами.
Пример 1. Аморфный 7 †(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозан в виде свободного основания (1 г) растворяют в 10 мл ацетона.
Спустя 20 мин раствор ацетона добавляют при быстром перемешивании к 100 мп эфира. Наблюдается образование кристаллов. Кристаллическую массу оставляют в виде взвеси на 24 ч 25 при 20-25ОС в замкнутой системе.. Затем вакуумным фильтрованием удаляют темно-зеленые кристаллы, которые промывают 10 мл эфира и 15 мл скеллизольва -В и высушивают в высоком ва" кууме в течение 24 ч при 40 С. Выход 0,75.
Пример 2. Получают взвесь
7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана в виде свободного основания (1 г) в 10 мл диэтилового эфира. К смеси добавляют небольшое
Количество кристаллического 7-диме1èë-аминометилен)-амино-9а-метокси1.ктозана, полученного в примере 1, и выдерживают смесь в замкнутой системе при 20-25"С-в течение 4S ч.
Спустя указанное время полученные темно-зеленые кристаллы удаляют вакуумным фильтрованием, промывают 10мл 5 эфира 15 мл скеллизольва-В и сушат
Ф о в высоком вакууме 24 ч при 40 С.
Выход 0,9 г.
Найдено, что полученный продукт имеет ИК-спектрограмму, приведенную на фиг. 1. .ИК-спектр регистрировали на основе образца, запрессованного в таблетку бромистого калия. Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) определяли при 90 МГц для протонов (Н ЯМР). В ЯМР-спектре зарегистрированы значения, приведенные в табл. 1.
Ультрафиолетовый спектр, полученный в растворе 0,01625 r продукта на литр метанола, имел параметры приведенные в табл. 2 °
Устойчивость кристаллического 7"
-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана определяют следующим образом.
Точно отвешенное количество 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана в интервале 5-25 мг помещают в необходимое число пузырьков на 1 драхму. Пузырьки с завинчивающнмися крьппками, содержащие точ- но взвешенное количество 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитоэана, помещают в камеры с изменяемой температурой. В каждом температурновременном интервале пузырек с предварительно взвешенным количеством
7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксииитозана подвергают анализу с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты анализа выражают в виде мкг/мг активности 7-(дцметиламинометилен)-амино-9a-метоксимитозана. Полученные результаты приведены в табл. З.числа в скобках означают процент потерь для аморфного ?-(диметил-аминометилен)-амино-9а-метоксимитозана).
Формула и з о б р е т е н и я
Способ получения кристаллического
7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что к взвеси аморфного 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана в этиловом эфире добавляют в качестве затравки кристаллический 7-(диметиламинометилен)-амико-9а-метоксимитозан.
1400510
Таблица 1
Привязка
Сн
1,86
Синглет с н
1 (J=1,8 Гц
4,4 Гц) (.1=1
4,4 Гц)
2,73
Двойной дублет
С1Н
2,83
Дублет и(сн ) 2,97
Сингл ет
Синглет
3,01 осн
3, 14
Синглет
3,43
1 (J=138 Гц
J=12,8 Гц) Двойной дублет
3,54
Двойной дублет (J=4 4 Гц, Д=10,7 Гц) 1 (J = 12,8 Гц) 4,1
Дублет с н
1 (Я=10,7 Гц) 4,42
Триплет
СН О
Двойной дублет
1 (=4,4 Гц, J=10,7 Гц) 4,69
4,76
Широкий синглет
7,21
Синглет растворителя (СНС1 ) 7,62
Синглет
Н-С-Н
Таблица 2
»»
Абсорбция (a) Молярная абсорбция (Е) "макс (нм) log5
232
47,8
18610
4,27
386
4,22
16740
ppm, d Описание Интеграл
1400510
Таблица 3
8р емя в днях
Процент потерь
1 1 I
45 С 56 С 85 С 100ОС
0-1 (93) 0
0(100) 0(14) 0(25) 14
2,8; 4,8, 9,7
0(4 t) 30
Даат йимм,.,иУ
З З,б W б б 7 б У Ю гав
Яссам июв, м-
Составитель И. Бочарова
Техред Л.Сердюкова Корректор Л. Пилипенко
Редактор А. Маковская
Заказ 2680/58 Тираж 370 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
