Способ получения кристаллического 7-(диметиламинометилен)- амино-9а-метоксимитозана

Авторы патента:

C07D487/14 - орто-конденсированные системы

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения кристаллического 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана (MH)i являющегося антибиотическим средством. Цель - разработка способа получения ЙН именно в кристаллической устойчивой при хранении форме. Получение МН ведут растворением в ацетоне аморфного Ш с последующим добавлением его раствЬра к зфиру. В процессе хранеш1я в течение 30 сут при степень потери активности у полученного кристаллического МН составляет 9,7%, а у аморфного МН 100%-ная потеря активности наступает при хранении в течение 5 сут.З табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1И (И) (д) 4 С 07 D 487/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4023029/23-04 (22) 20.02.86 (31) 703778 (32} 21.02.85 (33) US (46} 15.02.88. Бюл. Р 6 (71) Бристоль-Мейерэ Компани (US) (72) Муррей Артур Каллан (US) и До» латрий .:М.Виас (СА) (53) 547.759.4.07 (088.8) (56) Патент Бельгии 11 896963, кл. А 61 К, 1983.

Патент США N 4487769, кл. 424-246, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕС

КОГО 7-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЕН)«АМИНО9А-МЕТОКСИМ1ПОЗАНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения кристаллического 7-(днметиламинометнлен )-амико-9а-метоксимитоэана (МН), являющегося антибиотическим средством. Цель вЂ” раэработка способа получения ИН именно в кристаллической устойчивой при хранении форме.

Получение МН ведут растворением в ацетоне аморфного МН с последующим добавлением его раствора к эфиру. В процессе хранения в течение 30 сут при 100 С степень потери активности у полученного кристаллического МН составляет 9,7Х а у аморфного MH

100%-ная потеря активности наступает Е при хранении в течение 5 сут.3 табл.

1375138

СН,Л

1, 86 Синглет

С H

1 (Х - 1 8 Гц, 4,4 Гц) 2,73 Двойной дублет

С,Н

1 (Х-44Гц) 2,83 Дублет

2,97 Синглет

3,01 Синглет и(сн ) 3 14 Синглет

0СН

Изобретение относится к получению новой формы 7-(диметилвминометилен)вмино-9а-метоксим тозвна, а именно кристаллической форма, устойчивой при температурах вплоть до 100 С.

Целью изобретения является разработка способа получения кристаллической формя 7-(диметилвминометилен винно-9а-метоксимитозана, которая значительно более устойчива при хранении по сравнению с аморфной формой.

Изобретение иллюстрируется следующиьм примерами.

Пример 1, Аморфный 7»(диме- 15 тиламинометилен )-вмино-9а-метоксими. тоэан в виде свободного основания (1г) растворяют в 10 мл ацетона.Спустя 20 мин раствор ацетона добавляют при быстром перемешивании к 100 мл 20 эфира. Наблюдается образование кристаллов. Кристаллическую массу остав-.. ляют в виде взвеси на 24 ч при 2025 0 в замкнутой системе. Затем ва куумным фильтрованием удаляют темно- 25 зеленые кристаллы, которые промывают

10 мл эфира и 15 мл -скеллизольва-В и высушивают в высоком вакууме в течение 24 ч при 40 С. Выход 0,75 r.

ИК-спектр регистрировался на осно- 30 ве образца, запрессованного в таблетку бромистого калия. В спектре ядерного магнитного резонанса (ЯХР), который определялся при 90 МГц для протонов (Н ЯИР), зарегистрированы 35 значения, приведенные в табл. 1.

Ультрафиолетовый спектр, полученный в растворе 0,01625 г продукта на литр метанола, Имел-.параметры,приведенные в табл.2.

Устойчивость кристаллического 7(диметиламинометилен )-амино-9в-метоксимитоэана определяют следующим образом.

Точно отвешенное количество 7-(ди- метиламинометилен)-амино-9а-метоксиьятозана (5-25 мг) помещают в пузырьки с эавинчивающимися крышками на

1 драхму. Пузырьки с точно взвешенным количеством 7-(диметиламинометилен)амино-9а-метоксимитозана помещают в камеры с изменяемой температурой. В каждом временно-температурном интервале пузырек с 7-(диметиламинометилен)-амико-9а-метоксимитозаном подвергают анализу с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты анализа выражают в виде мкг/мг активности 7-(диметилам номе» тилен)-амико-9а-метоксимитозана. Полученные результаты приведены в табл.3 числа в скобках означают процент потерь для аморфного 7-(диметиламинометилен)-амино-9а-метоксимитозана.

Формула из обретения

Способ получения кристаллического 7 (диметилаьянометилен)-винно-Эаметоксимитозана, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что аморфный 7-(диметиламинометилен ) -амико-9 а-метоксимитоз вн растворяют в ацетоне и полученный раствор добавляют к эфиру.

Таблиц а 1

1375138

Продолжение табл.1

3,43 Двойной дублет

1 с н (I = 1,8 Гц

12,8 Гц) 3,54 Двойной дублет

1 (I=44Гц;

10,7 Гц) с н

4, 1 Дублет

1 с н (Х = 12,8 Гц) 4,69 Двойной дублет

1 (Х=4,4 Гц;

1097 Гц) 4у76 Широкий синглет 2

7,21 Синглет (СНС1 ) растворителя нн

7,62 Синглет

Н-С=N

Т аблиц а 2

Л„, (нм) Абсорбция (а) Молярная абсорбция (я) 47,8 18610 4,27

43 16740 4 ° 22

232

386

Таблица 3

«ЪЙГ 3% % ФяВ «

Потери (Х) при темнературе, С

Время

45 56 85 100

0 100

3,2

2,8

О 14

4 ° 42 Триплет 1 (Х=10,7 1ц) СН 0

1375138

Продолжение табл.З

Враки (в днях}

14 0 0 25 4в8

30 0 0 41 9,7

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор В. Гирняк

Редактор A,Èàêoâñêàÿ Хир аж 370 .Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 623/58

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения кристаллического 7-(диметиламинометилен)- амино-9а-метоксимитозана

7-замещенные 9 @ -метоксимитозана,обладающие противоопухолевой активностью // 1301831

Способ получения митомициновых производных // 1272993

Способ получения 7-замещенных 9а-метоксимитозана // 1251806

Способ получения 1,8,9,20-тетрагидро-3,6-диметил-1,8- дифенилдибензо/ @ , @ /дипиразоло/3,4- @ :4,3- @ //1,2,5,8, 9,12/гексаазациклотетрадецина // 1131876

Производные пиридо-[2,3-в] [1,4]-тиазино-или пиримидо-[4,5- @ ] [1,4]-тиазино-[2,3- @ ] [1,2]-пиридазинов и способ их получения // 534074

Патент 412194 // 412194

Способ получения производных 5н,2,3,6,7-тетрагидроимидазо // 398547

Производные индолокарбазолимида, смесь их изомеров и их соли, фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей протеинкиназу c или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции // 2126007

Производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина, обладающие антиаллергической активностью, способ их получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2127737

Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина // 2133249

Стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения -, - или - циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов // 2135519

Изобретение относится к новым соединениям включения, -, - или -циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R)-, (6S) или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, стабильным растворам соединений включения циклодекстрина, способу стабилизации водных растворов и способу получения стабильных растворов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности

Бис-индолмалеимидные макроциклические производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция // 2147304

Полипептидное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция // 2165423

Изобретение относится к полипептидному соединению общей формулы I, где R1 обозначает низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, или к их фармацевтически приемлемым солям

Конденсированные пирроло(2,3-с)карбазол-6-оны, которые усиливают активность гамма-интерферона // 2193037

Изобретение относится к новым конденсированным пирроло (2,3-с)карбазол-6-онам, представленным общими формулами (I) и (II)

Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза // 2215737

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2258705

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям