Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты
Изобретение касается фосфорорганической химии, в частности получения производных метилендифосфоновой кислоты (МФК) общей формулы И (R,0)2.R(0)-CHK-R(0) (OR,).,гдeK ( R, Н, прямой или разветвленный С,-С4-алкил; R,j -алкил, неили - замещенный: а) ОН, SH, одним или несколькими галогенами, алкоксикарбонилом-, б) NZjZ; ; Z, и г -независимы и представляют Н, низший алкил, фенил, неили замещенньй одним или несколькими атомами галогена, N02, низшим алкилом, низшим алкоксилом, CFg NHz, , С(0)ОН, С(0)0 - алкил; в) C(X)NZ4Z2; : X О или S, или вместе с азотом - 5-. или 6-ти членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома - азота и/или серы, гетероцикл: где X O-i, NN, R Н или галоген, п - целое число « 0-10, при условии, чт при R Н и п О R не может быть метилом или пиридидом или при R СН или п О и R не может быть фенилом или замещенным фенилом: ОСИ где Q - галоген, W, CF,, которые обладают противоревматической и противовоспалительной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез МФК ведут из тетраалкилового эфира метилендифосфоновой кислоты и гидрида натрия в среде толуола и/или диметилформамида при 15- 25 С с последующей обработкой П(5лученного продукта сульфидом (СНр. -У, или дисульфидом -R -S-S-Ri, где Кип - -указаны вьше; Y - галоген,, при температуре от 20°С до точки кипеяия реакционной смеси. Вьщеление делевого продукта ведут в виде эфира , который при необходимости может быть переведен омылением в кислоту. Новые МФК оказывают ингибирующее действие на секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондр оцитами до 99%, а также на артриты и ревматоидные полиартриты до 55%. 6 табл. СО со САЭ СО to О4
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
{5g 4 С 07 F 9/38, 9/40..;" f {,<) Щ "< <-< (: Я
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATEHTY
: <.y,{рТ :У!
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3628775/23-04 (22) 29.07.83 (31) 8213250 (3 2) 29 . О? . 82 (33) FR (46) 23. 08. 87. Бюл, ¹ 31 (71) Санофи (FR) (72) Жан-Клод Брельер (FR), Ксавье
Эмонд-Альт (ВЕ) и Жорж Гарсиа (FR) (53) 547,241 ° 07(088.8) (56) Synthese von («.-Chlor-p methoxymethanphosphon-saureestern and K—
Chlor-K-methylthiomethan- phosphonsaureestern. — Journal Fur Praktische
Chemic, 1970(3), s. 475-482.
Патент США ¹- 4071584, кл. 260-932, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
МЕТИЛЕНДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается фосфорорганической химии, в частности получе,ния производных метилендифосфоновой кислоты (МФК) общей формулы I. . . (R 5-.или 6-ти членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатомаазота и/или серы, гетероцикл: „„SU „„133324О A 3 Х р где Х = Ос, >ЯМ, 8, R = Н или галоген, и — целое число 0-10, при условии, что при R = Н и n = О R не может быть метилом или пиридилом или при R — СН или С Н и = 0 и К не может быть фенилом или! 0СК3 замещенным фенилом: где { — галоген, МО, CF» которые обладают противоревматической и противовоспалительной активностью и мо- I гут быть использованы в медицине. Цель — разработка способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез МФК ведут из тетраалкилового эфира метилендифосфоновой кислоты и гидрида натрия в среде толуола и/или диметилформамида при 15- >,ы 25 С с последующей обработкой полу- (д ченного продукта сульфидом -К -S(CH )-. -Y, или дисульфидом -R<-S-S-К R u n — указаны выше; Y — галоген, 2 о при температуре от 20 С до точки кипения реакционной смеси. Выделение целевого продукта ведут в виде эфира, который при необходимости может быть переведен омыпением в кислоту. Новые МФК оказывают ингибирующее действие на секреции нейтральных протеи-,фЭ0 наз стимулированными хондроцитами (, до 992, а также на артриты и ревматоидные полиартриты до 557. 6 табл. В1О .ОВ1 Ро ов 0 (cH1 0 SB2 10 где R — водород, линейный или разветвленный низший алкил С,-С R — алкил, который может быть т 15 замещен гидроксильной или тиольной группой, одним или несколькими атома— ми галогена, алкоксикарбонильной груп. пой или группой . у Г "2 где Z < и Z — независимо друг от друга водород, низший алкил, фенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, нит- 25 рогруппой, низшей алкильной или низшей алкоксильной группой, трифторметилом, -NH, -СООН или — COO .— алкил группами; 30 группа где Х вЂ” кислород или сера; Z и Z — имеют указанные значения; 5- или 6-ти членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы; 5-ти член— ный гетероцикл, конденсирован;IbtH с бензольным кольцом и имеющий формулу где Х вЂ” кислород, группа ИЦ или се- 45 ра, К вЂ” водород или галоген; и — целое число от О до 10, при условии, что при R -водород и n = 0, R< — не является метильной или 50 пиридильной группами, при R -метил или этил, п = О, R — »e является фенилом или замещенным фенилом формулы ОСНОВ 1 13332 Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы 40 2 Производные метилендифосфоновой кислоты формулы (1) обладают противоревматической и противовоспалительной активностью и могут найти применение в медицине. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных метилендифосфоновой кислоты, которые проявляют противоревматичес" кую и противовоспалительную активность. Пример 1 ° Тетраметил-2-бензоксазолилтиометилендифосфонат, R< В смесь ?4 г тетраметилметилендифосфоната и 50 мл диметилформамида добавляют в атмосфере азота и при О 15 С 2,5 г гидрид,а натрия. Выдержио вают смесь при перемешивании при 15 С в течение 1 ч, затем добавляют при 20 С 44 г 2-дибензоксазолилдисульфио о да. Продолжают перемешивание при 25 С в течение 68 ч, затем выпаривают диd метилформамид при 20 С под вакуумом. Остаток, растворенный в метиленхлориде, хроматографируют на колонке с 500 г двуокиси кремния, Элюируя метиленхлоридом, удаляют непрореагировавшие исходные продукты, затем, элюируя смесью метиленхлорида с этанолом 96:4 (по объему), получают загрязненный:делевой продукт, Очищают путем нового хроматографирования на 160 г двуокиси кремния, С помощью смеси метиленхлорида и этанола 97:3 (по обьему) получают продукт, который кристаллизуется при d охлаждении раствора до О С, т.пл ° 7678 С. Работая таким же образом со сложным тетраизопропиловым эфиром метилендифосфоновой кислоты и изменяя используемый дисульфид, получают различные сложные эфиры, представленные в табл, 1, Условия синтеза и физические характеристики прсизводных метилендифосфоновой кислсты представлены в табл. 1. Пример 2 ° Тетраизопропил-4фенилтио-1,1-бутилендифосфонат (SRгде Q - галоген, нитро- или трифторметильная группа. з 13332 Получают натриевое производное тетраизопропилметилендифосфоната (34,4 г) как в примере 1, затем добавляют 28,7 r 1-бром-3-фенилтиоо .5 пропана и нагревают при 100 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают досуха под вакуумом, затем остаток растворяют в 500 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органичес кую фазу, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток нагревают при о 130 С под вакуумом для удаления летучих продуктов, затем хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола 99:1 (по объему). Таким образом, получают масло (23 r) которое очищают снова путем хроматографии на силикагеле с помощью той же системы растворителей, Путем тонкослойной хроматографии на gB+0KHCH кремния C BOMOEbIO CHCTeMbI растворителей бутанон- 2 и воды 95:5 (по объему), получают пятно с R< 0,57. Пример 3, Тетраизопропил-ноктилтиометилендифосфонат (SR-41454) я1 — — — (:H h ° ". О, Кг (СНг) Нз СН с сн, 1 Работают согласно примеру 1, используя в качестве растворителя смесь З5 безводного толуола с диметилформамидом. После нагревания в течение 16 ч при 100 С путем такой же обработки получают целевой продукт в виде мас- 40 ла, характеризующийся согласно тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния в системе растворителей этилацетата и этанола 8:2 (по объему), R = 0,65. 45 Точно так же, заменяя диоктилдисульфид эквивалентным количеством ди-итолилдисульфида, получают тетраизопропил-и толилтиометилендифосфонат (ЯК-41455), масло, характерйзующее- 50 ся путем тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния с помощью системы растворителей этилацетата и этанола 8:2 (по объему), R, равным 0,57. Точно так же с ди(3-трифторметилфенил)дисульфидом получают тетраизопропил(3-трифторметилфенилтио)метилендифосфонат, R> = 0,51, (при соот40 4 ношении этилацетата и этанола 95:5 (по объему) (SR-42248) ° Наконец, используя ди(3-трифторметил-4-нитро-фенил)дисульфид, получают точно так же тетраизопропил (3трифторметил-4-нитро-фенилтио)мети.лендифосфонат, К = 0,51, при соотношении этилацетата и этанола 95:5 (по объему), SR 42247, Пример 4. Тетраизопропил7-(4-нитрофенилтио)-1, 1-гептилидендифосфонат (SR-42147),,,g Я1» (g 3 сн n = 6, К, = Н, Я вЂ” 3 р К раствору 27 г тетраизопропилметилендифосфоната в 200 мл толуола. порциями добавляют 3,8 г 50Х-ной суспензии гидрида натрия в масле. После окончания добавления оставляют 1 ч перемешиваться, затем добавляют 27 г 1-(4-нитро-фенилтио)-6-бромгексана и нагревают в течение 3 ч при 80 С. Выпаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в гексане. Раствор промывают два раза водой, затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорид:метанол 98:2 (по объему). Таким образом, получают 8,5 г масла, характеризующегocR путем тонкослойной хроматографии на.двуокиси кремния с помощью системы растворителей этилацетата и этанола 95:5 (по объему), К, равном 0,37. Поступая таким же образом, но изменяя используемое бромсодержащее производное, получают: тетраизопропил-7-(4-метоксифенилтио)-1, 1-гептилидендифосфонат (SR 42306), R 0,37 этилацетат:этанол 95:5, по объему); тетраизопропил-7(4-хлорфенилтио)1,1-гептилидендифосфонат (SR 4 1964), R 0,37(этилацетат:этанол, 95:5, по объему); тетраизопропил-7-(3,4-дихлорфенилтио)-1, 1-гептилидендифосфонат (SR 42146), R< .0,37 (этилацетат .этанол 95:5, по объему); тетраизопропил-7-(4-хлорфенилтио)1,1-ундецилидендифосфонат (SR 42145), R -0,37 (этилацетат:этанол 95:5, по объему). б 133324 Пример 5. Тетраизопропил (3-фенил-пропилтио)метилидендифосфонат (SR 41907) . Р В течение 20 ч при 25 С перемешиВ вают смесь 29,2 r тетраизопропилметилиденфосфоната, 80 мл толуола, 11,2 г поташа и 23,2 r (3-фенил-пропил)дисульфида. Смесь промывают пять раз 50 мл во- 1О ды, затем сушат раствор над сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом. Получают масло, хроматографируемое на колонке с 500 r двуокиси кремния ° После удаления элюированных метиленхлоридом примесей путем элюирования смесью метиленхлорида с этанолом 95:5 (по объему) получают целевой продукт (11,2 г), хроматографируемой на тонком слое двуокиси кремния: R 0,5 (этилацетат:этанол 95:5, по объему). Точно таким же образом, но ис.пользуя ди(2-метокси-токсикарбонилэтил)дисульфид, получают тетраизопро- .пил(2-метоксикарбонилэтилтио)метилендифосфонат (SR 42250), К 0,37 (этилацетат. этанол 95:5, по объему). ! Пример 6. Тетраэтил(>1,N-диэтилтиокарбамоилтио) -метилендифосфо- ЗО нат (SR 41905) . Работают, как в примере 3, исходя из тетраэтилметилендифосфоната и бис(диэтилтиокарбамоил) дисульфида. Точно таким же образом получают масло с В 0,5 (этилацетат:этанол 8:2, по объему), при тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния„ Пример ?, Тетраизопропил (перфторгексилтио)метилендифосфонат аО (SR 42327). о При 25 С и в атмосфере азота перемешивают смесь 16 г тетраизопропилметилендифосфоната и 1,05 r гидрида натрия. Спустя 1 ч добавляют 10 мл перфторгексилсульфенилхлорида. Температура спонтанно повышается до 80 С, Выдерживают 3 ч при этой температуре, затем смесь выливают в 50 мл воды и экстрагируют эфиром, Растворитель выпаривают и остаток растворяют в 100 мп гексана. Раствор промывают 5 раз 100 мл воды, затем сушат раствор и концентрируют досуха под вакуумом. Г g, Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния. Непрореагировавшие продукты удаляют метиленхлоридом, затем элюируют целевой продукт смеськ> метиленхлорида с этанолом 97:3 (по объему). Продукт получается в виде масла Н 0,60 (этилацетат:этанол, 95:5, йо объему). Пример 8. Три(трет-бутиламин)метилтиометилендифосфонат (SR 41036), R = Н, п = О, R = СН В смесь 8,8 r тетраизопропилметилендифос >оната и 25 мл толуола О при 0 С добавляют 0,65 г гидрида натрия, затем перемешивают в течение 1 ч при 15 С. Добавляют 25 мл диметило дисульфида, затем нагревают при 60 С в течение 24 ч ° Концентрируют досуха под вакуумом, затем остаток растворяют в 250 мл диизопропилового эфира, Отфильтровывают нерастворимую часть и концентрируют досуха. Хроматографируют на колонке с окисью алюминия (150 г), Элюируют сначала диизопропиловым эфиром для удаления примесей, затем метиленхлоридом, извлекающим целевой продукт. Кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч 3 r вышеполученного сложного эфира в 12 мл водного 6 н, раствора НС1. Раствор промывают три раза 30 мл пентана, затем обесцвечивают водную фазу активным углем и концентрируют под вакуумом досуха, Таким образом, полученную сырую кислоту превращают в соль, добавляя к ней 2,4 г трет-бутиламина в 200.мл кипящего аб>солютного этанола. После охлаждения получают тритетрабутиламинную соль в виде бесцветного r а твердого вещества, т.пл. 212 С ° Точно таким же образом, изменяя используемые дисульфиды, получают кислоты (1), представленные в табл.2, Условия синтеза и физические характеристики производных метилендифосфоновой кислоты представлены в табл, 2. Пример 9, Ди-(трет-бутиламин) -(4-хлорфенил) тиометилендифосфонат (SR 41319), R> = Н; и = 0; Б — / 1,л1 Работают как описано в примере 4, заменяя в качестве растворителя толуол диметилформамидом. Для осуществления замещения эфир метилендифосфоновой кислоты нагреО вают с дисульфидом при 25 С в течение 6 ч. Выделяют сложный эфир как указано в примере 4, затем превраща> ют в соль с 12 н ° НС1 в течение 18 ч, 7 1333 Таким же образом получают кислоту, которую превращают в ди-трет-бутиламинную соль, как указано в примере 4," т.пл. 253 С (разложение). Условия синтеза и физические характеристики производных метилендифосфоновой кислоты представлены в табл. 3. Пример 10. Трет-бутиламин,З-метилтио-1,1-пропилидендифосфонат (SR 41273),, Н(= Н, и = 2, К = СН Работают как в примере 4, заменяя дисульфид 1-бром-2-метилтиоэтаном. После нагревания в течение 20 ч при 30 С, выделяют сложный эфир, затем его гидролиэуют как указано в примере 4 с помощью 8 н,НС1 при кипячении с обратным холодильником. Наконец, кислоту превращают в соль воздействием на нее трет-бутиламина, т.пл. 212-214 С. П р и. м е р 11. Ди-(трет-бутил амин)-4-фенилтиобутилидендифосфонат (SR 41342), R = Н; n = 3;Я вЂ” - Кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч раствор 5 r сложного эфира SR 41341 (пример 1) в 18 мл 6 н. НС1. Выпаривают досуха и остаток растворяют в 25 мл воды. Отсасывают и осадок высушивают и перекристаллизуют из ацетонитрила, затем пре: вращают в соль с трет-бутиламином, т.пл. 223 С. Точно таким же образом, изменяя исходный сложный эфир, получают продукты, представленные в табл. 4. Ь Условия синтеза и физические характеристики производных метиленди- 40 фосфоновой кислоты представлены в табл. 4, Пример 12. Ионоаммониевая соль гексадецилтиометилендифосфоноВОЙ кислОты (SR 41453), R, = Н, п = 45 2)<5 9 Работают согласно способу примера 4, но в качестве растворителя используют смесь толуола с диметилформамидом 40:2 (по объему). 50 о После нагревания при 100 С в течение 20 ч получают соответствующий сложный эфир, который гидролизуют кипячением с обратным холодильником в течение 15 ч с 12 н. НС1. Сырая кислота, растворенная в аммиаке, дает о моноаммониевую соль, т.пл. 103-110 С. Точно таким же образом, изменяя используемый дисульфид, получают де240 8 цилтиометилендифосфоновую кислоту, выделяемую в виде ди-трет-бутиламинной соли (БН 41457), т.пл. 170-175 С. П р и м a p 13. Ди(трет-бутиламин)-(2-окси-этилтио)-метилендифосфонат (SR 41318), R(,= Н, n = О, К НО-СНЕСНŠ†. При 70 С в течение 1 мин нагревают смесь 35 г ди-(2-оксиэтил)дисульфида, 80 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,1 г п-толуолсульфокислоты. о Охлаждают до 40 С и в течение 10 мин перемешивают. Выливают в 200 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают и выпаривают растворитель досуха с получением 71 г дисульфида, содержащего две спиртовые функции, блокированные в форме простого 3 4-дигидро-2н-пиранилового эфира. Осуществляют конденсацию вьппеуказанного дисульфида с тетраизопропилметилендифосфонатом согласно приУ о меру 5, поддерживая температуру 20 С в течение 3-х ч. Полученный продукт (18 r) растворяют в 150 мл метанола и добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрируют метанол и выливают в 200 мл воды. Экстрагируют 2 раза метиленхлоридом, раствор высушивают и концентрируют досуха. Таким образом, получают 13 г сложного эфира, защитные группы которого удалены. Сложный эфир превращают в соль как описано в примере 4 путем кипячения с обратным холодильником с 6 н, НС1 в течение 16 ч. Таким образом, полученная кислота, обработанная трет-бутиламином в эта- " ноле, дает дисоль (SR 41318), т.пл. 168 С. Пример 14. Три-(трет-бутиламин)-2-бензотиазолилтиометилендифосфонат (SR 4t48 1), Н(= Н, и О, Ди(2-бензотиазолил)дисульфИд, К раствору 30 г 2-меркаптобензотиаэола и 1,6 г гидроксида натрия в 800 мп абсолютного этанола прикалывают раствор 20 г иода и 115 г иодида калия в 400 мл воды. По окончании добавления перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем отсасы0 l0 и их фармакологические свойства подчеркиваются следующим образом. Изучение in vitro. Изучение in vitro основано на том факте, что культивированные хондроциты вьделяют нейтральные протеиназы после стимуляции фактором, синтезированным перитонеальными макрофагами и мононуклеарными клетками крови. Привлечение этого типа стимуляции в ревматические заболевания широко известно. . Принцип теста заключается в изучении секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами, обработанными продуктами, по сравнению с секрецией необработанных стимулированных хондроцитов. Используют следующий ход теста. Приготовление хондроцитов. Хондроциты вьделяют из хряща носовой перегородки теленка или межсуставного хряща кролика путем ферментативного переваривания и культивируют в питательной среде ДМЕМ с 10Х телячьей сыворотки, при плотнос— ти клеток 5х10 на чашку Петри, размером 10 см. Среда для культивирования обновляется все 48 ч. Спустя неделю после культивирова†. ния клетки субкультивируют обработкой трипсином ЕДТА. Клетки снова помещают для культивирования в среду ДМЕМ с 10Х. сыворотки зародышевого теленка, при плотности клеток 2х10 5 точками размером 16 мм. Слив реализуют спустя 3 дня культивирования. Перитонеальные макрофаги кролика получают согласно известному методу. Мононуклеарные:<летки человеческой крови готовят и культивируют согласно способу ДАУЕР. После культивирования содержащую ."хондроцит стимулирующий фактор" среду рекуперируют, фильтруют на фильтре с размером пор О,?2 мк и за0 мораживают при -20 С. Стимулирование хондроцитов. При слиянии культуральная среда хондроцитов нагружается средой ДМЕМ с 1Е сыворотки зародышевого теленка, содержащей 20Х среды, содержащей фак1 тор активации хондроцитов. Испытуемые продукты вводятся в культуральную сред r в то же самое время, что и среда активации, при концентрации, при которой избегают питотоксичности продукта или его не9 !33324 вают осадо, который промывают этанолом, затем сложным эфиром. После высушивания получают 28 r дисульфида, т,пл. 174 С. Конденсируют вышеполученный дисульфид с тетраметилметилендифосфонатом согласно примеру 5 (нагревание 2 ч при 20 С). К раствору 6,5 г вышеполученного. тетраметилового эфира в 80 мл четыреххлористого углерода добавляют в ь атмосфере азота при температуре 10 С 7 мл триметилсилилбромида и перемешивают 30 мин при этой температуре. Добавляют 10 мл воды, отделяют водную фазу и промывают ее эфиром. После выпаривания водной фазы получают 4 г целевой кислоты, ее превращают в трисоль путем воздействия трет-бутиламина в этаноле, т.пл. 202204 С. Точно таким же образом, используя ди(2-тиенил)дисульфид, получают 2тиенилтиометилендифосфоновую кислоту, вьделяемую в виде три-трет-бутиламинной соли, кристаллизующейся с двумя молекулами воды (SR 41549), т.пл. 210 С. Пример 15. Ди(трет-бутиламин)-З0 7-(1-метил-2-имидазолилтио) — 1, 1-гептилидендифосфонат (SR 42 132) . Тетраизопропил-7-бром-1,1-гептилидендифосфонат получают, используя 1,6-дибромгексан. о Нагревают при 80 С в течение 2 ч раствор 10 г предыдущего бромированного производного, 2 г 2-меркапто-1метилимидазола и 0,8 г гидроксида натрия в 50 мл этанола. Выпаривают досуха, остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Промывают раствор Зн.раствором гидроксида натрия, затем водой. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом, 98-2, по объему. Таким образом получают 4 r целевого сложного эфира. Гидролизуют с помощью 1? н. НС1 пу"тем кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч. Целевое соединение вьделяют в виде ди-трет-бутиламинной соли, т.пл. 158-16?. С. о Соединения предпочтительно используются в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарств 1333240 12 где 2 и 2 — независимо друг от друФ l 50 га водород, низший алкил, фенил, который может быть замещеи одним или несколькими атома1 ми галогена, нитрогруп55 пой, низшей алкильной или низшей алкоксильной группой, трифтормети" лом — NH -СООН или Э g Ф -СОΠ— алкил группами; растворимости. Спустя 3 дня культивирования, среду рекуперируют с целью определения в ней содержания нейтральных протеиназ. Полученные с различными продуктами результаты представлены в табл.5 (выражены в Ж ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированны-. ми хондроцитами, обработанными иссле-10 дуемыми продуктами, по сравнению с таковой стимулированных хондроцитов, не обработанных продуктами). Изучение in vivo: Артрит при вспо" могательном средстве,. 15 Инъекция Nycobacterium крысе вызывает полиартрит, напоминающий человеческий ревматоидный артрит. Суспензию Mycobacterium tuberculoses {0,4,мг на 0,05 мп парафинового масла) инъекцируют внутрикожно ,в хвост самцов крыс Sprague Dawley со средним весом 150 г. Спустя 15 дней отбирают животных, обладающих наиболее заметными симпто-25 мами артрита. Этих крыс разбивают иа партии по 5 животных, затем каждую группу обрабатывают исследуемым продуктом в дозе 10 мг/кг в день, в течение 6 дней в неделю {подкожно) . Од-З0 на из групп получает только растворитель и служит контролем. Спустя 3 недели обработки, животных убивают и отрезают правую заднюю лапу на уровне берцово-предплюсневого, сустава, затем взвешивают. Для каждой группы определяют среднее и стандартную погрешность этих весов. Активность каждого продукта вы- 40 ражается изменением в процентах среднего веса лап артритных, обработанных крыс, по сравнению с таковыми артритных лап контрольных крыс. Ингибирование артрита новыми соеди- 45 нениями представлено в табл. б. Кроме того, предлагаемые продукты мало токсичны. Они могут быть испольsoBaHbI в терапии человека для лечения заболеваний, обязанных воспалительным явлениям, и в особенности .для лечения артритных состояний. Особенно соединения могут быть использованы при лечении ревматоидного полиартрита. Соединения могут быть в формах, соответствующих для введения перорально, парентерально и эндоректаль но. Желатинозные капсулы или таблетки содержат количество действующего начала 10-500 мг/единица. Ежедневная доза этих продуктов взрослому может быть порядка 100 мг— 5 г в день, разделенная на несколько порций. Цифровые результаты, приведенные в табл. 5 и 6, указывают на более высокую эффективность новых соединений, чем этидронат натрия. Токсичность соединения SR 413 19 (пример 9): ЛД 50 для мышей — 1414 Mr/2ã при оральном введении и 197 мг/кг при Йнутривенном введении, ЛД 50 для крыс — 700 мг/кг при оральном введении и 197 мг/кг при.внутривенном введении. Соединения SR 4 1960, SR 41036, SR 41421, введенные мьппам в дозе 300 мг/кг оральным путем ни в одном случае не приводят к летальному исходу. Формула изобретения Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы Я БО 6 0 11 1 11 ()B l О (СН2 11 О 1 SB2 где R< — водород, линейный или разветвленный низший С -С -ал1 4 R — .алкил, который может быть замещен гидроксильной или тиольной группой, одним или несколькими атомами галогена, алкоксикарбонильной груп" ,2, пой или группой -N 2, 13 133324Î К -S--S-К У фенилом формулы ОСН 1 е Таблица 1 R Рабочие усло- Физические хараквия (темпера- теристики тура и время нагрева) Кодовый номер соон 0 90 С, 5 ч 140 С (ацетонитрил) SR 41265 25 С, 6 ч SR 41452 Желтое масло, тонкослойная хроматография на двуокиси кремния этилацетатС Н,;ОН 8;2 (по объему), R< = 0,7 Л Г уппа -С-Ni где Х - кислород или сера, Е,и Z имеют указанные значения, 5- или б 6-ти членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных иэ азота и серы, 5-ти членный гетероцикл, конденсированный с бензольным кольцом и имеющий формулу х 1! где Х - кислород, группа NH или сера, 1Б R - водород или галоген; Ъ и целое число от 0 до 10, при условии,что при R, — водои n =.О, К не является метильной или пиридильной группами, при R< — метил или этил, n = О, К не является фенилом или замещенным где, Q — галоген, нитро- или трифторметильная группа, заключающийся в том, что тетраалкиловый эфир метилендифосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с гидридом натрия в среде толуола и/или диметилформамида при 15-25 С с последующей обработкой образующегося натрийсодержащего дифосфоната сульфидом общей формулы R,S-(СН )„ -т или дисульфидом общей формулы где К и и — имеют указанные значения, У вЂ” галоген, при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси и выделением целевого продукта в виде эфира или переводом его в кислоту путем омыления. 16 Таблица 2 f333240 абочие условия Кодовый номер 2 мещение:тем- гидролиз:конратура и дли- центрация НС1 ельность - и длительност сн 3 СН СК 110 С, 24 ч 6н. НС1,5 ч ди-трет-бутиламинная соль, т.пл. 252 С SR 41100 20 С, 16 ч 6 н.НС1,24 ч хлоргидрат, . т.пл. )280 С SR 41179 20 С, 3 ч 6н. НС1,8 ч хлоргидрат, т.пл. >300 С SR 41264 20 С, 2 ч 0 (СН)РН, 8н. НС1,18 ч хлоргидрат, т.пл.285-290 С SR 41266 сн, 0 (Н212М 8н. HCl 18 ч хлоргидрат, т.пл. 176 С SR 41344 SR 41482 -0 110 С, 48ч 6н. HCl 6 ч 20 С, 16 ч 6н. НС1,16 ч SR 41688 свободная кислота, т.пл. р260 С 20С 16ч бн. НС1 16 ч SR 41689 с о Qx 20 С 6н. НС1 SR 41690 О Q N л3 N с о С1. c< о Ho Ii 1 ОН О Р вЂ” H 1 2 ыделенный йродукт три-трет-бутиламинная соль т.пл . 24 С (с 1/2H 0) свободная кислота, т.пл. 226 С ди-трет-бутил-. аминная соль, т.пл.270 С 18! 1333240 Таблица 3 Н0. н g ОН 0 0,г Р— СН вЂ” Р НО (qH 0H 7. Ь R2. Рабочие условия Выделенный про— — цукт м гидролиз: кон и центрация НС1 и длительност Кодовый номер и мещение: те ратура и дл ельность бн.НС1,12 ч 20 С, 24 ч свободная кислота, т.пл. 300 С SR 41263 SR 41388 10н.НС1,12 ч N О С1 Я SR 41480 20 С, 16 ч бн.НС1, 16 ч свободная кислота, т.пл. 260 С 20 С, 18 ч CCH HЗМ4) & SR 41552 12н.НС1,20 ч трет.-бутиламинная соль, т.пл. 218 С Та блица 4 Но 11 ii ОН 0 0 Р— cH — Р Но (OH Z Ь i В2 Кодовый номер дролиз, концент- Выделенный продукт ция НС1 и длиельность 12н. НС1, 16 ч свободная кислота, т.пл. 155-160 С г 0 -(СН ) СН О. СН. SR 41421 SR 41456 12н. НС1, 16 ч ди-трет-бутиламинная соль, т . пл . о 255-260 С (разло жение) о (| И. 0 н 20C, 4ч Ь г свободная кислота, т.пл.272 С (кристаллизуется с 1 молеку" лой воды) 19 1333240 SR 41272 бн. НС1, 8 ч С00Н SR 41908 12н,НС1, 16 ч 12н. HCl 16 ч SR 41960 12н. НС1, 10 ч SR 42249 бн. НС1, 12 ч SR 41959 С1 С SR 42143 12н. НС1, 12 ч Таблица 5 довый номер одукта ивированондроцит, ибирова85+1 72 8 75 7 20+ 1 97+2 50110 90+1 95+3 4012 56+ 9 74 9 68+ 8 31+ 6. 83+6 SR 41342 SR 41388 SR 41342 99+1 98 2 90 1 83 6 Кодовый номер продукта SR 42036 SR 41100 SR 41421 SR 41457 SR 41453 SR 41266 SR 41344 SR 41482 SR 14456 SR 41482 льтивирова ый хондроци ингибирова я SR 41319 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41480 SR 4 1481 Продолжение табл.4 три-трет-бутиламинная соль, т.пл . 198-202 С свободная кислота, т.пл. 176-178 С ди-трет-бутиламинная соль, т.пл. 235 С (разложение) свободная кислота, т.пл. 202-204 С ди-трет-бутиламинная соль, т.пл. 220-224 С ди-трет-бутиламинная соль, т.пл. 224-226 С 21I 333240 Продолжение табл.5 SR 41456 SR 41908 SR 41689 SR 41688 SR 41549 98+2 SR 41388 90 1 SR 41960 821 2 55й4 90+3 SR 41690 SR 42249 SR 41687 SR 41959 97+1 94 - 1 92 4 89> 2 58 4 79+ 2 Этидронат натрия 3 SR 41625 92ь0 Та-,блица 6 SR 41036 SR 41100 SR 41421 SR 41454 SR 41453 55 33 SR 41266 29 SR 41344 SR 41388 SR 41482 SR 41690 SR 41688 SR 41480 SR 41342 39 35 34 40 38 24 Этидронат натрия 10 SR 41341 Кодовый номер продукта Артриты при вспомогательном средстве, вес лапы, X ингибирования Кодовый номе продукта SR 41319 SR 41452 SR 41272 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41273 SR 41552 SR 41689 SR 41319 SR 41549 SR 41481 SR 41687 SR 41959 Артрит при вспомогательном средстве, вес лапы, 2 ингибирования
