Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она
Изобретение касается серогетероциклических производных, в частности 1.2-дитиол-З-она общей формулы (1) Аг-Ш - С СС1 - С(0) - S -S, где Аг - фенил, замещенный C - алкилом, который также замещен С, - -С -алкилкарбониламиноили С - €4- алкилоксикарбониламиногруппой, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения остаточных явлений ревматизма. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (1), Их синтез ведут из 1,2-дитиол-З-она, замещенного С,- С -алкиленаминофенильной группой, и соответствующего замещенного карбонилгалогенида в среде пиридина при температуре от Комнатной до 0°С. Испытания (1) показьшают, что онк проявляют антиревматическую активность в противоположность известным аналогам, которые не имеют указанной активности. Токсичность (Г) составляет 900 мг/кг живого веса, 1 табл. О) с г
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (197 И 11
OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3789202/23-04 (62) 3703551/04 (22) 13.09.84 (23) 23.02.84 (31) 8303004 (32) 24.02.83 (33) FR (46) 23.01.87. Бюл. Ф 3 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бургат, Клод Котрель
Даниель Фарж, Жан-Марк Пари и Жерар
Торан (РК) (53) 547.738.07 (088.8 ) (56) Вейгана-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, — M.:
Химия, 1968, с. 413, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,2 ДИТИОЛ-3-ОНА (57) Изобретение касается серогетероциклических производных, в частности 1,2-дитиол-З-она общей формулы (1) Ar-NH — С = СС1 - С(О) — S -S, (511 4 С 07 D 339/04//А 61 К 31/385 где Ar — фенил, замещенный С вЂ” С вЂ” алкилом, который также замещен С
-С -алкилкарбониламино- или С вЂ” Соалкилоксикарбониламиногруппой, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения остаточных явлений ревматизма, Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (1), Их синтез ведут из 1,2-дитиол-З-она, замещенного С, — С -алкиленаминофенильной группой, и соответствующего замещенного карбонилгалогенида в среде пиридина при температуре от Комнато ной до 0 С. Испытания (1) показывают, что онй проявляют антиревматическую активность в противоположность известным аналогам, которые не имеют указанной активности, Токсичность (1) составляет 900 мг/кг живого веса, 1 табл.
12861
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2-дитиол-3-она общей формулы
Ае-5Н 5
О
rye Ar — фенил, замещенный С,-С4 алкилом, который в свою очередь замещен С> -С4-алкилкарбониламиноили С,-С4-алкилоксикарбониламиногруппой, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине при лечении явлений ревма тических заболеваний.
Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений из класса 1 2-дитиол-3-онов
20 которые бы могли использоваться в медицине при лечении основных явлений ревматических заболеваний, Приме р 1, В раствор 16 8 г, хлоргидрата 5-(4-(1-амино-2-пропил) фениламино)-4-хлор-1,2-дитиол-3-она в 3 о
100 см пиридина добавляют нри 5 С
3,6 см ацетилхлорида, Реакционную
3 смесь выдерживают в течение 10 минпри 0 С, Затем добавляют при этой же
9 температуре раствор 7 см триэтиламина в 50 см пиридина. Реакционную 3
3 смесь выдерживают в течение 45 мин о э при 20 С, Затем добавляют 450 см диэтилового простого эфира и отделяют декантацией верхний слой жидкости от
35 .нерастворимой фракции, Полученную та:ким образом органическую фракцию про3 мывают при помощи 100 см дистиллиро, ванной воды, обрабатывают 1 г расти40 тельной сажи, сушат над сульфатом. натрия, фильтруют и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа), При помощи рекристаллиэации полученного таким образом 3 ( остатка в 10 см ацетонитрила получают 4,9 r 5- (4-(ацетиламино-2-пропил)фениламино) -4-хлор-1,2-дитиол3-она, плавящегося при 179 С (Rf=0,4, iтонкослойная хроматография с использованием двуокиси кремния; элюант смесь хлороформ)метанол 80/20 об, Хлоргидрат 5-j4-(1-амино-2-пропил) фениламино -4-хлор-1,2-дитиол-3-она получают следующим образом, В суспензию 54 г бикарбоната калия и 96,5 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она в 300 см метанола добавляют 137 г трет-бутилового эфира 1?-(4-аминофе07 2 нил)пропил| карбаминовой кислоты в 3
900 см метанола, Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 20 С затем добавляют 1 л дистиллированной воды и полученную эмульсию экстрагируют 3 раза при помощи 500 см метиэ ленхлорида, Органические фазы собирают и сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении.(2,7 кПа) при 40 С ° Таким образом, получают 206 г трет-бутилового эфира 2- j(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол5-ил)-4-аминофенил1 пропилкарбониловой кислоты (Rf=0 32, тонкослойная хроматография на силикагеле; элюант— метиленхлорид этилацетат 90/10 oá,), Амин освобождают от блокирующей
era группы . следующим образом, Добавляют по каплям 700 см раст> вора газообразного хлористого водорода в уксусной кислоте в раствор
110 r трет-бутилового эфира 2-((4:хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил) пропилкарбаминовой кислоты в 250 см уксусной кислоты. РеакциЪ онную смесь перемешивают в течение
3 ч при 20 С. Нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, промь>вают 3 раза при помощи 400 см " окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают после рекристаллизации в метаноле 41 г хлоргидрата 5-(4-(1-амино-2-пропил)фениламино7
-4-хлор-1,2-дитиол-3-она, плавящегося при 194 С, трет-Бутиловый эфир (2-(4-аминофенил)пропил) карбаминовой кислоты получают следующим образом.
Добавляют по каплям s течение.1 ч раствор 111 r ангидрида трет-бутокз сикарбоновой кислоты в 400 см этилацетата в раствор 86,5 г 2-(2-,аминофенил) пропиламина (имеющего чистоту 88,5 ) в смеси 550 см этйлаце3 тата и 235 см метанола, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 20 С,.концентрируют до о сухого состояния при пониженном даво лении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом, получают 135,7 г целевого продукта в виде коричневого масла (М= = 0,20, тонкослойная хроматография на силикагеле, элюант — метиленхло-. рид/этилацетат 90/10 об,), 2- (4-Аминофенил) пропиламин получают при помощи добавления по каплям раствора 80,3 г 2-(4-аминофенил) про1 28б107
55 пионитрила в 500 см> тетрагидрофурана в суспензию 41,8 г гидрида лития и алюминия и 147 г хлорида алюминия о в 3 л тетрагидрофурана при -?О С.
Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 45 С, затем охлаждают при 5 С, Затем по каплям о э 3 добавляют 93 см воды, 72 см водного раствора (бн.) гидрата окиси натрия, 330 см воды и 250 см 10 н. э э водного раствора гидрата окиси натрия. Реакционную смесь снова фильтруют фильтрат промывают 3 раза при э помощи 250 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) при
50 С, Таким образом, получают ?5,2 r о
2 (4-аминофенил) пропиламина в виде коричневого масла (Кй=0,50; тонкослойная хроматография на силикагеле, элюант — метанол), концентрированный гидрат окиси аммония Й = 0,92 (99/1 об), 2-(4"Аминофенил) пропионитрил получают при помощи каталитической гидрогенизации 185 r 2-(4-нитрофенил) пропионитрила в 4,5.л этанола в присутствии 10 r (10%) палладия на газовой саже при давлении примерно
100 кПа при 30 С в течение 1,5 ч.
После отделения катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, в результате чего получают,155 r 2-(4,аминофенил)пропионитрила в виде коричневого масла (Rf = 0,26; тонкослойная хроматография на силикагеле, элюант — метиленхлорид).
Пример 2, Действуя по ана,логии с описанием, приведенным в примере 1, но исходя из 10,1 г хлоргидрата 5-14-(l-амино-2-пропил)-фениламиио1-4-хлор-1,2-р..òèîë-3-она и
2,9 см этилхлорформиата и получаэ ют 7,5 г коричневого масла. Масло э растворяют в 40 см метиленхлорида и полученный раствор сливают на 150 г силикагеля, содержащегося в колонне. диаметром 2,5 см, Элюирование сначала э осуществляют при помощи 500 см метиленхлорида и соответствующий элюат сбрасывают, Затем элюирование осуЪ ществляют при помощи 1400 см метиленхлорида и соответствующий элюат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) при и
- 40"С. Полученный таким образом осэ таток растворяют в 50 см метиленхло4 рида и полученный раствор промывают э з смесью 20 см воды и 4 см водного
5 раствора (0,1 н,)õëîðèñòîâîäîðîäíîé кислоты, затем 20 см воды. Органиэ ческую фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) при
-60 С.
Таким образом, получают 3,7 г этилового эфира 2- ((4-хлор-3-оксо-1,2дитиол-5-ил)-4-аминофенил) пропилкарбаминовой кислоты в виде желтоватой пены (Rf = 0,5, тонкослойная хроматография на двуокиси кремния, элюант — хлороформ/метанол 80/20 об,)
Хлоргидрат 4-(1-амино-2-пропил)5-фениламино-4-хлор-1,2-дитиол-3-она получают аналогично примеру 1.
Полученные новые соединения обладают фармакологической активностью и могут, в частности, найти применение при лечении основных явлений ревматических заболеваний, тогда как сведения об указанных свойствах для их структурных аналогов, например 5амино-4-хлор-1,2-дитиол-3-онов, не известны, Измерение активации макрофагов в пробирке, В стерильные чашки Петри, используемые обычно для клеточных культур, 35 помещают 2 ° 10, перитональных макрофа6. гов стимулированных мышей, После прилипания клеток в течение прибли зительно 2 ч производят две промывки тампоном изотонического фосфата, чтобы удалить неприлипшие клетки, затем д добавляют 2 cM среды DUL ВЕССО, содержащий 15% сыворотки наворожденного теленка (SUN).
Добавляют исследуемый продукт, 45 растворенный в 100 мл воды или 0 5 мл диметилформамида, или диметилсульфок-, сида (в зависимости от растворимости продукта) так, чтобы растворитель составлял 0,25 реакционной среды.
50 После этого .оставляют препарат для о инкубации при 37 С в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 10Х СО °
После промывки тампоном изотонического фосфата заменяют среду инкубации 2 см суспензии зимозана при
0,04% в среде ВЕССО, содержащей 15%
SVN, затем добавляют исследуемый продукт, Добавляют 0,5 мл 14 C — глюко 1286107
Аг-5H $
Cl О
NH 5
1Ъ
ti О
Активация оседлых макрофагов, % торможения при указанной концентрации
ПриТоксичность (мьппи)
Ш. (введение оральное), мг/кг мер
Атокс. 900 97% 10 М о в пиридине при температуре от 0 С до комнатной, 2 Атокс. 900 45% 5 10 М:
Составитель Т,Власова
Редактор Н.Гунько . Техред Jl.Ñåðäþêoâà Корректор Е, Рошко
Заказ 7650/60
Тираж 371 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г,ужгород, ул.Проектная,4 зы, содержащейся в 100 мл 0,05%-ного этанольного раствора и оставляют фагоцитозу в течение 30 мин при 37 С в атмосфере, содержащей 10% СОу
Расход глюкозы в течение активации пути фосфатпентоз сопровождается выделением 14 со s cpepe 14со
02 0 растворенная в среде, выделяется и улавливается, чтобы измерить радиоак" тивность при помощи сцинтиЛляционного счетчика, Используют пять чашек Петри на одну дозу исследуемого продукта и определяют по отношению к контрольным культурам, полученным при тех же условиях, процент торможения активации пути пентоз у оседлых макрофагов высчитывается по известной формуле, Острая токсичность у мыши, Определяют дозу продукта, которая 20 при назначении мыши оральным путем вызывает смерть 50% среди них (ПЕ о)
Биологические результаты приведены в таблице, Формула изо бретения
Способ получения производных 1,2дитиол-3-она общей формулы где Ar — фенил, замещенный С, -С— алкилом, который в свою очередь замешен С, -С -алкилкарбониламино или
С, -C4 -алкилоксикарбониламиногруппой, отличающийся тем, что, соединение общей формулы где Q — - С<-С4-алкилен подвергают взаимодействию с соединением формулы
RX, где R — С1-С -алкилкарбонил- или
С, -С4-алкоксикарбонилгруппа;
Х вЂ” галоген,
![Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/637/6379144-s.jpg)
![Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/637/6379145-s.jpg)
![Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/637/6379146-s.jpg)
![Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/637/6379147-s.jpg)