Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей

Авторы патента:

C07D401/04 - связанные непосредственно

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4164 - 1,3-диазолы

Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы RV .М i Y УЗЮЪ-В Г-/ где один из остатков R и R, - незамещенный тиенил или незамещенный пиридил, а другой - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом; п О или I, или 2; С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отлич ающийся тем, что соединения общих формул где X - меркапто в виде соли щелочного металла; У - галоид или метан-, этан- , бензол-, п-бромбензилили п-толуолсульфонилокси или группу общей формулы R 0-50,-0- где R имеет указанные значения; X - галоид; У - меркапто в виде соли щелочного металла; или X - группа общих формул S-Hal или SO -Hal; У - металлический радикал общей формулы - Н или М - Hal, где М - атом лития или натрия; м - атом магния; Hal - атом галоида; или X - в виде соли щелочного металла группы сульфоновой кислоты; У - галоид, подвергают взаимодействию друг с другом в среде инертного органического растворителя при 0-130°С с последующим , в случае необходимости, S-окислением полученного целевого продукта, где , и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли. i СО С td сд оэ О) N СН

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ Я

1i X 9-83

Б -я в, s>-8

Bg -ц

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2747651/23-04 (22) 10.04.79 (31) 79412 (32) 11.04.78 (33) LU (46) 23.09.86, Бюл. У 35 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Пьер Джоржо Феррины и Рихард

Гешке (СН) (53) 547.781.07(088.8) (56) Патент ФРГ Р 2805167, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН11Х . меРклптои1идлзолл или их кислотноАддитиВных сОлей (57) Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы где один из остатков В и В вЂ” незамещенный тиеннл нли йезамещенный пиридил, а другой вЂ” незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом;

n = 0 или 1, или 2; °

R вЂ” С -С -алкил

3 4

Ф или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединения общих формул

„„SU „„1259962 А 3

I5D 4 С 07 D 401/04//А 61 К 31/395 где Х вЂ” меркапто в виде соли щелочного металла;

У вЂ” галоид или метан-, этанбензол-, n-бромбензнл- или и-толуолсульфонилокси или группу общей формулы

R0H0 0 где R имеет указанные значения;

Х вЂ” галоид;

У вЂ” меркапто в виде соли щелочного металла; или Х вЂ” группа общих формул S-На1 или SOд-На1; У вЂ” металлический

I радикал общей формулы вЂ” M или и

M вЂ” На1, где М„вЂ” атом лития или натрия; и

М вЂ” атом магния;

Hal вЂ” атом галоида; или Х вЂ” в виде соли щелочного металла группы сульфоновой кислоты;

У вЂ” галоид, подвергают взаимодействию друг с другом в среде инертного органического растворителя при 0-130 С с последующим, в случае необходимости, S-окислением полученного целевого продукта, где и О, и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли.

1 )259962

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-меркаптоимидазолов общей формулы

20 тотчас подвергают реакции взаимодействия в следующей стадии.

3,6 г тиоцианата натрия растворяют в 60 мл этанола и смешивают с

4,5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию отсасывают на нутче и фильтрат вместе со спиртовым раствором Ы-амино-бензил-(3-.ïèðèäèë)-кетона кипятят с обратным холодильником 18 ч. После охлаждения иэ peaic30 ционной смеси отсасывают на нутче неочищенный 2-меркапто-4(5)-фенил5(4)-(3-пиридил)-имидаэол. Фильтрат дополнительно содержит некоторое ко личество укаэанного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида с водой, т.пл. 290-300 С.

П р.и м е р 2. 5 r 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 50 мл метанола и

)0 мл 2н.раствора едкого натра. 3атем прибавляют 2,6 r диметилсульфата. Нагревают 2 ч до 40 С, охлаждают, выпивают в )00 мл воды, отсасы-

4S вают и перекристаллизовывают из изопро- панола. Получают 4,4 г (84X от теор.)

2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. )93 С.

Пример 3. 2 r 2-меркаптоЮ -4(5)-феннл-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 100 мл метанола и 4 мл 2н.раствора едкого натра.

Прибавляют 1,2 r пропилового эфира метансульфоновой кислоты и нагреваSS ют 4 ч с обратным холодильником. 3атем упаривают досуха, растворяют в циэтиловом эфире, промывают насыщенным раствором поваренной соли и где один из остатков R u R вЂ” неза т. мещенный тиенил, или неэамещенный пиридиг, а другой вЂ” незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом;

n=0 или 1, или 2;

R вЂ” С -С -алкил

3 1 4

Ф или их кислотно-аддитивных солей, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных меркаптоимидаэола, обладающих лучшим спектром биологических свойств, чем структурные аналоги подобного действия.

Пример 1. 5 г 2-меркапто-4 (5)-фенил-5(4) вЂ (3-пиридил)-имидазола растворяют в 50 мл метанола и 10 мп

2н.раствора едкого натра. Прибавляют ло каплям 2,85 r йодистого метила, перемешивают при комнатной температуре 2 ч, добавляют 50 мл воды, отсасывают и остаток промываюг водой.

Получают неочищенный 2-метилтио-4 (5)-вменил-5(4)-(3-пиридил)-имидаэол, который перекристаллиэоваиный иэ смеси изопропанола с петролейным эфиром (8:5 об.ч.), плавится при 193-191 С, выход 4,83 r (9)X от теор.).

Исходный материал получают следующим образом.

10,8 r бенэил-(3-пиридил)-кетоиа перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиламиногидрохлорида в 15 мп пиридина 6 ч при

100 C. Реакционную смесь выпивают в смесь воды со льдом и продолжают пе" ремешивать 15 мин. Выпавшие кристал лы отсасывают, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают бензил-(3-пиридил)-кетон-оксим, т.пл.

122-126 С.

К перемешиваемому при -10 С раствору 8,5 r бензил-(3-пиридил)-кетон-оксима в 20 мп пиридииа прибавляют по каплям 5 мин раствор 7,7 r n-толуолсульфохлорида в 15 мл пиридина.

Реакционную смесь выдерживают 24 ч в холодильнике,а затем выпивают на смесь воды со льдом. После перемешивания в течение некоторого времени и растирания выделившееся масло застывает в кристаллы. Их отсасывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают эфир бензил-(3-пиридил)-кстон-оксим-п-толуолсульфоновой кислоты, который беэ дальнейшей очистки используется в следующей стадии.

1l,6 г сырого бенэил-(3-пиридил)-кетон-оксим-и-толуолсульфонового эфира суспендируют в 90 мл абсолюто ного этанола. Затем при 0 С и при перемешивании прибавляют по каплям

I раствор 3,7 г рет -бутилата калия в

30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0 С.

Суспензию отсасывают на нутче и фильтрат, который содержит желаемый о(-амино-бензил-(3-пиридил)-кетон, водой, высушивают над сульфатом натрия, снова упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола петролейного эфира. Получают 1,78 г (76X от теор.) 2-пропилтио-4(5)5

-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазола, т.лл. 143-144 С.

П р и м.е р 4. 10 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил),-имидазола подвергают взаимодействию ана- 10 логично примеру 3 с 10 0 г изопропилового эфира и-толуолсульфоновой кислоты. Получают 8,0 r (687. от теор.) 2-иэопропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазола, т.пл. 15

182-184 С.

Пример 5. Аналогично примерам 1-4 получают: исходя нз 5 г

2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола 5,2 r (93X от теор.) 20

2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 197-198 С; исходя иэ 10 г 2-меркапто-4(5)-(n-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазола 8,37 г (76X от теор.) 2-этилтио-4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазола, т.пл. 160-163 С. и

7,67 г (73X от теор.) 2-метилтио-4(5)-(n-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазола, т.пл. 171-173 С; исходя 30 из 8 г 2-меркапто-4(5)-(n-фторфеннл)-., -5(4)-(4-пиридил)-имидазола 5,75 r (627 от теор.) 2-изопропилтио-4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(4-пиридил)-имидазола, т.пл. 263-264 С.

Пример 6. В раствор 0,6 г натрия в 40 мл метанола пропускают при 0 С 3 г метилмеркаптана. Затем прибавляют 3 г 2-хлор-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, раство- 40 ренного в 15 мл метанола, и нагревают 6 ч s тугоплавкой трубке до о.

130 С. Остаток упаривают досуха, растворяют в воде.и нейтрализуют .2 н.соляной кислотой. Выпавший оса- 45 док отсасывают, высушивают и хроматографически очищают на колонке силикагеля хлороформом/этилацетатом (1:1) в качестве растворителя. Получают 2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол, т.пл. 193 С, выход 1,7 г (532 от теор.).

Исходный материал получают следующим образом.

42 r 1-фенил-2-(3-пиридил)-этан- 55

-1,2-диона, 22 r семикарбанэид-гидрохлорнда, 18 r ацетата натрия и

250 мл уксусной кислоты тщательно

9962

4 перемешивают и нагревают 14 ч с об ратным холодильником. Охлаждают, выливают в 3,5 л воды и несколько раз встряхивают .хлороформом. Вытяжки очищают, промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллиэовывают из 650 мл этанола. Получают 5-фенил-6-(3-пиридил)-1,3,4-триазин-2-он, т.пл. 224226 С.

13 г 5-фенил-б-(3-пиридил)-1,3,4-триазин-2-она перемешивают с 33,6 г карбоната натрия, 13 мл 2 н.раствора едкого натра и 540 мл воды. Затем прибавляют при перемешивании 75 мин по порциям 28,2 r гидроксиламино-сульфоновой кислоты. Сильное вспенивание реакционного раствора можно тормозить прибавлением нескольких капель октанола. Затем. нагревают еще

15 мин до 60-65 С, охлаждают, отсасывают и дополнительно промывают водой. После высушивания получают 2-окси вЂ” 4(5)-фенил вЂ” 5(4 ) вЂ” (3-пиридил )-имидаэол, т.пл. 308-310 С. 5 г 2-окси-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидаэола перемешивают с 33,3 мл хлорокиси фосфора и на гревают 90 мин с обратным холодильником. Охлаждают, выливают в 1,5 л ледяной воды, осторожно доводят до щелочного состояния посредством

80Х-го раствора едкого натра и встряхивают хлороформом. Затем водную фазу доводят до нейтрального состояния путем разбавленной соляной кислоты и еще раз встрахивают с хлороформом. Вытяжки соединяют, высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают 2-хлор-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол, т.пл. 113 С.

Пример 7. 1,2 r 4(5)-(п-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфохлорида растворяют в 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты о и при перемешивании при -5 прибавляют раствор 0,13 r этиллития в 5 мл диэтилового эфира. Дополнительно перемешивают 1 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре, выливают на лед, посредством разбавленной уксусной кислоты доводят до нейтрального состояния, отсасывают и перекристаллиэовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-этансульфонил-4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(2-тие35

Пример 9. 0,6 г магния раст-. воряют в 50 мл тетрагидрофураиа с

2,6 г этилбромида. К образовавшемуся раствору зтилмагнийбромида прибавляют по каплям при 0-10 С с перемешиванием 9,3 г раствора 4(5)-(n-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфохлорида в 100 мл тетрагидрофурана. Перемешивают дополнительно

2 ч при О-5 С и 10 мин при комнатной

S 1259 нил)-имидаэол, т.пл ° 180-181 С выход

О,42 г (49,8X от теор.).

Исходный материал получают следующим образом.

2,76 г 4-(n-фторфенил)-5-(2-тиенил)-имидазол-2-тиона растворяют в

300 мл теплого 2Х-ного раствора едо кого натра. Охлаждают до 15 С и затем прибавляют по порциям 3,16 г перманганата калия, растворенного в 10

165 мл воды. После вьщерживания в течение ночи отфильтровывают осадок.

Фильтрат очищают активированным углем и подкисляют. Выпадает 4- (и-фторфенил)-5-(2-тиенил)-имидазол- 15

-2-сульфоновая кислота с т.пл. 282285 С, которую отсасывают и высушивают. Затем 3 r этой кислоты перемешивают в растворе 0,23 r натрия в

35 мл этанола 30 мин при комнатной 20 температуре и упаривают досуха. Полученный таким образом 4-(р-фторфенил)-5-(2-тиенил)-имидаэол-2-сульфонат натрия распыляют, растворяют с

1,5 г пятихлористым фосфором и на- 25 о гревают 6 ч до 180 С. Затем охлаждают, выливают на лед и отсасывают °

Полученный 4-(n-хлорфенил)-5-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфохлорид высушивают полупятиокисью фосфора. 30

Пример 8. 1,8 r 2,R-ди-/4(5)1

-фенил-5(4}-(3-пиридил)-имидазолил/ -дисульфида суспендируют в 50 мл тетрахлорметана. Затем пропускают .при комнатной температуре сухой. хлор до тех пор, пока образуется прозрачный раствор. Раствор, содержащий образовавшийся 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил}-имидаэол-2-сульфенилхлорид, упаривают и остаток подвер- 40 гают реакции взаимодействия посредством этиллития аналогично примеру 7.

Получают 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол, т.пл. 196198 С, выход 0,6 г (29X от теор.). 45

Исходный материал получают путем окисления 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-{3-пиридил)-имидазола йодом.

962 Ь температуре. Перерабатывают аналогично примеру ) и получают 5,1 r (68X от теор.) 2-этансульфонил-4(5)-(и-фторфенил)-5{4)-(2-тиенил)-имидазо- ла, т пл. 181 С..

П р и и е р 1О. l,52 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола суспендируют в 50 мл тетрахлорметана. Затем пропускают до получения прозрачного раствора газообразный хлор. Этот раствор упаривают под уменьшенным давлением и остающийся сырой 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-сульфенилхлорид. растворяют в небольшом количестве триамида гексаметилфосфорной кислоты и медленно прибавляют по каплям к сильно перемешиваемому охлажденному до -5 С раствору 0,1 r метиллития в

50 мл диэтилового эфира. Дополнительно перемешивают 3 ч при 0 С, выливают на лед, встряхивают с этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира/гексана. Получают

2-метилтио-4(5)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол, т.пл. 193-194 С, выход

0 51 r (327. от теор.), Пример 11. Следующие соединения получают аналогично примеру

10 исходя из 2 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола через 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-сульфенилхлорид; 1,0 г (51X от теор.) 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4),- .

-(З-пиридил)-имидаэола, т.пл. 197198 С; 0,8 г (387 от теср.) 2-пропилтио -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 143-144 С; 0,8 г (387. от теор.) 2-изопропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл 177-178 С.

Исходя из 1,0 г 4(5)-(и-фторфе-, нил)-5{4)-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфенилхлорида получают: 0,41 г (43X от теор.) 2-метилтио-4(5)-и-фторфенил-5(4)-(2-тиенил)-имидазола, т.пл.

171-173 С, и 0,44 г (44,8Х от теор.)

2-этилтио-4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(2-тиеннл)-имидаэола, т.нл. 160- .

162 С

Исходя иэ 0,5 г 4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(4-пиридил)-имидаэол-2-сульфенилхлорида получают 0,22 r (41X. от теор.) 2-изопропилтио-4(5)-(и-фторфенил)-5(4) вЂ” {4-пиридил)-имидазола, т.пл. 263-264 С.

962 8

7 1259

Пример 12. Аналогично примерам 7 и 9 получают исходя из 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4).-(3-пиридил )-имидазола через 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-сульфохлорид

2,2 г (30,57. от теор. общего выхода)

2-этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)вЂ”

-(З-пиридил)-имидазола, т.пл. 190192 С.

Пример 13. 3 r 4(5) (n-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфоновой кислоты растворяют в растворе 0,23 г натрия в 100 мл этанола. Затем прибавляют по каплям

1,62 г этилйодида, растворенного в

50 мл этанола, и кипятят 4 ч при температуре дефлегмации. Упаривают досуха, прибавляют 25 мл 2 н.раствора едкого натра и три раза встряхивают с )50 мл бенэола. Экстракты соединяют, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают

1,35 г (49X. от теор.) 2-этансульфонил-4(5)-(и-фторфенил)-5(4)-(2-тие- 25 нил)-имидазола, т.пл. 181 . С.Аналогично получают исходя иэ

3 r 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имидазол 2-сульфоновой кислоты через соль натрия 2,9 r (7X от теор.) 2-этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 190-192 С.

Исходный материал получают аналогично примеру 7.

П р и и е р 14. К суспензии 8 г 35 . 2-метилтио-4(5)/фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола в 400 мл хлороформа прибавляют при перемешивании по каплям раствор 6,3 г 85Х-ной м-хлорнадбенэойной кислоты в 70 мл хлоро- 4О форма. Образовавшийся раствор оставляют стоять в течение ночи, а затем по порядку промывают раствором кабикарбоиата натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха. 45

Остаток перекристаллизовывают два раза из иэопропанола/петролейного эфира. Получают 2-метансульфонил-4 (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол, 1т.пл. 166-169 С.

Пример 15. Аналогично получают исходя из 8 г 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4) вЂ (3-пиридил)-имидазола, .2-этансульфинил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридип)-имидазол, т.пл. 162-164 С. 55

Пример 16. 5,6 г 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 8,5 г неочищенной (прибл. 85X) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70 C. Избыток м-хлорбензойной кислоты можно затем при комнатной температуре восстановить гидросульфидом или диметилдисульфитом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме и хроматографически очищают на 90 г силикагеля сначала пбсредством хлороформа/этилацетата (1:1), а затем этилацетатом в качестве растворителя. Фракции этилацетата собирают, упаривают досуха и кристаллический остаток перекристаллиэовывают (из этанола). Получают 2-этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол, т.пл. 190-192 С.

Пример 17, 15 г 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола суспендируют в 15 мл этанола и путем прибавления этанольного раствора соляной кислоты доводят до значения рН 1, после чего образуется прозрачный раствор соли. Ее выделяют прибавлением диэтилового эфира.

2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-дегидрохлорид отсасывают и перекристаллизовывают этанолом. Он плавится при 176 С. Выход составляет 17,1 г (903 от теор.) Аналогично получают 2-этилтио-4 (5) вЂ” фенил-5(4) вЂ (3-пиридил)-имидазоло

-&ис -мет ансульфонат, т. пл. 1 50-1 52 С, . выход 27,0 r (93,7Х от теор,).

Пример 18. 2 r 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 50 мл метанола и

10 мл 2 н.раствора едкого натра. Затем добавляют 1,98 г метилового эфира Il-áðoìáåíçoëñóëüôîíîâoé кислоты, нагревают 2 ч до 40 С, охлаждают, выливают в 100 л воды, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропано ла, получая 1,56 г (74X от теории)

2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил) -имидазола, т. пл. 193 С.

П P и и е р 19. 2 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 100 мл метанола и 4 мл 2-н.раствора едкого натра.

Затем добавляют 1,58 r пропилового эфира бензолсульфоновой кислоты и

4 ч нагревают с обратным холодильником. Затем упаривают досуха, раст,воряют в диэтиловом эфире, промывают

:насыщенным раствором поваренной соли

962

П р од олж е ниета фд) IV 6

2000 333

1800 138

Таблица 1

/ЭД . 45

О 4О

Таблица 3

II 2O 2900

145

5 "50

Соедин ние

3 Д

2100 456

3,7 )2000 >540

10 1600

)60

20 1800 90

9 1259 и водой, сушат сульфатом натрия, снова упаривают и перекристаллизовывают иэ изопропанола/петролейного эфира, получая 1,68 г (723 от теор.)

2-пропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пирио

5 дил)-имидазола, т.пл. 143-144 С.

П р и .м е р 20. 2 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола аналогично примеру 2 подвергают взаимодействию с 1,0 r этилового )0 эфира. этансульфоновой кислоты, получая 1-,1? г (627 от теор.) 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 197-198 С.

Подвергают фармакологическим испытаниям соединения:

2-метилтио-4{5)-фенил-5(4}-(3-пиридил)-имидазол (1); 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол (11);

2-этансульфинил-4(5)-фенил-5(4)-(3- 20 пиридил)-имидазол (111); 2-этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол (17); 2-изопропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидаэол (V);

2-метилтио-4(5)-(п-фторфенил)-5(4)- 25

-(2-тиенил-имидазол) (VI); 2-этилтио-4(5)-(n-фторфенил}-5(4)-(2-тиенил) -имидазол (VII), а также известные соединения:

2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол .(и 111) и 2-(1,1,2,2- тетрафторэтилтио-4(5) вЂ” » -фторфенил -5(4) вЂ (2-тиенил)

-имидазол. ()X).

Данные о противовоспалительном

35 действии в вызванном каолином экспериментальном отеке лапы у крысы согласно Helv. Physio1.. Acta 25, 165 (1967) (эффективное количество ЭД .

40 и ЛД в мг/кг перорально, и тера- 40

50 певтический индекс ЛД /ЭД ) при40 ведены в табл. 1. E

III !О >1000 >!00

VI 25 l500 ЬО

VII 30 1750 58

VIII 50 100 2,0

IX 30 125 4,2

Данные о противовоспалительном действии в вызванном каррагееном экспериментальном отеке лапы у крысы согласно Agents and Actions 5, 256 (1975) (эффективное количество

ЭД -о и ЛД 5О в мг/кг перорально и ьо терапевтический индекс ЛД /ЭД5о)» приведены в табл. 2.

Таблица>

Соедине- ЭД5О Д50 ЛД /ЭД

50 50 ние

I 25 2100 84

II 10 )2000 . >200

III 8 )1000 )125

VI 15 1500 - 100

VII 10 1750 175

VIII 27 100 3,7

IX 14 125 8,9

Данные об анальгетическом действии в вызванном фенил-п-бензохиноном болевом тесте у мыши согласно I.pharmako1 ° ехр. Iherap. 125.23? ()959) (эффективное количество ЭД и .ЛД

50 в мг/кг перорально, и терапевтический индекс ЛД /ЗЭД ) приведены в

5о 50 табл. 3.

1259962

1,8

2,0 > 2000 )1000

3 5 2600 742

100

150

191

2100

Составитель Г. Коннова

Редактор О. Бугир ТехредА;Кравчук Корректор А. Тяско