Способ получения @ -аллил-5-хлор- @ -(4,5-дигидро-1 @ - имидазол-2-ил)-2,1,3-бензотиадиазол-4-амина или его кислотно-аддитивных солей

Авторы патента:

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K31/433 - тиадиазолы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ К-АЛПШ1-5-ХЛОР-N-

СОНИ СООЕТСНИХ

00uW

РЕСПУЬЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТОЕННЫЙ НОМИТЕТ ССОР

fl0 ДЕЛАН ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 3397451/23-04 (22) 18. 02. 82 (31) 1110/81 (32) 19.02.81 (33) Швейцария (46) 30.06.85. Бюл. Ф 24 (72) Петер Нойманн и Герхард Борманн (ФРГ) (71) Сандос А. Г. (Швейцария) (53) 547. 794. 3 (088. 8) (56) Патент Великобритании В 1279931, кл. С2С, опублик. 1972.

Выложенная заявка ФРГ У 2558273, кл. С 07 9 209/48, опублик. 1977.

„„SU„„1165234

4(51) С 07 D 417/12 // А 61 К 31/41 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-AJIJIHJI-5-

-ХЛОР-N- (4, 5-ДИГИДРО . 1 Н-ИИИДАЗОЛ-2ИП) -2, 1, 3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛ-4-АМИНА ИЛИ

ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, о тл и ч.а ю шийся тем, что 5-хлор-N- (4,5-дигидро-1Í-имндазол-2-ил)-2»

1,3-бензотиадиазол-4-амин подвергают взаимодействию с аллилбромидом в среде органического растворителя в присутствии основания при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

1 11652

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных соединений, .а именно к способу получения Н-аллил-5-хлор-й-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2,1,3-бензодиазола-5

-4-амина формулы

Я-СН2-сн=сн . ()

1 3 15

Рассчитано, Е: С 43,6; Н 4,0, Cf 21,5; N 21,2, S 9,7.

Си Hle 0zNRS

Найдено, Й: С 43,9," Н 4,f

Cl 21,7; N 21,2;$9,8. или его кислотно-адцитивных солей, которые могут .найти применение в химико-фармацевтической промышленности,.

Цель изобретения вЂ” разработка спо20 соба получения нового соединения формулы I или его кислотно-аддитивных солей, которые обладают кардиовазикулярной активностью.

Пример. М-Аллил-5-хлор-М-(4

25 . 5з.дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2,1,3-бенэотиадиазол-4-амин.

В раствор 20г 5-хлор-N-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2,1,3-бензотиадиаэол-4-амина в 500 мл метанола, 20 мл диметилформамида и 9 мл пириди30 на вносят 38 г аллилбромида.Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

19 и, после чего слегка желтоватый раствор выпаривают при пониженномдав- 35 . ленин. Остаток перемешивают в воде и отфильтровывают. Таким образом получают .кристаллический гидробромид указанного соединения, который промывают холодной водой. Раствор подщела- 40 ,чивают с помощью 20Х-ного раствора гидроксида натрия и свободное основайие экстрагируют хлористым метиленом.

Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпа-45 ривают. Остаток перекристаллизуют иэ этилацетата. Получают соединение о (т пл. свободного. основания 140-142 С, т.пл. гидрохлорида его 218-219 С), выход 17,4 г, основание 75,2Х от тео-50 рии (мол.мас. 330,24).

34 2

В табл.1 приведены данные элементного анализа и точки плавления соединения формулы в виде свободного основания и различных кислотно-аддитивных солей.

Синтезированное соединение в свободной форме или в форме их физиологически совместимых- кислотно-аддитивных солей отличаются интересными фармакологическими свойствами,. Оно обладает браднкардиальным действием.

Так, оно у спонтанно бьющегося правого предсердия морской свинки вызывает снижение частоты сердечных сокращений при концентрациях раствора (примерно) 1-100 рм. В тесте с крысой с разрушенным спинным мозгом соединение вызывает снижение частоты сердечных сокращений при дозах примерно 0,3-10 мг/кг внутривенно.

Таким образом, в первом представленном тесте наблюдалась следующая активность для соединения по примеру и для эталонного образца 5 6-диметокси-2-(3- N-(2-(3,4-диметоксифенил)-атил) вЂ (N-метил) -амино)-пропил)фталимидина (брадикардикум AQ-A39):

ЕС г5 ° Мм

Соединение формулы I 3,0

AQ â€” А39 3,4

Для второго представленного теста наблюдалась следующая активность для соединения по примеру и эталонного

AQ-A39:

ЕВг . мг/кг

Соединение формулы 1 1,4

AQ-A39 4,6

В табл.2 представлены сравнительные данные по фармакологической активности с ближайшим аналогом по структуре анилидом формулы

С1 (и)

М-СН - Сн =Сн

М ВН (3

Сравнительные опыты.

Тест: крыса с нарушением спинного мозга (доза : 3 мг/кг iv)

Данные по токсичности. синтезированного соединения.

В тесте; на мутагенную активность на бактериуме (Аместест) соединение

34 4

Вводимая доза изменяется в зависимости от вида используемого вещества, вида введения и желательного лечения.

В общем, однако, удовлетворительных результатов достигают с помощью суточной дозы примерно 5 мг вЂ” примерно

100 мг. В случае необходимости лекарство можно давать в виде 2-4 долей или также в виде. пролонгированной формы. Пригодные формы дозировок, например, для орального приема содержат в общем примерно 1,25-50 мг наряду с твердыми или жидким основами. Пригодная дневная доза, например, составляет 10 мг вЂ” примерно 100 мг, предпочтительно примерно 10-20 мг.

Предлагаемое соединение в свободной форме или в форме из физиологи- . чески совместимых солей может вводить-. ся индивидуально или в пригодной доэировочной форме. Лекарственные формы, например раствор или таблетка, могут приготовляться аналогично известным методом.

Т а блица 1

С Н С1 3 О о

Br Т.пл. С

Форма

Основа- Рассчи140-142

10,9 we тано

11,2

Рассчитано ядр обромидд

38,5 3,5 9,5 18,7

38 5 3 5 9,5 18 5

46,9 3,9 . 8, 7 17 1 15,6

Найдено

Рассчи8,6 21,9

7 ° 8

8,0

Кислый фумарат

229-231 тано

Найдено 47, 1 4, 1 8э 8 17 э 2 1 5 э 8

Ацетат Рассчи4715 4эб 10эО 19>8 9вО

8,0 тано

Найдено 47,0 5,0 10,3 . 19,8 8,3

103-106

9,3 о

Рассчитано

Кислый малеи7,8

469398717 ° 1156 нат

Найдено 47,2 4,0 8,9 16,9 15,8

8,0

110-113

Кислый малонат Рассчи45 ° 3 4 ° 1 8 9 17 6 16 1

8,1

119" 121 тано

Найдено 45,1 4 ° 0 9,2 17 б 16,5

8,3

3 . 11652 примера 1 в форме гидрохлорида до максимально растворимой концентрации

15,1 ммоль не проявляет мутагенного действия.

Изучались на собаке дозы 10,30 и 100 мг/кг в день перорально, 10 мг/кг в день вЂ” у некоторых появилась рворта; 30 мг/кг,в день вЂ” вызывает легкое обезвоживание организма и потерю веса при пониженном приеме 1О корма; 100 мг/кг в день-после седьмой дозы наступал летальный исход.

Соединение не обладает никаким периферийным о - -мимическим действием.

Причем .брадикардиальное действие не 15 сопровождается никаким значительным сужением сосудов соответственно ника-. ким заметным повышением кровяного давления. Поэтому соединение может применяться в качестве брадикардиаль- 20 ного средства, например, для профилак- . тики и лечения кардиальных недугов, .как Angina pectoris, нарушений сердечного ритма, например, синус-тахикардия..

490 41 121 238

Найдено 48,6 4,2 12,5 23,7

8,6 21, 3 213-216

f165234

Таблица 2

Соединение

75 90

105 120

30 45 60

Соединение

4ормулы I 29

24 24 24 25