2- @ 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность
(Дифенилметил)-1-пиперазинилЗ-уксусные кислоты или их амиды общей формулы Х-/ О , If CVH jMCHjCHjplniCHrCC I где у - группа -ОН или Ш ; m 1 или 2; X - водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал; X - водород или фтор, причем, х - всегда водород, за исключением случая, когда х и х одновременно фтор; X - метокси или трифторметил при у - только группа m L 1 или 2 при X - водород или хлор, m 1 при X - фтор или метокси,. га 2 при X -трифторметил или X и х одновременно фтор, или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность . I (Л с со со Nj
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
< 0 4 С 07 D 295/04 А 61 К 31/495 ф !. йб у
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ р е н
Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3478400/23-04 (62) 3384950/23-04 (22) 18.08.82 (23) 05.02.82 (31) 8103768 (32) 06.02.81 (33) GB (46) 15. 05. 87. Бюл. N 18 (75) Эжен Бальтес, Жан де Ланнои и Людовик Родригез (BE) (53) 547. 861. 3 (088. 8) (56) Патент Бельгии Р 763609, кл. С 07 d опублик. 1978.
Wright Н.В. Martin D.L. Hypocholesteremic Agents.l× Some Substituted Piperazines, Õ. Med. Chem.11, 1968ь с ° 390 391 ° (54) 2-j4-(ДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-УКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АМИДЫр
ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫЕ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКУЮ И АНТИГИСТАМИННУЮ АКТИВ,НОСТЬ
„,SU„1310397 А 1 (57) 2- (4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил)-уксусные кислоты или их амиды общей формулы х
0 он(ннсн,снрсн;с, Х Y где у — группа -ОН или NH а ш=1или 2; х — водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал
I х — водород или фтор, причем, ! х — всегда водород, sa исключением случая, когда х и х одновременно фтор; х — метокси или трифторметил при у — только группа NH
m =- 1 или 2 при х — водород или opэ
m = 1 при х — фтор или метокси>
m =- 2 при х -трифторметил или х и х одновременно фтор, ! или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность.
13103
Изобретение относится к новым производным пиперазина — 2-(4-(дифенил— метил)-1-пиперазинил) -уксусным кислотам общей формулы
О
Н Ж,Х-(СНгСИгО) „СНг-С
Х где у —.группа -ОН или -55Н
50 т=1или2 х — водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал, х — водород или фтор„ причем, l х — всегда водород, за ис-! ключением случая, когда х и х одновременно фтор, х — метокси или трифторметил при у только группа NH
m = 1 или 2 при х — водород или хлор, m = 1 при х — фтор или метокси, m = 2 при х,— трифторметил или х и х ОднОвременно фтор, или их нетоксичным, фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения проявляют спазмолитическую и анти— гистаминную активность.
Цель изобретения — новые производные пиперазина, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги.
Пример 1. Получение амидов
Формулы I (у = 1Н,).
1.1. Дихлоргидрат 2-(2-(4-(дифе35 нилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамида.
В течение 4 ч при 90-120 С нагревают смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- 40 фенилметил)-пиперазина, 27,5 r (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси) -ацетамида и 26,5 r безводного карбоната натрия в 120 мп ксилола,затем к смеси добавляют 120 мл бензола, фильтруют 45 образующийся остаток и экстрагируют органический слой с разбавленным растворам хлористоводородной кислоты (30 мл концентрированной хлористОводороднОи KHCJIOTbl H 100 MJI BOpbl) .
После добавки 40 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагирования бензолом, промывают бензольньй раствор водой, высушивают над безводным карбонатам натрия H выпари- 5 вают бензол до сухого остатка. Остаток после выпаривания растирают в порошок с этиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают 297 2 (2- (4- (дифе нилме тил) — 1-пи пер аз и нил) этакси) — ацетамида с выходом 73%. Тачо ка плавления 119-120 С.
Дихлоргидрат, полученный в этаноле, плавится при 230 С с разложением, о Анализ С г, Нгг N,Ог 2НС1.
Вычислено, %: С 59,15, H 6,85, N9,,85,, Cl 16, 63.
Найдено, %: С 58,99;Н 6,80; N 9,79;
Cl 16,46.
По описанному методу получают следующие соединения.
2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)— — 1-пиперазинил) этакси)-ацетамид. Выход 47%. Точка плавления 111-112 С (этанол).
Анализ Сг, Нг С1И Ог.
Вычислено, %: С 65,02; Н 6,71, N10,,83,,Cl 9,14.
Найдено, %: С 64, 59; Н 7, 00;, N 10,82; Cl 9,54.
2-1 2- (2-(4 (дифенилметил) -1-пиперазинил) э токси1 этокси) -ацетамид.
Полученный сырой продукт используют в таком виде без дополнительной очистки, для получения соответствующей кислоты (пример 2.2).
2- (2-(2-(4 †((4-хларфенил}фенилметил) — 1 — пиперазинил) -этокси) этокси)— ацетамид.
2- (2-(4-((4-фторфенил)фенилметил)-1-пиперазинил(зтокси) -ацетамид.
Выход 54,7%. Точка плавления
105-107 С (ацетанитрил). . Анализ С,, HqqFN Ог.
Вычислено, %: С 67,90; Н 7,09;
N 11,31.
Найдено, %: С 68,3; H 7,40; N 11,25.
Дихларгидрат 2- (2- f4-((4-метокси— фенил) фенилметил) — 1 — пиперазинил| этокси) -ацетамида.
Выход 20%. Точка плавления 575176 С (ацетанитрил).
Анализ С гг Н г9 N Оз 2НС1
Вычислено,„%: С 57,8, Н 6,8;
N 9,2, Cl 15,5.
Найдено, %: С 57,8; Н 7,2; N 9,5;
Cl 15,9.
2- Р2- (2- (4 Ц4- (трифторметил) фенил J фенилметил1-1-пипер азинил)-этакси1 этокси1 -ацетамид. Выход 78%. Дихлор- . а гидрат плавится при 178-181 С (ацетанитрил).
Анализ Сг Н 3 F N 0, 2НС1..
Вычислено, %: С 53,53; Н 5,99, N 7,80; Cl 13,17.
Найдено, %: С 51,47; Н 5,60, N 7,89, Cl 13,10.
3 13103
2-(2- (2-(4-(бис(4-фторфенил)иетил)-1-пиперазинил) этокси -этокси — ацетамид. Выход 90 . Дихлоргидрат о плавится при 188-190 С (ацетонитрил) .
Анализ С Н zq Fz Nq О ° 2НС1.
Вычислено, %: С 54 54; Н 6 17, М 8,29, Сl 14,0.
Найдено, : С 54,01, Н 6,38;
N 8,07; Сl 13,75. 10
1.2. Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)— этокси)-ацетамида.
Добавляют 24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия в раствор 172,9 r 15 (0,508 моль) 2- (2- (4-(дифенилметил)—
-1-пипераэинил) этокси) -этанола в
180 мл диметилформамида. После окончания добавки смесь нагревают до
40 С в течение 30 мин. После охлаж- 20 о дения в смесь добавляют за 10 мин
60 г (0,624 моль) 2-хлорацетамида.
Температура реакционной смеси поднимается до 40 С и выдерживают эту температуру еще 30 мин. Охлаждают, добавляют 30 мл воды и выпаривают до
1сухого остатка. Остаток взбалтывают в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию в бензоле. Органическую фазу высушивают над карбонатом калия и 30 затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке на двуокиси кремния (элюант : хлороформэтанол, 95 : 5). Полученный продукт растворяют в 45 мл этанола, к кото- 35 рым добавляют 24 мл этанолового раствора хлористоводородной кислоты
5,1 N.
Получают 19 г хлоргидрата 2-(2- 40 (2- (4- (дифенилмет ил) -1-пипер аз инил) этокси этокси -ацетамида с выходом 8%.
Точка плавления 196-197оС (ацетонитрил) .
Анализ С 3Н „NçО., 2НС1.
Вычислено, : С 58 72; Н 7,07, N 8,93, Cl 15,07.
Найдено, : С 58,29, Н 6,83;
N 8,44, Cl 15,01.
По описанному методу получают также дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси) этокси) -ацетамица.
Данное соединение перекристаллизо-55 вывают в изопропиловом спирте с одной молекулой растворителя.
Выход 11 . Точка плавления 100102 С.
97 4
Анализ С . Н С1М Оэ . С Н ОН 2НС1.
Вычислено, %: С 55,27; Н 7,16;
N 7,43; Cl 12,55 С1, „18,22.
Найдено, : С 53,10, Н 6,93, 79 °
1. 3. 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетамнд .
Растворяют 2,3 г (0,0057 моль) метил 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-
-1-пиперазинил)этокси)гацетата в
100 мл безводного метанола. Охлаждают о этот раствор до 5-10 С и вводят в.него аммиак в течение 20 ч. Выпаривают растворитель в вакууме, остаток растирают в порошок в эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 1,2 r
2- f2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил1-1пиперазинил1этокси)-ацетамида.
Выход 54 .. Точка плавления 109110ОC.
Анализ С21 Н?6С1И зО .
Вычислено, : С 65 02; Н 6,71, N1О83Cl914
Найдено, : С 65,13; Н 6,59;
N 10,95, Cl 9,54.
Используемый в качестве исходного продукта метил 2- (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил)этокси)— ацетат получают следующим образом.
Нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч при хорошем перемешивании смесь 87 г (0,30 моль) 1- ((4хлорфенил)фенилметил)-пиперазина, 58 r (0,38 моль) метил (2-хлор° этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натрия в 500 мл безводного ксилола.
Охлаждают, фильтруют и промывают твердое вещество бензолом и отделяют промытое твердое вещество. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния. Таким образом получают 34 r (выход 27,8 ) целевого сложного метилового эфира.
Анализ С Н С1И О 3.
Вычислено, %: С 65,63, Н 6,70;
N 6,95.
Найдено, .: С 63,87; Н 6,55;
N 6,59.
Получены также две аддитивные соли.
Дихлоргидрат (точка плавления
123-125 С) .
Анализ C„H„ClN Оя 2НС1
Вычислено, %: С 55, 50; H 6, 1П;
N 5,89; Cl 14,9?.
1310397
Найдено, %: С 55,20; Н 6,23, N 5,65, .С1 13,2.
Дималеат (точка плавления 128130 С).
Анализ С Н C1N О 5
Вычислено, %: С 5670, H 551, N 4,41.
Найдено, %: С 57,01; Н 5,22;
N 4,45.
П р и.м е р 2. Получение кислот формулы I (у = ОН) .
2. 1. 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил -1-пиперазинил)-этокси 1-уксусная кислота.
Растворяют 16,8 г (0,0417 моль) метил 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил) — 1-пиперазинил1этокси1-ацетата (полученного по примеру 1.3) в
65 мл абсолютного этанола. Добавляют 42 мл 1И этанольного раствора
20 гидроокиси калия. Смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Охлаждают и удаляют осадок фильтрацией посв ле промывки этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают досуха. Растворяют в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 10,5 r 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил1этокси)-аце30 тата калия (гигроскопичен) .
Выход 59%. Точка плавления 161163 С.
Анализ С „Н С1И О К.
Вычислено, %: С 59,0; H 5,63;
N 6,56.
Найдено,%: С 57,97 Н 5 77
N 6,48.
Растворяют содержащую калий соль в 100 мл воды и нейтрализуют 10%-ной
40 слористоводородной кислотой до рН=4.
Раствор экстрагируют хлоровормом и высушивают над сульфатом магния. Выпаривают досуха. Растирают в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют
45 кристаллизоваться. Получают 7, 5 г
2- (2- (4-f (4-хлорфенил) фенилметил) — 1— пиперазинил)этокси -уксусной кислоты.
Выход 81%. Точка плавления 110115 С.
Анализ С, Н С1М О 3
Вычислено, 7: С 64,80; Н 6,489
N 7,20.
Найдено, %: С 62,3; Н 6,48, N 6,92.
Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле с выходом 80% плао вится при 225 С.
6 11 0э 2НС1, Вычислено, %: С 54,60; Н 5,85, N 6,07, Cl 15,38," Cl „, 23,07.
Найдено, %: С 54,42, Н 5,60, И 6у01, С1 15929; С1,>,, 23р08
2. 2. 2- (2-(4- (дифенилметил) -1-пиперазинил) этокси) -уксусная кислота.
Нагревают с обратным холодильником
3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 2- 2(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)этокcHj -ацетамида (полученного по примеру 1.1) в 200 мл этанола и 27 мл вод" ного раствора гидроокиси натрия 4N.
Нейтрализуют 29,7 мл хлористоводородной кислоты (3,61N) до рН 6,3. Выпаривают этанол в вакууме. Фильтруют осадок. После выпаривания растворителя получают 17,4 r 2 — (2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси -уксусной кислоты„
Выход 91%. Точка плавления 100 С.
Анализ С.,„Hz@Nz0@.
Вычислено,%: С 71,1; Н 7,39;
N 7,90.
Найдено,%:С 69,1; Н 7,07 ; N 7,12 °
Дихлоргидрат точка плавления 217218 С (изопропиловый спирт).
Анализ С р„Н N О ° 2НС1.
Вычислено, %: С 59,02, Н 6,60, N 6,55, Cl 16,59.
Найдено, %: С 58,83; Н 6,94;(N
N 6,33; Cl 15,90.
По описанному методу получаю следующие новые соединения.
Дихлоргидрат 2-(2- (2-(4-(дифенил)метил)-1-пипер аз и нил)-э т о к си -э ток си)уксусной кислоты.
Выход 57%. Точка плавления 85 С (лиофилизированный; разложение).
Анализ С Н N О4 2НС1.
Вычислено, %: С 58 60, Н 6,84;
N 5,94", Cl 15,04.
Найдено,%: С 56,82, Н 7,82, N 6,02, Cl 16,76.
Дихлоргидрат 2 — j2- (2- 4- j(4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил)этокcd этокси1 -уксусной кислоты.
Выход 82%. Точка плавления 112 С (лиофилизированный).
Анализ С Н С1И-,О 2НС1.
Вычислено, %: С 54 6, Н 5,78,, N5,,54,,Cl „,,? 1,03.
Найдено, %: С 52,48; Н бр10
N 5,72, С1 22,19.
Гидрат 2- (2- (4 — ((4-фторфенил) феHHJIMBTHJIj -1-пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты.
13103
Продукты нин
0,78
Теофиллин
0,23
Выход 1007. При плавлении продукт постепенно размягчается, начиная от
70 С.
Анализ Cz Hz FNzO 3 2 НгО °
Вычислено, %: С 63,1; Н 7,0, М 5
N 7,0.
Найдено, Е: С 63,7 Н 7,6, N 6,9.
Дихлоргидрат 2- (2- 2-(4- (бис(4-фторфенил) метил)-1-пиперазинил этокси) этокси1-уксусной кислоты.
Выход 40Х. Точка плавления 181183 С (ацетонитрил) .
Анализ С Нгв Р Nz04 2HCl.
Вычислено, Ж: С 54, 54; Н 5, 95, N 5,52, Сl 13,3.
Найдено, 7.: С 54 26, Н 6,13;
N5,57,, Сl 15,29.
Следующие продукты подвержены фармакологическим испытаниям, результаты которых приводятся ниже.
Дихлоргидрат 2-(2-f4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетамида (продукт А, полученный по примеру 1.1)", 2- f2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1- 25 пиперазинил)этокси)-ацетамид (продукт В, полученный но примерам 1.1 и
1.3), 2-12-L4- (4-фторфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-ацетамид (продукт С, полученный по примеру 1.1) 3П дихлоргидрат 2-(2-(4- ((4-метоксифенил)фенилметил1-1-пиперазинил)-этокси)-ацетамида (продукт 9, полученный по примеру 1.1), дихлоргидрат 2-(2-(2- Г4-(дифенилметил)-1-пиперазинил
35 этокси1этокси)-ацетамида (продукт Е, полученный по примеру 1.2), дихлоргидрат 2- (2- (2-t4- t(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) -этокси) этокси)-ацетамида (продукт Г, полу- 40 ченный по примеру 1.2), 2- (2-(4-((4хлорфенил)фенилметил -1.-пиперазинил этокси1-ацетат калия (продукт G полученный по примеру 2.1), 2-{2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперази- 45 нил) этокси -уксусная кислота (продукт
Н, полученный по примеру 2.1); дихлоргидрат 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил) -1-пипер азин ил) э токси)-уксусной кислоты (продукт I, полученный по примеру 2.1), 2-(2-(4-(дифенилметил) — 1-пиперазинил этокси)-уксусная кислота (продукт I, полученный по примеру 2.2), дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)этокси) этокси)-уксусной кислоты (продукт К, полученный по примеру 2.2), дихлоргидрат 2- (2- (2- 4- ((4-хлорфенил)фенилметил) — 1-пиперазинил1этокси1
97 8 этокси-уксусной кислоты (продукт L, полученный по примеру 2.2); гидрат
2- (2-(4-((4-фторфенил)фенилметил)- 1пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты (продукт M полученный по примеру
2.2), дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-((трифторметил) фенил) фенилметил1 — 1-пиперазинил) этокси этокси)-ацетамида (продукт N, полученный по примеру 1.1) дихлоргидрат 2- (2-(2-(4- ((бис(4-фторфенил) метил) — 1-пиперазинил этокси этокси) -ацетамида (продукт О, полученный по примеру 1.1); дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(бис(4-фторфенил)метил) -1-пиперазинил) -этокси) этокси)уксусной кислоты (продукт Р, полученный по примеру 2. 2) .
Следующие известные структурные аналоги подвержены тем же самым фармакологическим испытаниям: 2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)-ацетамид (продукт 1), 2-(4- ({4 — хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-ацетамид (продукт 2), 2-(4-(дифенилметил)-1пиверазинил) -уксусная кислота (продукт 3), 2-(4- ((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-уксусная кислота (продукт 4).
Спазмолитическая и антигистаминная активность.
Эта активность измерена на морских свинках по методу Г.Конзета и
P.Ðåññëåðà (Haunyn-Schmidibergs Arch. ехр . Path. Pharmacol 195(1940), 7 174) и сравнена с активностью теофиллина.
Морская свинка под действием анестезии и под нервно-паралитическим воздействием искусственно провентилирована. Было замерено эндотрахеальное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызваны последовательными и постепенными внутривенными инъекциями, соответственно серотонина и гистамина.
Подлежащие исследованию вещества вводились также внутривенно.
В приведенной таблице показаны дозы продуктов (ЭЕ 50 в ммоль/кг), которые затормаживают у всех животных в среднем на 507. введенные бронхоспазмы.
1 ) 2
0,88
Токсичность у мьппи (тест Ирвина).
Эта токсичность изучена по тесту
Ирвина (SIRLOIN, General philosophy
and methodology of Screening: à multidimensional approach, Gordon Research Conference on Medicinal chemistry, Aug 3-7 (1959) at Colby Junior
College-New London).
Постепенные дозы исследуемого продукта вводятся через брюшину группам из трех мышей-самцов (весящих от 18 до 22 r).
Смертельные дозы (два животных из трех) для предлагаемых продуктов и для продуктов 1, 2, 3 и 4 (не сост" вествующих изобретению, m = О) следующие:
0,94
0,71
0,67
10,0.
0,32
0,25
1,14
0,66
0,23
7,0
0,205
9,44
0,20
7,3
0,093
9,5
5,69
0,39
Продукты Смертельная доза, мг/кг
0,79
10,0
0,08
2,1
255
0,76
232
0 35
0,19
386
0,19
"35
2,1
282
3,1
339
4О 32
277
7,8
-"32
116
138
Предлагаемые соединения лишены холинергической активности. Из этой таблицы вытекает, что данные продукты имеют отличную активность относительно бронхоспазм, вызванных соответственно серотонином и гистамином с более заметной избирательностью по отношению к последнему. И напротив,продукты 1, 2, 3 и 4 (не соответствующие изобретению, m = О) оказываются зна- <,,чительно менее активными.
Кроме того, этот. тест выявляет то, что определенные соединения, введенные в единственной дозе, обладают
708
942
505
372
161,5
506
507
9 1310397 10
Продолжение таблиць продолжительной антигистаминной ак? тивностью. Так, например, продукт 1, 3 введенный морской свинке в дозе
1 ммоль/кг внутривенным путем, после 5 ч сохраняет еще активность, рав0,45 жую 100Х.
1310397
927
1030
620
68,8
Составитель Г.Коннова
Редактор И.Сегляник Техред Н.Глущенко Корректор И.Эрдейи
Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, R-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
В этом тесте токсичность предлагаемых продуктов оказывается очень слабой.
Смертельная доза (DL 50).
Слабая токсичность предлагаемых продуктов быпа подтверждена измерением DL 50, при введении per ов.
5 Так, для продукта 1 у крысы, она составляет 703 мг/кг для крысы-самца и 865 мг/кг для крысы-самки.
Для мьппи для того же самого продукта DL 50 соответственно составля10 ет 600 мг/кг (мьппь-самец) и 752 мг/кг (мьппь-самка).