ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 3382082/23-04 (22) 21,01.82 (46) 23.08 ° 85. Бюл. 1(- 31 (72) Э.В. Гюллинг, Л.А. Дюговская, Д.И. Заболотный1, Ю.П. Ковтун, Н.И. Липтуга, Б.И. Литус, М.Б.Самбур, Н.Й. Романов и А.И.. Толмачев (71) Институт органической химии

АН Украинской ССР и Киевский научно-исследовательский институт отоларингологии им. А.И. Коломийченко (53) 547.785.5 789;61.03(088.8) (56) 1. Гюллинг Э ° В., Писанко В.Н.

Влияние левамизола на развитие гиперчувствительности замедленного типа.-Врачебное дело, 1981, М 4, с. 101.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции. М., Мир, 1973, ч.1, с.504..(54) БРОМИД 2,3,5,6-ТЕТРАГИДР0-6ФЕНИЛ-7-ДЕЦИЛОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛ-ИМИДАЗО P,1- ) ТИАЗОЛИЯ, ПОДАВЛЯЮЩИЙ РАЗВИТИЕ АЛЛ "-РГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ. (57) Бромид 2,3,5,6-тетрагидро-6фенил-7-децилоксикарбонилметинимидазо (2,1-в) тиазолия формулы

СП2 СООТГ 1О 21 подавляющий развитие аллергической реакции, 1174434

5 Б ()

N are е

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, а именно бромиду 2,3,5,6-тетрагидро6-фенил-7-децилоксикарбонилметилимидазо (2,1-в) тиазолия формулы подавляющему развитие аллергических реакций, и может применяться в медицине. 15

Известен гидрохлорид ь -(-)-2,3, 5,6-тетрагидро-б-фенилимидаэо (2,1-в) тиазола (левамизол), обладающий способностью в определенных концентрациях подавлять развите аллергических реакций немедленного (обусловленного IgE-антителами) и замедленного типов (1).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается соединением формулы (I ) в качестве вещества, подавляющеro развитие аллергических реакций. 30

Способ получения соединения формулы (I ) основан на известной реакции алкилирования аминов (2) и заключается в том, что ЭL -2,3,5,6тетрагидро-6-фенилимидазо (2,l-в) . З5 тиазол подвергают взаимодействию с дециловым эфиром монобромуксусной

1 кислоты в среде органического растворителя.

Пример 1. Бромид 2,3,5,6- 40 тетрагидро-6-фенил-7-децилоксикарбонилметилимидазо (2,1-в) тиазолий.

Растворяют 2 r (0,01 моль) 2,3,5,6тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в) тиаэола и 2,8 r (0,601 моль) деци- 45 лового эфира монобромуксусной кисло.ты в 25 мл ацетона и оставляют при комнатной температуре на ночь.

Продукт отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход 4,6 r (96 ), После 50 кристаллизации иэ диоксана (3 мл на

1 г продукта )получают 3,6 r (75 ) продукта с т.пл. 127-128 С.

Найдено, : С 17,2; Н 6,8;N 5,9.

Вычи-лено, Ж: С 16,5; Н 6,6;N 5,2

Пример 2. Влияние левамизола и соединения формулы (l)на образование IgE-антител, обуславливающих раэвитие реакций немедленного типа, определено на 30 крысах линии WAG весом 200-300 г, Эффективность влияния препаратов на образование реагинов определены по способу Э. В. Гюллинга, Л.А. Дюговской. Для сопоставления использовали 0,01 и 0,05 -ные растворы левамизола и предлагаемого препарата.

В табл. 1 приведены данные содержания реагинов в гомогенатах трахеи и бронхов через 48 ч после иммунизации (P вЂ” достоверность).

Как видно из табл.1, левамизол подавляет образование реагинов только при использовании его в виде 0,05, но не 0,01%-ного раствора, тогда как предложенный препарат достоверно угнетает образование pear æîâ в обеих концентрациях, т. е. рабочая доза предлагаемого препарата в 5 раз меньше, чем у левамизола.

Влияние предлагаемого препарата на развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) изучают на мышах линии СВА.

Реакцию ГЗТ вызывают нанесением на выбритую поверхность живота мышей 0,1 мл 0,5 -ного раствора динитрохлорбензола (ДНХБ) в ацетоне. Через

14 дн. на левое (опытное) ухо мышей наносят 1 каплю такого же раствора

ДНХБ, а на правое (контрольное )вЂ”

1 каплю ацетона. Реакцию оценивают через 24 ч по разнице в толщине левого и правого ушей подопытных животных, Предлагаемый препарат и левамизол вводят мышам per os пятикратно, 1 раз в 3 дня, начиная с дня сенсибилизации в дозах 2,5 и

25 мг/кг. Контрольной группе животных вводят равный объем физиологического раствора.

Данные обработаны статистически с применением непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

В табл.2 представлены данные влияния препарата формулы (1) и левамиэола на развитие ГЗТ у мышей (M-среднее значение, ПК вЂ” пределы колебаний).

Как видно из табл,2, левамизол подавляет реакцию ГЗТ в дозе 25, но не 2,5 мг/кг, в то время как предлагаемый препарат эффективно угнетает развитие контактной гиперчувэ ствительности в обеих дозах, т.е.

3 1174434 4 для подавления аллергической реак- Для препарата формулы (1 ) ЛД уо ции замедленного типа достаточно составляет 166,7 мг/кг, для левамиприменить предлагаемый препарат в зола 121 мг/кг.

l0 раз меньшей дозе, чем левамизол. Таким образом предлагаемый препарат формулы (1 ) по сравнению с левамизолом обладает способностью подавлять развитие аллергических реакций немедленного и замедленного типа в значительных дозах (в 5 и

10 раз соответственно ) при сравнительно меньшей токсичности, что позволяет снизить лечебную дозу препарата и избежать побочных явлений пои применении его в клинике.

Определение ЛД проводят на бе50 лых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Мышам подкожно в объеме 0,5 мя вводят исследуемый препарат в дозе 1 вЂ” 400 мг/кг с ин- 10 тервалом 100 мг/кг. Учет результатов проводят через 24 ч после введения, используя методы Першина и

Кербера °

Таблица l (Р

Группы животных

Получавшие физиологический раствор

20,521 1+

23,6+1,3

Получавшие левамизол

0 05

7,9+1,3

23,7-1,9

9,411,7

18,9-2,3

О, 05Х-ный

0 05

0,01Х-ный

Получавшие препарат формулы (1 )

0,05Х-ный

6,5+0,9

17,2 1,4

0,05

8,5%1,2

15,0+1,8

0,05

0,01Х-ный Процент тучных клеток, дегранулированных в результате взаимодействия реагинов, содержащихся в гомогенатах, и аллергена амброзии (дегрануляция в контролях взвесь тучных клеток + аллерген; взвесь тучных клеток + исследуемый гомогенат не превышает 6X).

Т а б л и ц а 2

Толщина уха, мкм

Препарат

Число P опытов

Контроль

Опыт

) пк

М! пк

Физиоло гический раствор

0,05

203,0, 130-260 168,0 120-190 10

Левамизол, мг/кг