Способ получения замещенных 2-меркапто-имидазолов

Авторы патента:

Изобретение касается замещенных аэотогетероциклических соединений, в частности замещенных 2-меркаптоимидазолов общей формулы 1 RN-C(CH,OHbr.H-N-C-SH, где R - бензил; 4-хлорбензил; 2-фенилэтил; 2- пиридилметил, этил, которые как промежуточные продукты могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ (ВАВ). Для выявления соединений указанного класса, позволяющих расширить ассортимент промежуточных продуктов для синтеза ВАВ, получены новые 1. Реакцию ведут из тиоцианата, димера диоксиацетона с соответствующим первичным амином в среде низшего спирта, например бутанола, в присутствии низшей карбоновой кислоты, например уксусной, при комнатной температуре. Целевые 1 могут быть использованы для получения 4(5)-монозамещенных имидазолов. до схеме: отделение меркаптогруппыокисление спирта--обработка магнийорганическим соединением - восстанов ление. О) : ю см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ц;

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3801008/23-04 (22) 17.10.84 (31) 833794 (32) 18.10.83 (33) f 1 (46) 30.03.87. Бюл,У 12 (71) Фармос-Ихтюмя Ой (Fl) (72) Сеппо С.Л,, Пархи (Fl) (53) 547,781.785,07(088.8) (56) Сэттлер Л,Adv Carbohydr. Chemistry, т.3, стр.113, 1948 г, Фон Хубер Г. и др, Не1ч. Chim, Acta, т.43, 1960, с 713 и 1787. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2-МЕРКАПТО-ИИИДАЗОЛОВ (57) Изобретение касается замещенных аэотогетероциклических соединений, в частности эамещенных 2-меркаптоим.. азолов общей формулы 1

RN-С(СН ОН1=ГН-N- "SH, где R - бен(51) 4 С 07 О 233/84// .А-64-1(вЂ” Р..1/4,Д зил; 4-хлорбензил; 2-фенилэтил; 2пиридилметил, этил, которые как промежуточные продукты могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ (БАВ). Для выявления соединений указанного класса, позволяющих расширить ассортимент промежуточных продуктов для синтеза

БАВ, получены новые 1. Реакцию ведут из тиоцианата, димера диоксиацетона с соответствующим первичным амином в среде низшего спирта, например бутанола, в присутствии низшей карбоновой кислоты, например уксусной, при комнатной температуре. Целевые 1 могут быть использованы для получения

4(5)-монозамещенных имидазолов. по схеме: отделение меркаптогруппы окисление спирта обработка магнийорганическим соединением в восстанов» ление.

1 130131

Изобретение касается способа получения новых замещенных 2-меркаптоимидазолов, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, являющихся промежуточными для синтеза соединений, обладающих ценными свойствами, 10

Пример 1, 1-Бензил-2-меркапто-5-оксиметил-имидаэол, H -Бутанол (50 r), ледяную уксусную кислоту (25 г), димер диоксиацетона (21,0,г), тиацианат калия (34,1 г) и бензиламин (28,0 г) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 50 ч, а искомый продукт отделяют фильтрацией.

13С ЯМР (ДМСО-d6, ТМС); 46,35; 20

53,22; 112,46; 112,61; 126,69;

127,02; 128,20; 130,20; 136,92;

162,53.

Получают светло-коричневый продукт (35,0 г, 68,27), т.плав. 229231 С.

С использованием аналогичной процедуры могут быть получены следующие продукты: 30

1-(4-Хлорбензил) -2-меркапто-5-око симетил-имидазол, т.плав. 217-222 С, 1-(2-Фенилэтил)-меркапто-5-оксиметил-имидазол. т. плав, 202-208 С. о

1- (2-Пиридилме тил ) -2-меркап то-5- 35 оксиметил-имидазол, т, плав, 181вЂ”

185 С.

1-Этил-2-меркапто-5-оксиметилимидазол, т.плав, (разложение) 175250 С. 40

Пример 2. Хлоргидрат 4-(2,3диметилбензил)-имидазола. !

-Бензил-2-меркапто-5-оксиметилимидазол (7,5 г) добавляют небольшими порциями в смесь иоды (18 мл) и кон- 45 центрированной азотной кислоты (7,5 г) при т.35 С. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч и рН реакционной смеси обеспечивают на уровне

9-10 при помощи гидрата окиси натрия. 50

В результате получают 1-бензил-5-ок3 2 симетил-имидазол (3,8 r, 607.), т. плав, 131 вЂ 1 С.

Смешивают !-бенэил-5-оксиметилимидазол (4,5 г), активиронанный

МПО< (8,5 г) и диоксан (25 мл) ° Затем смесь перемешиваюг при 90 С в о течение 6 ч,, фильтруют и выпаривают до сухого состояния, Продукт (Iâ€” бенэил-5-карбоксальдегид) кристаллизуется из ацетона в виде белых кристаллов. Выход 3,58 r (807), т.плав.

52-54 С.

2,3-Диметилфенилмагнийбромид (40 г), полученный известным способом, в 500 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют в раствор в тетрагидрофуране 1-бензил-5-карбоксальдегид . (12 r). Реакционную смесь пере-. мешивают в течение 5 ч и сливают в смесь лед вЂ” вода (170 мл). Затем смесь перемешивают и фильтруют, Таким образом получают белую НСг, -соль

1-бензил-5-j0(â€ (2,3-диметилфенил)оксиметил)-имидазола (18,2 г, 857.).

Продукт можно подвергнуть рекристаллизации, например, из изопропанола, Смешивают хлоргидрат 1-бенэил-5(М вЂ (2, 3-диметилфенил)оксиметил| -имидазола (17 г), 1 н. раствор НС (190 мл) и катализатор PcI/Ñ. Затем смесь подвергают гидрированию известным способом при нормальном давлении при 60 С до тех пор, пока воо дород уже не расходуется, Катализатор отделяют фильтрацией, а фильтрат подщелачивают при помощи гидрата окиси натрия, Продукт можно превратить в соль хлоргидрата в результате взаимодействия с НСг,-иэопропанолом в зтилацетате, т,плав, 154-159 С. Выо ход 8 r (707.).

Ценность предлагаемых соединеий заключается в том, что после удаления меркаптогруппы спирт. окисляют, а полученный альдегид переводят в

4(5)-моноэамещенный имидазол с 707ным выходом, Использование предлагаемого соединения формулы I в способе получения указанных монозамещенных имидазолов осуществляется по следующей схеме:

l 3013 1 3

Вг,Ng 7hF

0Н

/1 СН

Hx Pdc, CH О

/ сИ, сН, сн, сн, Н сн, сн

Известен способ получения 4(5)-имидазолов,который может быть представХ 0Н (. + О и в вЂ” ()сн

N сн, (:н, N лен схемой:

7. = СНО или СООСН, где К - бензил, 4-хлорбензил, 2-фе20 нилэтил, 2-пиридилметил или этильная группа, отличающийся тем, что димер. диоксиацетона формулы

2S ) cv ov

НО нося, о

Способ получения замещенных 2меркапто-имидазолов общей формулы

KSCN

HS 1

М CH20H ! и первичным амином формулы

Составитель Г,Жукова

Редактор М.Петрова Техред В.Кадар Корректор Л.Патай

Заказ 1163/58

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР о делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r ° Ужгород, ул.Проектная,4

Указанный способ осуществлен только в лабораторных условиях с низким выходом, в то время как использование 2-меркапто-имидазола в качестве исходного для получения терапевтически активных производных 4(5)-имидазолов приводит к высокому выходу продуктов, что влечет за собой большой экономический эффект.

Формула изобретения подвергают взаимодействию с тиоцианатом калия формулы где Й имеет указанные значения, в низшем спирте в присутствии кислоты при комнатной температуре.

Способ получения замещенных 2-меркапто-имидазолов

Изобретение относится к новому производному имидазола, а именно к дигидрохлориду 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола, обладающему противогипоксической активностью

Гидрохлорид 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазола, обладающий стресс-протективной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии // 1205525

Изобретение относится к органической химии, а именно к гидрохлориду 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазола формулы I обладающему стресс-протективной активностью и повышающему устойчивость организма к гипоксии

Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей // 1015824

Способ получения производных меркаптоимидазола или их солей // 991945

Способ получения 1-замещенных-4,5-диарил-2/замещенный тио/ имидазолов,их сульфоксидов или сульфонов // 867301

Способ получения производныхимидазола // 845780

Способ получения производныхимидазола // 803858

Способ получения производных имидазола или их солей // 640662

Всесоюзная « '.•-"чч«п т •• <ч'''"'*''"1.т ,•: fl> &: i „ i i i ((-v^ 1 :,. л i 11 < i ;•. - :b!-i5;.; io ::ka // 372223

Способ получения 5-арилазо-2,4-дитиогидантоинов // 196866

Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью // 2116298

Изобретение относится к новым замещенным фенилимидазолидинов, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях

Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления // 2116300

Изобретение относится к производным имидазола, способу их получения и их применению

Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе // 2141321

Производные бензоциклоалкилазолотиона // 2145321

Производные имидазола, способы их получения, промежуточные вещества и фармацевтические композиции на основе производных имидазола // 2171257

Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция // 2174513

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров

Производные имидазола, способы их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция на основе производных имидазола // 2187507

Изобретение относится к новому применению производных имидазола, к новым производным имидазола, способу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам и к фармацевтической композиции на основе производных имидазола

Способ получения производных имидазола // 2188821

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы III где R1 - водород или гетероарилалкил, R2 - группа, выбранная из СН2-О-аралкила, СН2ОСО-алкила, СН2ОСОNН2, СН2ОСОРh, СН2ОСOО-алкила; R3 - С3-алкил; R4 - дихлорфенил, включающему взаимодействие соединения формулы I где R1, R2 и R3 такие, как определено выше, с соединением формулы II: R4-S-Hal, где R4 - такой, как определенно выше, и Hal представляет собой галоген, в присутствии основания

Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений // 2232154

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения

Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений // 2235092

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения