Способ получения @ -ациламино-3-монозамещенных пропеноатов

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

G9I (n) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н flATEHTY

Н

"1 -СНг-С-СОО-С(СНД иг

ГосудАРственный номитет сссР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3444852/23-04 (62) 2?99651/23-04 (22). 05.08.81 (23) 23.07.79 (31) 927212, 502233 (32) 24.07.78, 22.06.79 (33) US (46) 23.02.86. Бюл. N - 7 (71) Мерк энд Ко Инк (US) (72) Дональд Б.Грэхэм, Эдвард Ф.Роджерс и Фредерик M.Êàõàí (US) (53) 547.298. 1.07(088.8) (56) J.Org. Chem, 1963, 28, 1251.

Х.Poired efal, chem. Ber., 1975, 108, 2547. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -Z-2-АЦИЛАМИНО-3-МОНОЗАИЕЩЕН НЫХ ПРОПЕ НОАТОВ общей формулы

II

С

Г йгссвн COOR1 где R - aogopopj

К2 — ц клопропан, 3aMemeHmm НН3шим алкилом, R — низший алкил, отличающийся тем, что хлорангидрид кислоты общей формулы

О ф я;с-с> подвергают взаимодействию со сложным ре>-бутиловым эфиром О» -аминокисло- . ты

Ф где R2,и К имеют указанные значения, в в присутствии основания с последующими окислительным добавлением метоксида натрия и обработкой образующего- С ся промежуточного .соединения безводной хлористоводородной кислотой.

Приоритет по признакам:

24.07.78 при R„ " водород, К вЂ” циклопропан, замещенный низшим алкилом К 3 низшии алкил>

22.06.79 при К » — водород, К вЂ” циклопропан, замещенный низшим алкилом, Ry — низший алкил. 3

1 l (I J г

Ч С0 1Н С()(Щ1 где Г., — водород

R циклопропан замещенный низшим алкилом;

R - низший алкил, которые избирательно ингибируют метаболизм дипептидазы.

Цель изобретения — получение новых производных Z-2-ациламино-3-монозамещенных пропеноатов, являющихся ингибиторами дипептидазы.

Пример 1. 2-(2,2-Диметилцикло1тропанкарбоксамидо)-2-гексановая кислота.

Стадия А: тре -бутиловый сложный эфир DZ-норлейцина.

К суспензии 9,82 г (75 ммоль)

DZ-норлейцина в 80 мл диоксана, помещенной в 500 мл автоклав., охлажденной на ледяной бане, медленно (с перемешиванием) добавляют 8 мл концентрированной Нг$04. Охлаждая полученную смесь на ледяной бане, добавляют 80 мл жидкого изобутилена. Смеси дают воэможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее под автогенным давлением примерно в течение 23 ч. После того, как основную часть изобутилена выпускают из автоклава, слегка мутный раствор охлаждают на ледяной бане, а затем добавляют к охлажденной смеси 400 мл 1 н. БаОН и 500 мл Е» О.

После встряхивания в отдельной воИзобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы рокке происходит разделение слоев, .водную фракцию промывают дополнительными 100 мл Е» О . Раствор встряхивают с 150 мл 0,5 н., НС F.

Кислую водную фракцию обрабатывают

2,5 í. Na0H до достижения сильно щелочной реакции, а затем встряхивают с 250 мл Et О, раствор осушают (NgS0<), отфильтровывают и концентрируюг на ротационном испаритсле, После продолжительного вакуумирования под высоким вакуумом на паровой бане получают прозрачный бесцветный маслянистый продукт в количестве

9,04 r (657). ЯМР-спектр показывает наличие следов диоксана. ТСХ (9:1

CHCf>"МеОН) показывает одно пятно.

1213983

Стадия Б: трет-бутиловый сложный эфир N-(2,2-диметилциклопропанкарбонил)-,DZ-норлейцина.

I(раствору 8,98 г (48 ммоль) трет -бутилового сложного эфира DZ-норлейцина и 5,05 г (50 ммоль) триэтиламина в 100 мл. СН СФг, перемешиваемому на ледяной бане под осушающей трубкой, по каплям (в тече10 ние 75 мин) добавляют раствор

6,39 г (48 ммоль) 2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида в 50 мл

СНгС2 . Осаждение Е» ИНСК происходит в процессе добавления реактан15 та, особенно ближе к концу. По мере плавления льда смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1б ч смесь встряхивают 200 мл 0,5 н.

НС2 СНгСЯ, Фракцию промывают до20 полнительно 200 мл 0,5 н.HCP, затем

2 200 мл 0,5 н. МаОН, и окончательно — 200 мл НгО CHIC фракцию осу шают Mg$0<, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают через

25,целит. Фильтрат концентрируют на ротационном испарителе (окончательно под высоким вакуумом). Выход конечного продукта, представляющего собой светло-оранжевое маслянистое вещество, составляет 11,93 г (887), TCX (2: 1 гексан — Et ОАс) показывает одно пятно. ЯИР- и ИК-спектры соответствуют соецинению зацанной структуры. После вызревания в течение не35 скольких дней неиспользованную часть этого продукта кристаллизуют, т.пл. 52 — 65 С.

Стадия В: грет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-метоксигексаноат.

К раствору 6,37 г (22,5 ммоль) трет-бутилового сложного эфира N-(2, 2-диметилциклопропанкарбонил)-DZ-норлейцина в 35 мл Е»гО, перемешиваемому при комнатной температуре под атмосферой азота при отсутствии света, добавляют 2,69 мл (2,45 г, 22,5 ммоль) рет-бутил, гипохлорита.

Через 15 мин добавляют раствор метоксида натрия, полученный растворением 0,52 г (22,6 ммоль) натрия в

35 мл МеОН. Перемешивание продолжают при комнатной температуре под атмосферой азота, при отсутствии света. Через 16,5 ч выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают, Фильтрат разбавляют Е»г О и последовательно промывают 3 50 мл

0,5 н.HCf, 50 мл насыщенного НагС05

12 13983

К;, Н POOH !

R -С=с-NHooR

3 2

Ингибитор дипептидазы

Ингибирование при

10 М,Z

Г 1

CHg

0,18

СН2СН9 сн

СН л СН, сн

0,89

СН

100

0,12

2а

„ СН3 сн

19,8

2б

СН и 2 50 мл воды. Et20-фазу осушают над MgSO и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают на ротационном испарителе. Бледное, золотисто-желтое масло (6,45 г) подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют два диастереомет рапо 273 и 49б мг — тре -бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-метоксигексаноата (соответствующие т.пл. 114-118 и 124-125,5 С), а также 1,97 r самостоятельного изомера Z-1трет-бутил 2-(2,2-диметил уклопропанкарбоксамидоЦ-2-гаксаноата (бесцветное масло).

Стадия Г: 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеновая кислота.

Раствор О, 84 r (3, О ммоль) трет --бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеноата в 10 мл Et О, насыщенный безводным НС1, выдерживают при комнатной температуре под осушительной трубкой. Через 17 ч раствор выпаривают и оставшуюся массу растворяют в 10 мл насыщенного

NaHC0q Этот раствор промывают дополнительными 15 мл 0,5 í.HCf, затем ,высушивают (IgS0< ), отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают вязкое масло, которое перекристаллизовывают из толуола Выход белых кристаллов составляет 0,32 r (477). Т.пл. 119 †1 С, TCX (4:1 толуол — АсОН) показывает одно пятно. м

SIMP-спектр подтверждает образование практически чистого Z-изомера (при обработке аддукта метанола трет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-метоксигексеноата безводным

HCf в среде Et О в аналогичных услог виях образуется тот же продукт).

Пример ? (иллюстрирует активность), Результаты опыта in vitro.

1О Используют 1 мл системы 50 рМ

"МОПС" буффера, рН 7,1. К нему добавляют 5 г свиного почечного фермента и такое количество исследуемого сое-динения, что его конечная концентрация составляет 0,1 мМ. После 5 мин о термостатирования при 37 С добавляют такое количество ГДФ(глицилдегидрофенилаланин), что конечная концентрация его составляет 0,05 мМ. Систему о вновь термостатируют при 37 С в течение 10 мин. Гидролиз ГДФ определяют по изменению ее оптической плотности во времени при 275 нм. Ингибирование фермента определяют при сравнении с результатами контрольного опыта, проводимого при отсутствии ингибитора, и выражают в процентах ингибирования.

К„ представляет собой величину, показывающую концентрацию ингибитора, необходимую для достижения 50Х ингибирования фермента. Это расчетная величина, получаемая в результате нескольких проб, проводимых так, как описано выше, при концентрациях, приводящих к ингибированию ниже или выше точки 50Х ингибирования. Получен.ные результаты представлены в табли,це.

1213983 б

Продолжение таблицы

ИнгибиИнгибиК,р

H СООН

-с = С вЂ” ипс08

3 рование при

10 И,Е тор дипептидазы

Снэ

СН СНЭ

СНЭ

СНЭ

СНЭ

СИ СНЭ

СН СИЭ

СИ,СНЭ, Ю Э)

=БОНЭ

СНЭ 01 Э .б2 -СИЭ

СНЭ

СН

0,45

100

СН9

0,54

98 (СН ) СН

0,86

СН

1,6

СН

СН.9

СН,СН, 98

0,18

0 11

10 СЯ СН„СН (пример

1) 1 1 СН

СНСН

0,23

97 с. -сн, CH3 HÝ

0,11

100

12 СН (СН )

13 cH (cH ) 0,17,Заказ 789/63 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óærîðîä, ул.Проектная, 4

Составитель Н.Анищенко

Редактор Е.Папи Техред А.Ач Корректор M.Màêñèèèøèíåö