Способ получения коллоидного раствора порфирина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОЛЛОИДНОГО РАСТВОРА ПОРФИРИНА путем растворения порфирина в оргЭнимеском растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, о т л и ч-а #) щ и и с я темл. что, с целью, поаьщения устойчивости целевого продукта , растворяют порфирин в органическ ж растворителе в кислой среде, причем .кислоты берут в 2-5 кратном избытке по отношению к порфирину добавля)9т полиэтиленгликоль при 4о80 С в течение 10-20 мин, затем органический jjacTверитель отгоняют в вакууме при температуре и обрабатывает: водой или водной средой. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве водной срюды исгтользуют растворы солей,новокаина , изотонический, буферные растворы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

P .Г(. ЩЪЯф .ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABT0PCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3258673/28-13 (22) щ.1z.80 (46) 5.06.83. Ьюл. и ZZ (72) Л.И.Флейдерман (71) Научно-исследовательский инсти тут по биологическим испытаниям химических соединений (53) 615.411(088.8) (56) 1. Fa1k J.Å. Porphyrins and . meta11oporphyr1М. Amsterdam-London, И -У., 1964, р.112. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОХЗУЧЕНИЯ КОЛЛОИДНОГО РАСТВОРА ПОРФИРИНА путем растворения порфирина в органическом растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, о т л и„.Я0„„1022711 А

М0 A 61 K 31/33; С 07.0 487/22 ч.а а шийся тем,. что, с целью. повь|вения устойчивости целевого продукта, растворяют порфирин в органи- ческом растворителе в кислой среде, причем кислоты берут -в 2-5-.кратном избытке ло отношению к порфирину, добавлврт полиэтиленгликоль при 40»

80 С.,в":течение 10-20 мин, затем орга" ничеакий ..растворитель отгоняют в ва-. кууме ..при .температуре 25-40 С и об.рабатывают:водой или водной средой.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся .тем, что в качестве водной .среды используют растворы солей,новокаина, изотонический, буферные раст воры.

1022711

Изобретение относится к коллоидной химии, биохимии и фармакологии и может быть использовано для создания разнообразных лекарственных форм пор5 фиринов: внутримышечных, подкожных и внутривенных инъекций, микстур,, лосьонов, мазей, пилюль и суппозитори. ев, а также для проведения различных исследований в области биологии, фар.макологии, медицины, в исследованиях, связанных с разработкой кровезаменителей, фотоактивных элементов, для осуществления каталитических процессов в химической технологии.

Известен способ получения коллоидного раствора порфирина путем растворения порфирина в органическом растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора 1 ).

Однако концентрация целевого продукта является очень низкой для проведения биологических испытаний, коллоидные растворы термодинамически неустойчивы и не могут храниться в течение длительного времени.

Цель изобретения - повышение устойчивости целевого продукта.

Цель достигается тем, что согласно способу получения коллоидного раствора порфирина путем растворения порфирина в органическом растворите, ле с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, растворяют порфирин в органическом растворителе в кислой среде, причем кислоты берут 35 в 2-5-кратном избытке по отношению к порфирину, добавляют полиэтиленгликоль т ри 40-80 С в течение 10б

20 мин, затем органический растворитель отгоняют в вакууме при 25- 40

40 C и обрабатывают водой или водной средой.

При этом в качестве водной среды используют растворы солей, новокаина, изотонический, буферные раство-45

PM °

Способ осуществляют следующим образом.

Растворение порфирина в органическом растворителе осуществляют 50 в присутствии 2-5-кратного избытка кислоты с последующим добавлением полиэтиленгликоля и неионогенных эмульгаторов, а полученную смесь разводят водой или водной средой пе - у ред употреблением.

В качестве неионогенных эмульгаторов используют твины,смеси твинов со спанами, оксиэтилированные жирные спирты и кислоты, жиросахара в количестве 20-4003 по отношению к порфирину.

В качестве органических растворителей используют спирты - этиловый изопропиловый, трет-бутиловый, ацетон и другие смешивающиеся с водой растворители.

В качестве органическик растворителей используют этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, бензол, толуол, гексан и другие легкокипящие смешивающиеся с полиэтиленгликолем растворители с последующей отгонкой в вакууме после смешения. с полиэтиленгликолем и эмульгаторами.

В качестве водной среды используют расвгворы солей, новокаина растворыизотонические, буферные и специальные - в зависимости от цели назначения.

Без воды форма подфирина может сохраняться не менее года ° В момент . разбавления водой происходит образование коллоидного раствора. Предельная концентрация порфирина 0,5-1i в зависимости от его структуры, что более чем в 300 раз превосходит кон-. центрацию порфирина в известном способе. Максимальное отношение ПАВ f порфи. рин равно 4:1, что в 250-500 раз меньше, чем в известном. Устойчивость водного раствора порфирина зависит от соотношения полиэтиленгликоль (ПЗГ)/ вода, структуры лорфирина, состава и количества эмульгатора. Увеличение количества ПЭГ повышает устойчивость золя. Поэтому,изменяя соотношение системы ПЭà — водаэмульгатор,можно получать коллоидные системы с различным временем жизни от часа до нескольких су ок, недель, месяцев, лет.

Пример 1. Растворяют 50 мг диметилового эфира (ДЙЭ гематопорфирина 1Х в 0,5 мл спирта с 0,07 мл

203-ного раствора НС1, добавляют 3 мл ПЭГ 400 и нагревают при 50-60 до полного растворения, добавляют 10 мг спана 80 и 50 мг твина 80, охлаждают

J добавляют раствор NaOH в спирте до нейтральной реакции, перед применением разбавляют водной средой физи-, ологический раствор хлоргидрата новокаина, цитратный буфер и др. (или водой до 10 мл, получают 0,53-ный золь порфирина). Соотношение ПАВ/порфирин б:5 (при разбавлении водной

Составитель С.Иалютина

Редактор Г.Гербер Техред И.Тепер корректор Ю.Иакаренко

Заказ 4098/3 Тираж 713 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 з 1022 средой кислого .состава получают

0,53-ный золь хлоргидрата порфирина1.

Пример 2. Растворяют 30 мг

ДИЭ дефтеропорфирина 1Х в смеси 1 мл хлористого метилена с 0,2 мл спирта и 5

0,07 мл 304-ного раствора H>SQ, добавляют 4 r ПЭГ 2000 и сплавляют при 60, добавляют 45 мг ПЭГ 600-лаурата и 10 мг ПЭГ 400-дистеарата, растворители отгоняют в вакууме, пе- 10 ред применением добавляют 0,06 мл, 304-ного раствора NaOH, и разводят водной средой до 10 мл, получают

0,34-ный золь порфирина. Соотношение

ПАВ/порфирии 2:1.

Пример 3. Навеску 40 мг этиопорфирина 1 растворяют при кипячении в 5 мл хлороформа с 0,5 мл спирта и 0,06 мл 303-ного раствора

HCl добавляют 4,5 r ПЭГ 20000, сплавляют., добавляют 10 мг спана 60 и 70 мг твина 60, растворители удаляют в вакууме, перед применением добавляют 0,05 мл 303-ного раствора

МаОН и разводят водной средой до

10 мл, получают 0,253-ный золь порфирина. Соотношение ПАВ/порфирина 2:1, Пример 4. Навеску 30 мг ДИЭ протопорфирина 1Х растворяют в 0,5 мл ЗО изопропилового спирта с добавлением

0,02 мл 304-ного раствора НС1, добавляют 4 г ПЗГ 200, 40 мг твина 80, перемешивают, добавляют 0,02 мл 303ного раствора NaOH, перед применениемз5

711 4 разводят водной средой до 10 мл, получают 0,34-ный золь порфирина. Соот-. ношение ПАВ/порфирии 4:3 °

Пример 5; Навеску 100 мг

ЙИЭ 2-этил-3-карбоэтоксидейтеропорфи. рина Й растворяют при кипячении в

4 мл этилацетата с 0,2 мл спирта и

100-150 мг лимонной кислоты, добавляют 5 г ПЗГ 15000, сплавляют, добавляют 80-100 мг лаурата саха. розы и 30 мг твина 20, растворите" ли отгоняют в вакууме, перед применением разбавляют водной средой до

10 мл, получают 13-ный золь порфирина. Соотношение ПАВ/порфирин 1,3:1.

Биологические .испытания на живот.ных показывают, что коллоидные растворы порфиринов, приготовленные предложенным способом, при введении внутрибрюшинно полностью усваиваются

Зто позволяет определить токсичность некоторых порфирияов и более-полно оценить их биологический эффект.

Способ позволяет резко повысить концентрацию порфирина в растворе (более чем в 300 раз) значительно понизить содержание эмульгаторов в растворе в 250-500 раз) и полу" чать устойчивые Формы порфиринов, пригодные для дительного хранения, а также проводить биологические и Фармакологические исследования в условиях in vivo u in vitro c высоко чувствительными биологическими объектами.