ПО.ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2745704/23-04 (22) 29.03.79 (31) 37783/78 (32) 30.03.78 (33) Япония (46) 15.02.85. Бюл. Ф 6 (72) Казуо Банно, Такафуми Фудзиока, Ясуо Осиро и Казуюки Накагава (Япония) (7 1) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. (Япония) (53) 547.854.1.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

1496767, кл. С 07 D 215-22, опублик. 1978.

2. Патент США - 3910924, кл. 260-.288, С 07 D 215/22, опублик. 1975.

3. Патент США 4072683, кл. 260-288, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения карбостирильных производных общей формулы

R (eH2je б о- (сн,),вЂ” сн вЂ” (сн,) вЂ” н и-к к атом водорода, С1-С вЂ” алкил С 2 С BJIKeHHJI; алкинил или фенил, замещенный C Ñ, -алкиленом; атом водорода, С. -С+-алкил, фенил;

„„SU „„1140687

4(51) С 07 D 403/12, 241/04, 215/22//A 61 К 31/47

4Е ЮЮ Ю вЂ”,-.з,%, Ф.-...,.. ВЫ%

Ъ (. (1

1 атом водорода или С -С -алкил; циклогексил, фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из групп, включающих в себя атом галогена, С1-сл:алкнл, С1-С+алкокси, С„ -Сл-алкил, замещенный фенилом или С -С -алканоилок1 си-группой, С„-С -алканоил или бенэоил; атом водорода, оксигруппа или С„-С -алкильная группа атом галогена;

091к23 целое число 2 или 3;

О или целое число от 1 до 5, но сумма g u m не превьппает 5, причем углерод-углеродная связь в 3- и 4-положениях карбостирильного скелета является ординарной или двойной связью, замещенным положением боковой цепи формулы, Жнф о-(Cxi)e н-(н)= где R,,R,,R,,f „m и 6 имеют указанз л в ные значения, является любое из 5-, 6-, 7- или

8-полнений, илн их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы П

1140687

Ni О

1 где R

R р< и

Хин(Г где R,R,R5,m Р,Х и ((имеют указанные значения

Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных, общей формулы атом водорода, С1-С(,-алкил, С -С -алкенил С -С -алки2 Ф 2 4 нил или фенил, замещенный

С1-С5-алкиленом; атом водорода, С -С -алкил, фенил; атом водорода или С,-С -алвЂ” кил; циклогексил, фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными иэ групп, включающих в себя атом галогена С -С -алкил С -С -аль 1 4 5 кокси, С -С -алкил, замещенный фе" нйлом или С -С -алканоилок1 5 си-группой, С„-С -алканоил или бензоил; атом водорода,.оксигруппа или С -С -алкильная группа;

Х вЂ” атом галогена;

0,1,2; целое число 2 или 3;

0 или целое число от 1 до 5, но сумма 1 и m не превьппа-. ет 5, причем углерод-углерод. ная связь в 3- и 4-положениях карбостирильного скелегде R3, К и Я имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой. та является ординарной или двойной связью, эамещенным положением боковой цепи формулы

10 rpe R3,R, R5, l m u Q имеют укаэанные значения, является любое из 5-, 6-, 7- или Я-положений, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известно взаимодействие галоидалкилкарбостирила с аминами. Реакции

I 0 предпочтительно проходят в среде инертного органического растворителя при нагревании в присутствии основания, роль которого может выполнять избыток амина P1 ).

Известны производные 2-окси-3.аминопропокси-3,4-дигидрокарбостирила, обладающие Р-адренергическим блокирующим действием Е23

Среди известных производных кар30 бостирила не найдено средств, обладающих одновременно антигистаминным действием и оказывающих подавляющее действие ка центральную нервную систему е

Цель изобретения вЂ” разработка иа основе известного метода способа получения новых карбостирильных производных или их фармацевтически при3 1140687 емлемых солей с кислотами, которые обладают антигистаминным действием и оказывают подавляющее действие на центральную нервную систему.

Указанная цель достигается способом получения новых карбостирильных производных вышеприведенной общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солями, заключающимся в том, что соединение общей формулы

О (Х)л К%1 где R",R",Re,m,I,Х и и имеют указанные значения; 20

Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

30 где R R< и Q имеют указанные значения и целевой продукт выделяют в сво бодном виде или в виде фармацевтически приемлевой соли с кисло- 35 той.

Взаимодействие соединений общих формул 1I и 1П проводят, если необходимо, в присутствии инертного органического растворителя, например . 40 в простом эфире, диоксане, тетрагидрофуране, этиленгликоле и т.п., или в ароматическом углеводороде, таком как бензол, толуол, .ксилол или в среде низких спиртов, напри- 45 мер в метаноле, этаноле, иэопропаноле, а также в апротонных полярных растворителях, таких как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.

Реакцию проводят при температуре 50 от комнатной до 200 С, предпочтительно при 60-120 С в присутствии основания.

Целевые продукты, при необходимости выделяют в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, такими как соляная, серная,.фосфорная, бромистоводородная н т.п., органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная и т.п. Целевые соединения можно легко выделить и очистить обычными способами, такими как экстракция, разбавление, перекристаллизация, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография. Исходные соединения общей формулы П получают известными способами (33.

Получение соединений, используемых в качестве исходных веществ при получении целевых соединений по изобретению.

Пример 1. 20,5 5-ацетилокси3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 200 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают при охлаждении водой и добавляют по каплям в течение 30 мин 60 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 16 г брома, а реакцию проводят в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь выпивают в 300 мл воды и оставляют на 3 ч, осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, перекристаллизовывают из метанола, получая

21 г 8-бром-5-ацетилокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.237239 С, который диспергируют в 150 мл

8 н. соляной кислоты. Дисперсию нагревают при кипении в течение 3 ч, а затем охлаждают. Полученное таким образом нерастворимое вещество вы1 деляют фильтрованием, промывают водой и высушивают, перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получая 14 г 8-бром-5-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 212-213 С.

Пример 2. 16 4 г 5-окси-3,4дигидрокарбостирила растворяют в 300 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре и добавляют по каплям 50 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 7 r хлора, и реакцию проводят в течение 3 ч при перемешивании.

Реакционную смесь выпивают в 500 мп воды и оставляют на 1 ч, полученный таким образом осадок выделяют фильтрованием, промывают водой, а затем высушивают. Перекристаллизация из смеси этанол-вода дает 13,5 г 6-хлор5-окси-3,4-дигидрокарбостирила .в ви1140687 де бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 209-210 С.

Пример 3. 16,4 5-окси-3,4дигидрокарбостирила растворяют в 300 мл уксусной кислоты. Этот раст- Б вор перемешивают при комнатной температуре и добавляют по каплям 80 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 16,4 r хлора, реакцию проводят в течение 3 ч при перемешивании.

1 О

Аналогично примеру 2 неочищенные кристаллы перекристаллиэовывают иэ метанола, получая 16 г 6,8-дихлор-5окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 259-260 С.

Пример 4. 35,4 r 7-метокси3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 300 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при охлаждении льдом, по каплям добавляют 100 мл раствора уксусной кислоты, содержащей 27 г хлористого сульфурила, и дставляют на ночь. Реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды и полученный оса- 25 док выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллизация из метанола дает 30 г 6-хлор7-метокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристал-30 лов с т.пл.212 С, который диспергируют в 300 мл водного раствора 477.вЂ” ной бромистоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реак.35 ционной смеси нерастворимое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллиэация из смеси метанол-хлороформ дает

25 г б-хлор-7-окси-3,4-дигидрокарбо- 4р стирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.264-266 С.

Пример 5. 35 r Я-метокси-3,4дигидрокарбостирила растворяют 4> в 200 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают при охлаждении, добавл,"чют 100 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 16 г хлора, и оставляют на ночь. Реакционную смесь О выпивают в 1 л воды .и полученный таким образом осадок выделяют фильт- рованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллизация иэ хлороформа дает 42 г 5,6-дихлор-8-метокси3,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-красных игольчатых кристаллов с т.пл. 201-202 С.

Полученные таким образом 42 r

5,6-дихлор-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила диспергируют в 500 мл водного 47Х-ного раствора бромистоводородной кислоты, смесь нагревают в течение 4 ч при кипении. После охлаждения реакционной смеси нерастворимое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают иэ метанола, получая 29 г 5,6-дихлор-8окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 233-235 С.

Пример 6. Аналогично примеру 5 получают 8-бром-5-оксикарбостирил в виде бесцветных игольчатых кристаллов (метанол) с т.пл. 266267 С (с раэлож.).

П р и и е р 7. 22,7 r 8-бром-5метокси-3,4-дигидрокарбостирила и 25 г хлористой меди смешивают с (00 мл.диметилсульфоксида и нагревают при 135-140 в течение 4 ч с обратным холодильником. После окончания реакции к реакционной смеси прибавляют 200 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают.при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученные кристал1 лы вьщеляют фильтрованием, промывают сначала разбавленной соляной кислотой, а затем водой и высушивают.

Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают иэ смеси лигроин вЂ” бенэол, получая 13 г 8-хлор-5метокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-оранжевых игольчатых кристаллов с т.пл. 165 С, Полученные 13 г 8-хлор-5-метокси3,4-дигидрокарбостирила и 35 г хлористого алюминия диспергируют в 30мл бензола и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный осадок вьщеляют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллизация из изопропанола дает 8 г З-хлор-5-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 206207 С.

Пример 8. 24,3. г 8-бром-5окси-3,4-дигидрокарбостирила и 9 r гидрата окиси калия смешивают с 150 мл изопропанола и раствор перемешивают при 70-80 С в течение

7 1140

30 мин. Затем к нему добавляют 25 r

1,3-бромхлоропропана и смесь нагревают в течение 6 ч, с обратным холодильником. После окончания реакции смесь выпивают в 200 мл 2Н водный

5 раствор гидрата окиси натрия, затем полученное нерастворимое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола, получая 21,5 r 8-бром-5-(3хлоропропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 184-185 С.

Пример 9. 5 г 6-хлор-8-бром15

7-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 3 r гидрата окиси натрия смешивают с 120 мл изопропанола и перемешивают при 50-60 С в течение 1 ч. Затем туда добавляют 10 мл 3-бром-120 хлоропропана и перемешивают смесь в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха, полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом.

Хлороформовый слой промывают водой и высушивают. Затем хлороформ удаляют перегонкой и полученный остаток перекристаллизуют из этанола, получая 6,2 r 6-хлор-8-бром-7-(3хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостири30 ла в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 87-88 С.

Пример ы 10-13. Аналогично примеру 9 получают следующие соединения, представленные в табл. 1.

Пример 14. 18,3 г 3 4 5-триметоксианилина и 31,2 r монобромистоводородной соли бис(р-бромэтил)амина смешивают с 170 мл метанола и нагревают с обратным холодильником в по- 40 токе азота в течение 10 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют 5,3 r безводного карбоната натрия и нагревают с обратным холодильником еще в течение 10 ч.

При пониженном давлении отгоняют примерно 70 мл метанола и,смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают неболь- 5О шим количеством этанола. Перекристаллизация из этанола дает 38 r 4-(3, 4,5-триметоксифенил)-пиперазина, моногидробромид, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т.пл. 227- 5

228 С.

Затем это соединение растворяют в 20%. вЂ” ном водном растворе гидрата

687 окиси натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слбй промывают насьш1енным водным раствором хлористого натрия три раза, затем высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Получают свободную форму

4-(3,4,5-триметоксифенил)-пиперазина как одного вещества в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества. .Химическая структура этого соединения подтверждена методами ЯМР и ИК (спектр инфракрасного поглощения) .

Получение целевых продуктов.

Пример 1. 4,8 r 5-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4 r фейилпиперазина смешивают с 40 мл толуола и нагревают смесь в течение

24 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха. Полученный таким образом остаток растворяют и 80 мп хлороформа и хлороформовый слой дважды промывают 5,0 .-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды водой, высушивают безводным сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. К полученному остатку добавляют гексан и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, нерастворимое вещество растворяют в 30 мл 5%-ного раствора соляной кислоты в метаноле и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток перекристаллизуют из смеси метанолэфир, получая 3,2 г 5-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов с т.пл.262 С (разлож.).

Пример 2. 4,5 r 6-(2-хлорэтокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 3,3 r йодида натрия смешивают с 50 мл ацетона и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником.

Затем к реакционной смеси добавляют

40 мл диметилформамида, ацетон отгоняют при 40-45 С при пониженном давлении, 3,8 г 4-фенилпиперазина, реакцию проводят при 60-70 С в течение 7 ч при перемешивании. Реакцион. ную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, полученный остаток растворяют в 80 мп хлороформа.

Хлороформовый слой дважды промывают

5 -ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды водой. После высушивания хлороформного слоя, отгоняют хлороформ. Полученный остаток очищают хроматографически на колонке сили1140687

20 кагеля, элюирующий растворитель хлороформ: метанол 20: 1, целевое соединение превращают в гидрохлорид, используя этанол, насыщенный хлористым водородом, и отгоняют этанол при пониженном давлении. Полученный остаI ток перекристаллиэуют из смеси метанол-эфир, получая 3,8 г 6-12-(4-фенилпиперазинил)этокси )-3,4-дигидро10 карбостирил, моногидрохлоридмоногидрат, в виде бесцветных кристаллов с т.пл.196-198 С.

Пример ы 3-47. Аналогично примерам 1-2 получают следующие соединения, представленные в табл. 2.

Пример 48. 4,8 r 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 3,5 г йодистого натрия смешивают с 50 мл ацетона и нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником.

Затем добавляют 40 мл диметилформао мида и отгоняют ацетон при 40-45 С при пониженном давлении. В реакционную массу добавляют 4,0 г 4-(3 вЂ фторфенил)-пиперазина и 3,0 г триэтилами25 на.и реакцию проводят при 70-80 С в течение 27 ч при перемешивании.

Реакционную смесь концентрируют гГри пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляют 80 мл вод- 0 ного 5 -ного раствора бикарбоната натрия и проводят экстракцию хлороформом. Хлороформный слой дважды экстрагируют водой и высушивают, затем хлороформ отгоняют. К получен- 3s ному остатку добавляют эфир, осадок собирают фильтрованием и высушивают.

Перекристаллизация из метанола дает

6,2 r 7-j3- (4-(3-фторфенил)-пиперази" нил)пропокси -3,4-дигидрокарбостири- 40 ла в виде бледно-желтоватых иглообразных кристаллов с т.пл.174- 176 С.

Пример 49. 12,4 r 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 1 г пиридина и 2,6 r 4-(3,4,5-три- 45 метоксифенил)пиперазина помещают в 20 мл диметилсульфоксида, затем перейешивают при 80-90 С в течение

5 ч. Реакционную смесь выливают в 80 мл 2 .-ного водного раствора 50 бикарбоната натрия и органический слой экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют хлороформ. Полученный остаток растворяют в 30 мл этано-- 5 ла и высушенньпЪ газообразный хлорис- тый водород барботируют в этанольный раствор. Осажденные кристаллы фильтруют и перекристалл|:зовывают из смеси метанол-этанол, получая

3,2 г (выход 61 ) 7-(3 вЂ” (4-(3,4,5триметоксифеннл)-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорида в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 225-227 С.

Пример ы 50-55. Аналогично примеру 49 получают следующие соединения, представленные в табл. 3.

П р .и м е р 56. 2,5 г 7-(3-хлорвЂ”

2-метилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 r йодистого натрия помещают в 30 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют 20 мл диметилформамида и отгоняют ацетон при пониженном давлении. Затем добавляют

1,5 r триэтиленамина и 1,8 г финилпиперазина и реакцию проводят при

70-80 С в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 70 мл 2%-ного водного раствора бикарбоната натрия и органический. слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и высушивают. Затем хлороформ отгоняют и полученный таким образом остаток промывают петролейным эфиром. Перекристаллизация из смеси метанол вЂ” вода дает 2,8 r (выход 74 ) 7-С2-метил3-(4-фенилпиперазинил}пропокси3-3,4дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьевидных кристаллов с т.пл.

146 вЂ” 147 С.

Пример 57. Аналогично примеру 56 получают 5-(?-метил-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иглообразных кристаллов (растворитель для перекристаллизации этанол) с т.пл. 167-169 С. Выход 71%.

Пример 58. 2,7 r 4-метил-7(3-хлоропропокси)карбостирила и 1,8 r йодистого натрия помещают в 50 мл ацетона и нагревают смесь в течение

3 ч с обратным холодильником. Добавляют 50 мл диметилформамида и отгоняют ацетон при пониженном давлении.

Затем добавляют 1,5 r триэтиламина и 1,8 r 4--фенилпиперазина, смесь перемешивают в течение 3 ч при 80-90 С и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 5 -ный водный раствор бикарбоната натрия, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой, изопропанолом, затем

1140687 эфиром и высушивают. Полученные неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл метанола и растворяют при добавлении 5 мл концентрированной соляной кислоты, смесь концентрируют 5 при пониженном давлении досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, получают

3,6 г (выход 80%) 4-метил-7-(3-(4фенилпиперазинил)пропокси)карбостиf0 рил дигидрохлорида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 253-254 С (с разлож.).

Пример 59. Аналогично примеру 58 получают 4-метил-6-t3-(4-фенил- пиперазинил)пропокси)карбостирил, дигидрохлорид, тригидрат в виде бледно-коричневатых кристаллов (из этанола) с т.пл. 285-290 С (разлож.), 20 выход 78%.

Пример 60. 2,4 г 5-(хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,7 r йодистого натрия помещают в 30 мл ацетона и нагревают смесь

25 в течение 3 ч с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют

30 мл диметилформамида н отгоняют ацетон при пониженном давлении. 3атем добавляют 1,5 г триэтиламина, 1,8 г 4=фенилгомопиперазина и смесь нагревают при 60-70 С в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 80 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия, органический слой экстрагируют хлороформом.3S

Хлороформный слой промывают водой, высушивают и отгоняют хлороформ.

Полученный таким образом остаток перекристаллизуют из смеси лигроинбензол, получая 3,2 г (выход 83%) 40

5-(3-(4-фенилгомопиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьевидных кристаллов с т.пл. 122-125 С.

Пример ы 61-63. Аналогично примеру 60 получают следующие соединия, представленные в табл. 4.

Пример 64. 24 r 5-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 17 r й"одистого натрия помещают 50 в 300 мл ацетона, смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 300 мл диметилформамида, 12 r триэтиламида и 18 г

4-бензилпиперазина, реакцию проводят 55 при 60-70ОС в течение 7 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая вязкую жидкость, затем добавляют 300 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют хлороформом, промывают водой. После высушивания хлороформного слоя хлороформ отгоняют.

Полученный остаток промывают эфиром и перекристаллизовывают из метанола, получая 32 г (выход 84%) 5-(3-(4-бенэилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигндрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл.157159 С.

Пример ы 65 и 66. Аналогично примеру 64 получают следующие соединения, представленные в табл. 5.

Пример 67. 2,4 г 7-(3-хлорпропокси-3,4-дигидрокарбостирила н 1,8 г йодистого натрия смешивают с 30 мл ацетона, смесь перемешивают при 50-60 С в течение 3 ч, затем . о добавляют 30 мл днметилформамида.

После отгонки ацетона при пониженном давлении добавляют 1,5 г триэтилами- на и 2,3 г 4-(4-хлорофенил) -3-метилпиперазина, смесь перемешивают при

70-80 С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному вязкому остатку добавляют 50 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия, органический слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и отгоняют хлороформ. К-полученному остатку добавляют 50 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перекристаллизовывают из этанола, получая 3, 1 г (выход 75%) 7-13-Рметил-4-(4-хлороформил)пипераэинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-242 С.

Hp и м е р ы 68 и 69. Аналогично нримеру 67 получают следующие соединения, представленные в табл. 6.

Пример 70. 5,1 г 7-(3-хлор-2-. оксипропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 8 r 4-фенилпипераэина смешивают с 50 мл диметилформамида, проводят реакцию при 50-604С в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха, полученный остаток раст-. воряют в 80 мл хлороформа, затем хлороформовый слой промывают 3 раза

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и промывают 3 раза водой и

1140687 14 высушивают безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, экстрагирующий растворитель вЂ” 5 хлороформ: метанол 30:1 (объем/объем).

Экстрагированный продукт превращают в его хлорнстоводородную соль с помощью этанола, содержащего хлористый водород, этанол отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из воды, получая 5,6 г 7-(2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид, полугидрата в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 122 С (разлож.) .

Пример ы 71-90. Аналогично примеру 70 получают следующие соединения, представленные в табл. 7.

Аналогично примерам 49, 60, 64 и 67 получают следующие соединения;

Пример 90. 6-хлор вЂ -j3-(4(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

1/2-гидрат, т.пл. 155-156 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из смеси метанол-этанол).

Пример 91. 1 вЂ” н-гексил-6вЂ” хлор-7-(3-(4-(2,3-диметилфенил)-1- 30 пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидро0 карбостирил монооксалат, т.пл.178 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из изопропанола) .

Пример 92. 1-Аллил-6-хлор-7- 3s

f3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил монооксалат,т.пл. 171-172 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из изопропанола). 40

Пример 93. 1-(3-Фенилпропил)б-хлор-7-(-3,4-(2,3-диметилфенил)-1пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил монооксалат, т.пл. ?18219 С, бесцветные игольчатые кристал-4S лы (иэ смеси метанол-вода) .

Пример 94. 8-Бром-5- б-(4(2,5-дихлорфеннл)-1-пиперазинил1-гексил-окси)-карбостирил, т.пл. 125126 С, бесцветные игольчатые кристал-So о лы (из этанола) .

Пример 95. 5-13-14- (2-Хлор-

6-метилфенил) -1-пиперазинил )-пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т-.пл.

206-209 С, бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола).

Пример 96. 7-(3-14- (2-Хлорб-метилфенил)-1-пиперазинил)-пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 162-164 С, бесцветные призматические кристаЛлы (из этанола).

Пример 97. 5-(3-(4-(2„3-Диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси 3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.197198 С, бесцветные пластинчатые кристаллы (из этилацетата).

Пример 98. 7-)3- (4-(2,3-Диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси )3,4-дигицрокарбостирил, т.пл. l53О

154 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола).

Пример 99. 7-j3-(4-(3,5-Дихлорфенил) -1-пиперазинил)пропокси )3,4-дигидрокарбостирил, т.пл,225226 С, светло-желтые игольчатые о кристаллы.

Пример 100. 7-1-3-(4-(2,3вЂ”

Диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси) 3,4 вЂ” карбостирил моногидрохлорид моногидрат, т.пл. 262-263 С, 6есцветные игольчатые кристаллы (из метанола).

Пример 101. 5-(3-(4-(2,5Дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

170-172 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа) .

Пример 102. 7- 3-(4-(2,5Дихлорфенил)-. 1-пиперазинил)пропокси

-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 153155 С, бесцветные хлопьевидные крисо таллы (из этанола-хлороформа) ..

Пример 103. 5-13- (4-(2,3Дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси )

-3,4-дигидрокарбостирал, т.пл. 206207 С, бесцветные признатические кристаллы (из этанола-хлороформа). ,Пример 104. 7-(3-(4-2,3-Дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси)вЂ”

-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.170172 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа).

Пример 105. 5-(3- j4-(3,4Дихлорфенил) -1-пиперазинил) пронокси)

-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.188190 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола-хлороформа) .

Пример 106. 7-(3- 4-(3,4Дихлорфенил) -1-пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

180-182 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа), Пример 107. 5- 3-(4-(3,4Дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропок. си1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

11406

224-225 С, бесцветные призматические! кристаллы (из этанола-хлороформа).

Пример 108. 5-(3-(4-(3,4Диметилфенил) -1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 5

200-201ОС, бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола).

Пример 109. 7-j3-(4-(3,4Диметилфенил)-1-пипераэинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

170-171 С, желтоватые призматические кристаллы (из этанола) .

Пример 110. 5- 3- j4 вЂ” (3-Хлор4-метилфенил)-1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, 15 т.пл. 192.-193 С, светло-желтоватые игольчатые кристаллы (из метанолахлороформа).

Пример 111. 7-I3 (l-(3-Хлор4-метилфенил)-1-пиперазинил)пропок- 20 си -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 157-158 С, светло-желтоватые игольчатые кристаллы (из этанола).

Пример 112. 5 вЂ” 13-(4-(2-Метил3-хлорфенил)-1-пиперазиныл)пропокси - 5

3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 202203 С, бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола-хлороформа).

Пример 113..5-(3-(4-(2-Метил5-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропок- 30 си)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 173-176 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа).

Пример 114. 7-(3 вЂ -(2 вЂ Метил вЂ

3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 162 вЂ 163, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа).

Пример 115. 7-13-(4-(2-Метил5-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 138-139ОС, бесцветные призма"тические кристаллы (из этанола) .

Пример 116. 5-(3-(4-(3,5Диметилфенил)-1-пипераэинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 208-209 С, бесцветные игольчатые кристаллы (иэ этанола) . 50

Пример 117. 5-(3-(4-(2,5-Диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси )3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 166167 С, бесцветные.призматические кристаллы (из этанола).

Пример 118. 7- 3- (4-(3,5Диметилфенил)-1-пиперазинил)пропокси3-3,4-„дигидрокарбостирил, т.пл.

167-168 С, бесцветные призматические кристаллы (иэ метанола).

Пример 119. 7-13-(4-(2,5Диметилфенил)-1-пипераэинил пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

148-150 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола).

Аналогично примеру 70 получают следующие соединения °

Пример .120. 7-(2-Оксан-3-(4(3-хлорфенил)-1-пипйразинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, бесцвет,вЂ” ные призматические кристаллы (иэ хлороформа-этанола), т.пл. 172-174 С.

Пример 121, 1-Бензил-5-(2окси-3 вЂ (4 вЂ” фенил вЂ” 1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные игольчатые кристаллы (из лигроина-бензола), т.пл.152153 С.

Пример 122. 1-Этил-5-(2-окси-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные игольчатые кристаллы (из лигрои.на-бензола), т.пл. 111 С.

Пример 123. 6 вЂ” (2-Окси вЂ” 3-(4фенил-1-пиперазинил)пропокси)карбостирил, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа), т.пл. 221-224 С.

Пример 124. 61,6 г иодида натрия растворяют в 2 л ацетонитрила и к полученной смеси добавляют

65 r 6-бром-5-хлоропропоксикарбостирила-, кипятят в течение 6 ч.

Смесь, состоящую из 45,6 г фенилпиперазина с 43 мл триэтиламина, добавляют к полученной реакционной смеси и образовавшуюся смесь кипятят в течение 5,5 ч. После того, как реакция завершилась, образовавшиеся осадки фильтруют, промывают водой, затем простым эфиром и сушат. 12 г полученного осадка подвергают растворению в 1,4 л метанола и

40 мл концентрированной НС1 . Полученный раствор обрабатывают активированным углем и отстаивают в течение 12 ч. Выпавшие кристаллы фильтруют и смесь, состоящую из метанола и воды (400 и 20 мл соответственно), добавляют к собранным осадкам и далее при кипении добавляют 23,3 мп

2 н. раствора гидроокиси натрия. После охлаждения смеси выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и получают 8,55 г 6-бром-5-(3-4-фенил-1-пиперазинил пропокси)карбости18

1140687

Т а б л и ц а 1.пл., С

Кристаллическая форма (растворитель перекристал лизации) Соединение

Пример

183

Бесцветные иглообразные кристаллы (этанол) 169-170

То же

139-140

75-76 рила в- где бесцветных кристаллов пластинчатой формы, т.пл. 177-178 С.

Подавляющее действие на центральную нервную систему соединений общей формулы 1 проявляется в том, что они обладают сильной подавляющей активностью на агрессивное поведение мыши, отлученной от других на длительный срок, поэтому эти соединения пригодны в качестве седативных, успокаивающих лекарств, в качестве средства против маниакально-депрессивного психоза. Кроме того они обладают действием усиления анестезии и сна при использовании их в сочетании с обезболивающими и снотворными средствами.

Соединения общей формулы t обла1 дают мышечным релаксирующим, птозным, гипотермическим, антиметенфетаминовым, анальгетическим и антинорадреналиновым действием, подавляют апоморфиновую рвоту, ограничивают гиперподвижность крыс, снижают токсичность метанфетаминовой груп4-Метил-6-(3-хлор-пропокси) карбостирил

4-Метил-7-(3-хлор-пропокси) карбостирил

5-(2-Метил-3-хлор-пропокси) -3, 4-дигидрок сикар б остирил

7-(2-Метил-3-хлор-пропокси)-3,4-дигидрокарбостиPHJI пы, однако они проявляют слабую активность при антиклоническом или кардиоингибирующем действии и при стимулировании каталепсии.

Укаэанные соединения можно использовать в качестве средств регуляции центральной нервной системы, \ таких как средства мышечной релаксации, снотворные„ предоперационные лекарства, средства против шизофрении, седативные, успокоительные средства, средства против маниакально-депрессивного психоза, жаропонижающие, обезболивающие средства и депрессоры, которые не проявляют побочных последствий, таких как чувство жажды, запор, тахикардия, паркинсонизм и/или длительная дискинезия.

Предложенные соединения малотоксичны, например значения летальной дозы LD (при оральном введении) соединений по примерам 6,7,17,31 и 39 превышает 800 мг/кг для мышей штамма ddy.

Бесцветные иглооб-. образные кристаллы (этанол-вода) 20

1140687

Таблица2

Соединение

Т.пл., С

Пример

5-f2-(4-Фенилпиперазинил) вЂ” Бесцветные хлопье- 51 этокси)-3,4-дигидрокарбости- видные кристаллы рил-дигидрохлорид (метанол вЂ” эфиР) 270(разлож.) о

Бесцветные кристал-53

mr (метанол) 241-242 (разлож.) Бесцветные иглооб- 55 образные кристаллы (этанол) 171-175

Бесцветные иглооб- 57 образные кристаллы (метанол вЂ” эфир) 213-215

Бесцветные кристал-52 лы (метанол вЂ” эфир) 255(разлож.) 226-228

Бесцветные кристал-51 лы (этанол вЂ” эфир) Бледно-желтоватые 53 иглообразные кристаллы (лигроинбензол) 181-182

Бесцветные пластин-56 170-172 чатые кристаллы (метанол) Бесцветные иглооб- 58 154-156 разные кристаллы (этанол) 12

Бесцветные пластин-59 179-182 чатые кристаллы (этанол) 13

Бесцветные хлопье- 51 226-227 образные кристаллы (метанол) 6- (3- (4-(2-i :åòîêñèôåíèë)вЂ” пипер азинил) пропокси карбостирилдигидрохлорид

7-(2-(4-Фенилпиперазинил)этокси)-3,4-дигидрокарбостирил

7-(3-(4-Фенилпиперазинилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирилгидрохлорид 3/4 гидрат

8-(2-(4-Фенилпиперазинил) этокси)-3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид 1/4 гидрат

1-Метил-5-(3-(4-фенил-пиперазинил) -пропокси)-3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид, полугидрат

8-Бром-5-(3-(4-(4-метилфенил) -пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

5(4- (. 4-Метилфенил-пиперазинил) -бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил

5-(5- (4-(2-Метоксифенил)вЂ” пиперазинил)пентолокси )3,4-дигицрокарбостирил

5- 2-(4-(4-Метилфенил)пиперазинил)-этокси -3,4-дигидрокарбостирил

6-(3-(4-Фенилпиперазинил)пропокси)карбостирил

Кристаллическая форма(растворитель перекристаллизации) Вы,хоД, Ж

1140687

Продолжение табл. 2.

) э ) 4 I 5 (242-245 (разлож.) 14

7-(3-(4-Фенилперазинил)пропокси)карбостирил

237-238

206

7-1 3- j4-(4-Метилфенил) пиперазинил)пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил

149-150

155-156

140-142

280 (разлож.) 20

255-258

7-(3- (4-(2-Хлорофенил) пиперазинил) пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил

146-147

7- Р- f4-(3-Хлорофенил) пиперазинил3пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

156-158

200-202

134-137

146-149

8-13-(4-(2-Метоксифенил)вЂ” пиперазинил3пропокси)-карбостирилдигидрохлорид

8-Бром -5-(3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)карбостирилдигидрохлорид, моногидрат

5-IÇ-14-(2-Этоксифенил)пиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил

7-13-(4-(2-Этоксифенил) пиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил

6-Хлор -7-(3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид, моногидрат

6-Бром -7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)-3,4дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

7-13-(4-(4-Хлорфенил)пипера зинил) пропокси )-,3, 4-дигидрокарбостирил

7- (3- (4-(2-Метоксифенил) пиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбоксил

7- (3- (4- (4-Метоксифе нил) пийеразинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирил

Бесцветные игло- 53 образные кристаллы (метанол вЂ” эфир)

Желтоватые игло- 52 образные кристаллы (метанол) Бесцветные игло- 54 образные кристаллы (метанол) Желтоватые игло- 55 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 57 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 51 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игла- 50 образные кристаллы (метанол вЂ” эфир) Бесцветные игло- 53 образные кристаллы (метанол вЂ” эфир) Бледно-желтоватые 58 призматические кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 54 образные кристаллы (этанол) Бледно-желтоватые 53 призматические кристаллы (этанол) Бесцветные порошко-57 образные кристаллы (этанол) Бесцветные иглооб- 56 разные кристаллы (этанол) 24

1140687

112-114

123-124

194-196

229-232

125-127

189-192

215-216

176-181

201-202

113

222-224

6-(3-(4-Фенилпиперазинил) пропокси3-3,4-дигидрокарбостирил

8- 3-(4-Фенилпиперазинил) пропокси)-.3,4-дигидрокарбостирил

7-(4-(4- Фенилпиперазинил) бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил

5-(3-(4-(2-Метоксифенил) пиперазинил)пропокси)3,4-дигидрокарбостирил

7- (3- Г4- (2-Ме ток сифе нил) пиперазинил)пропокси карбостирил

1-Бензил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси).3,4-дигидрокарбостирил

1-Аллил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид

1-Пропагил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)вЂ”

3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

1-Гексил-7- f3-(4-фенилпиперазинил) пропокси)вЂ”

3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

ll (3-Фенилпропил) 7- (3(4-фенилпиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид

1-Бензил-5- (3- (4-фенилпиперазинил) -пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

1-Этил-7-(3-(4-фенилпиперазинил) -пропокси)3,4-дигидрокарбостирил,.дигидрохлорид

Продолжение табл.2

1 j

Бесцветные пластин-54 184-185 чатые кристаллы (этанол) Бесцветные плас- 56 тинчатые кристаллы (этанол) Бесцветные иглооб-57 образные кристал- " лы (изопропанол) Бесцветные призма-52 тические кристаллы (метанол) Бесцветные порош- 53 копые кристаллы (этанол) Бледно-желтоватые 51 иглообразные кристаллы (этанол) Бесцветные крис- 50 таллы (этанол) Бледно-коричнева- 49 о тые иглообразные кристаллы (метанол) Бесцветные крис- 53 таллы (этанолвЂ” ацетон-эфир) Бесцветные хлопье-52 видные кристаллы (этанол) Бледно-желтоватые 51 иглообразные кристаллы (лигроин) Бесцветные крис- 53 таллы

1140687

4 5

204-207

40 4-Метил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси) -3,4дигидрокарбостирил дигидрохлоридгидрат

260-265

41 5-(3-(4-Ацетилпиперазинил) пропокси)3,4-дигидрокарбостирил

143-145

42 5-(3-(4-Бензоилпиперазинил) пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил, гидрохлорид

240 (разлож. ), 43 5-13-f4-(2-Ацетилоксиэтил) пиперазинил)пропокси -3,4дигиЦрокарбостирил

131-132

44 5-13-(4-(2-Оксиэтил)-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

158-159

45 4-Фенил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)карбостирил

198-199

46 4-Фенил- 7-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)3,4дигидрокарбостирил

138-140

47 4-Фенил-7-13-(4-(2-метоксифенил)-пипераэинил)-про- . покси)-карбостирил

161-162 (1-Метил-6-(3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)-3,4дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

Продолжение табл. 2

Бесцветные крис- 58 таллы (этанол) Бесцветные крис- 59 таллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные игло- 57 образные кристаллы (этанол) Бесцветные плас- 50 тинчатые кристаллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные игло- 52 образные кристаллы (изопропанол) Бесцветные хлопье-54 видные кристал(вода) Бесцветные игло- 57 образные кристаллы (метанол) Бесцветные игло- 51 образные кристаллы (эфир вЂ” гексан) Бесцветные игло- 52 образные кристаллы (изопропанолвЂ” вода) 28

1140687

Та блица 3

Т. пл., С

Пример

Соединение

ВыКристаллическая форма (растворитель перекристаллизации) ход, Бесцветные игло- 60 образные кристаллы (метанол) 175-178

Бесцветные игло- 63 образные кристаллы (метанол) 154-156

178-180

Бесцветные игло- 59 образные кристаллы (метанол) Бесцветные крис- 58 таллы (метанол эфир) 205-208 (разлож.) Бледно-желтова- 64 тые иглообразные кристаллы (этанол) Бледно-коричне- 62 ватые иглообразные кристаллы

Т а б л и ц а 4

Кристаллическая .пл., С форма(растворитель перекристал лизации) Соедцнение

Пример

72-74

Бледно-желтые хлопьевидные кристаллы (нефтяной бензин) 81

Бесцветные игло-115-125 образные кристаллы (лигроинбензол) 80

50 5-(3- (4-(2-Фторофенил) пиперазинил) пропокси j-3, 4-дигидрокарбостирил

51 7-13- (4-(2-Фторофенил) пиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил г

52 6-f3-j4-(3-Фторофенил)пиперазинил пропокси -3,4-пигидрокарбостирил

53 5- 3-(4-(3,4,5-Триметоксифенил) -пиперазинил)пропокск -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

54 5-(3-(4-(3,4-Диметоксифенилпиперазинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирил

55 7- 3-(4-(3,4-Диметоксифенил)пиперазинил)пропокси )-3,4-дигидрокарбостирил

61 7-(3-(4-Фенилгомопиперазинил) -пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

62 5- (3-(4-Циклогексилпиперази- Бесцветные игло-173-1.76 нил) -пропокси)-3,4-дигидро- образные крискарбостирил таллы (этанол) 63 7-(3-(4-Циклогексилпиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

190-192

146-147

Выход,X

1140687

Таблица 5

Т.пл., С

Выход, Х

Соединение

Пример г

Таблица 6

Т.пл., С

Выход, 7

Соединение

Пример

79(раэлож.) 206-208 85

69 4-(3-(4-вменил-пиперазинил) пропокси)карбостирил

Таблица 7

ВыхЬд, 7..пл., С

Пример

Соединение

71 5-(2-Окси-3-(4-фенил)пропок- Бесцветные игло- 239-241 69 си)3,4-.дигидрокарбостирил, образные крисмоногидрохлорид таллы (вода) 65 6- 3-(4-Бензилпиперазин)пропокси)-3,4-дигидрокарбостиPHJI

66 7-(3-(4-Бензилпиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

68 8-Бром-6-хлор-7-(3-(4-фенилпинераэинил)пропокси)-3,4- дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

72 6-t2-Окси-3-,4-фенилперазинил)-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид, полугилрат

Кристаллическая форма Грастворитель перекристал лизации) Бесцветные игло- 114-116 81 образные кристаллы (изопропанол) Бесцветные игло- 126-127 83 образные кристаллы (этилацетат вЂ” эфир) Кристаллическая форма (растворитель перекристал лизации) Бесцветные игло- 229-232 образные кристаллы (этанол) !

Бесцветные хлопьевидные кристаллы (бензол) Кристаллическая форма (растворитель перекрис таллизации) Бесцветные игло- 223-224 7 1 образные кристаллы (вода) 1!40687

226-228

228-230 74

218-225

66-70

73 8-Хлор-5-(2-окси-3- (4-фенилпиперазинил)-пропокси)-3.4дигидрокарбостирил, моногидрохлорид, 3/2 гидрат

74 8-Хлор-5- (2-окси-3- (4- (4хлорфенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид

75 6-Хлор-5-(2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирил, дигидрохлорид, моногидрат

76 6,8-Дихлор-5-(2-окси-3(4-фенил-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирнл моногидрохлорид

77 8- (2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид

78 6- 2-Окси-3-(4-(4-хлорфенилпиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирип моногидрохлорид полугидрат

7-(2-Окси-3-(4-(4-хлорфенил) пиперазинил )пропокси )-3,4дигидрокарбостирил, моногидрохлорид

80 8-Бром-5- (2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирил

81 8-Бром-5- 2-окси-3-Р -(2метоксифенил)пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

82 6-Хлор-7- (2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил

83 6-Хпор-7-(2-окси-3-(4-(2метоксифенил)пиперазинил пропокси )-3, 4-дигидрокарбостирил

Продолжение табл. 7 (4 4 ) 5

Бесцветные иглообраэные кристаллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные иглообразные кристаллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные иглообразные кристаллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные крис- 251-253 таллы (вода) Бесцветные крис- 263 таллы (метанол.вЂ” эфир) Бесцветные игло- 212-2 14 образные кристаллы

Бесцветнь!е иглообразные крис таллы, (изопропанол) Бесцветные крис- 174-176 таллы (метанол) Бесцветные крис- 226-227 таллы (метанолвЂ” эфир) Бесцветные игло- 171-173 74 образные кристаллы (метанолвЂ” вода) Бесцветные крис- 183-184 72 . таллы (этанол) 1140687

Продолжение табл. 7

89 .

Составитель Ж.Сергеева

Редакор О.Колесникова Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмар

Заказ 279/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óëòîðîä, ул.Проектная, 4

84 1-Метил-5-(2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси3вЂ”

3,4-дигидрокарбостирил

85 1-Зтил-5-t2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси3-3,4дигидрокарбостирил

86 8-Хлор-5- (2-окси-3- (4- (2хлорфенил)пиперазинил3пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

87 1-Аллин-5- 2-окси-3-(4(4-метилфенил)пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

88 1-Бензол-5-(2-окси-3(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

6-(2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, полугидрат

8-Бром-5-(2-окси-3-(4-фенилпипераэинил)пропокси)карбостирил

Бесцветные игло- 143-145 70 образные кристаллы (н-гексан вЂ” бенэол) Бесцветные крис- 201-203 68 таллы (этанол вЂ” (разлож.) эфир) Бесцветные крис- 156-158 69 таллы (этанол) Бесцветные иголь- 123-124 67 чатые кристаллы (лигроин-бензол) Бесцветные иголь- 148-150 71 чатые кристаллы (петролейный бензиловый эфир) Бесцветные иголь- 218-219 72 чатые кристаллы (метанол) Бесцветные плас- 179-182 70 тинчатые кристаллы (метанол)