2,6-диметил-3, 5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2- дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий антиангинальным действием

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„80„„44001

4(5ц С 07 D 211/86, А 61 К 31/445

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCKOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ снг

00С СОО

К С СН !

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ И306РЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3415357/23-04 (22) 30. 03. 82. (46) 30,06.85. Бвл. № 24 (72) Э.А. Бисение кс, M.M. Вене рис, Г.Я. Дубур Я. 10. Полис, Я.P.Улдрикис, Н.В. Барменкова и А.А. Кименис (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза

AH Латвийской CCP (53) 547.822.3(088.8) (54) 2, 6-ДИМЕТИЛ-3,5-БИС- (1-АДАМАНТИЛОКСИКАРБОНИЛ) -4- (2-ДИФТОРМЕТОКСИфЕ Н ИЛ) -1, 4-ДИ ГИДРО ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ

АНТИАН ГИЙАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) 2,6-Диметил-3,5-бис-(1-агамантилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин формулы:

Н обладающий антиангинальным действием.

1044001

CHF2

OOC СОО н,с сн, Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2,6-диметил-3,5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил) — 1,4-дигидропиридину формулы

H обладающему антиангинальным действием.Это соединение может найти применение в медицине.

Известен 2, 6-диме тил-4 — о — нитрофенил — 3,5-диме токсикарбонил — 1, 4 — дигид- 20 ропиридин (препарат нифедипин), близкий по структуре и по спектру фарма-. коло г иче ск о го дей с тв ия .

Недостатками нифедипина являются высокая токсичность (LD5р 190 мг/кг),25 нестабильность на свету, а также вызываемые им побочные эффекты .(резкое понижение давления, тахикардия).

Наиболее близкое по структуре соединение — 2,6-диметил-3,5-бис- 30 (1 — адамантилоксикарбопил)-1,4-дигид— ропиридин обладает радиозашитной активностью..

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, а также снижение токсичности и устранение побочных эффектов.

Цель достигается описываемым

2,6-диметил-3,5 †б-(1 — адамантилокси-10 карбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)1,4-дигидропиридином приведенной формулы, обладающим антиангинальным дей ств ием.

Указанное соединение получают конденсацией 1-адамантиловîro эфира ацетоуксусной кислоты, о-дифторметоксибензальдегида и аммиака в органическом растворителе (этанол, диоксан, метанол) или конденсацией

1-адамантилового эфира Д -аминокротоновой кислоты и о -дифторметоксибензальдегида.

Исходные 1-адамантиловые эфиры 55 ацетоуксусной кислоты и 3 -аминокроТоНоВоН кислоты получают TIQ известной методике.

Пример. А . 23,5 г (0,1 моль))

1-адамантилового эфира /3-аминокрото- новой кислоты и 8,6 г (0,05 моль)

O-цифторметоксибензальдегида растворяют в 50 мл этанола и кипятят в течение 7 ч. После охлаждения оставляют на 1 день, фильтруют выпавший осадок, высушивают при комнатной температуре. Получают 15, 2 г (50%) светло-желтого кристаллическоro вещео ства, т.пл. 126-128 С (из этанола).

Найдено, %: С 70,8; Н 7,2;

N 2,2.

СЗ6 Нф5 М05 Р.

Вычислено,%: С71,,15; Н 7, 13;

N 2,3.

Спектр ПМР í. CDClq, р . 1,60 (с., 12Н, 6 -Н-адамантилрадикала), 1,972,08 (м., 18Н,Р -Н и (-Н вЂ” адамантилрадикала), 2, 18 (с., 6Н, 2, 6 — СН ), 5,07 (с., 1Н, 4-Н), 5, .63 (с., 1H, NH), 6,39 (т., 1Н, 9 =78 Гц, СС!F.), 6,95-7,38 м.д. (м., 4Н, -C6H4 ) °

УФ вЂ” спектр в этаноле,6 qy (1gE):

:207 (4, 16), 238 (4,24) и 366 нм (3,82) .

Б. 16,4 г (0,07 моль) 1-адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5, 4 r (О, 035 моль) 0 -дифторме токсибензальдегида и 7,0 г (0,1 моль)

25%-ного водного аммиака растворяют в 25 мл этанола и кипятят в течение

6 ч. После охлаждения выделяют 9,3 г (45%) светло-желтого кристаллическоО го вещества, т. пл. i 26-128 С (из этанола).

Полученное соединение устойчиво в обычных условиях хранения.

Ис следов ание действия 2, 6-диме тил3,5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина (1) иа сердечно-сосудистую систему проведено в опытах на кошках, крысах и мышах. Изучено его специфическое (антиангинальное и гипотен— зивное) действие и острая токсичность . Для сравнения использовали известное гипотензивное и антиангинальное средство — нифедипин, а также нитроглицерин.

В опытах на наркотизированных кошках (90 мг/кг глюко-хпоралозы внутрибрюшинно) установлено, что соединение 1 обладает выраженным коронародилатирующим действием, но по активности несколько уступает нифедипину. Однако в эквиактивных дозах оно действует в два раза более дли.1 044001 тельно. В отличие от нифедипина соединение 1 оказывает положительный эффект на коронарное кровообращение в большом диапазоне доз (0,053 мг/кг), не вызывая нежелательных эффектов — резкого падения артериального давления, выраженного умень- шения артериального кровотока, увеличения центрального венозного давления (см. таблицу).

Дополнительные исследования для проверки антиангинального действия показали, что соединение 1 в диапазоне доз 0,1-2,0 мг/кг повышает содержание кислорода в венозной крови, оттекающей из коронарного синуса сердца, что свидетельствует о более экономичной работе сердца.

Внутривенное введение его в до- зах 0,1 — 1,0 мг/кг значительно уменьшает, а в нескольких случаях даже полностью предупреждает подъем сег- мента $Т на эпикардиальных отведениях электрокардиограммы от очага ишемии во время наложения сердцу искусственного ритма. При этом эффект от введения соединения 1 почти в два раза более выражен и продолжителен, чем после введения нитро— глицерина в дозе 0,05 мг/кг. Внутри- венное введение -нифедипина в дозах

0,01-0,05 мг/кг не вызывало значительного защитного эффекта, а в нескольких случаях, судя по эпикардиальной электрокардиограмме, даже увеличивало степень ишемии в центре очага.

В опытах на спонтанно гипертензивных крысах (СГК) при пероральном введении соединения 1 и нифедипина в дозах 10 мг/кг понижение систолического артериального давления через 1 ч после введения составляет

31,5 мм рт. ст. и 51,7 мм рт.ст. соответственно. Таким образом, соединение 1 несколько в меньшей степени уменьшает артериальное давление, однако в отличие от нифедипина не вызывает при этом такикардии (см. таблицу) .

При изучении острой токсичности установлено, что соединение 1 мало токсично. I.Рзо соединения 1 при внутрибрюшинном введении белым мьш1ам

8400 мг/кг, в то время как LDqp нифедипина 190 мг/кг.

15 На основании полученных данных можно выделить ряд преимуществ предлагаемого соединения по сравнению с известными препаратами: низкая токсичность (в 44 раза меньше, чем

20 у нифедипина); более широкий диапазон терапевтического действия; положительное влияние на коронарное кровообращение в большем диапазоне доз и более чем в два раза пролои25 гированное действие по сравнению с нифедипином при отсутствии нежелательных эффектов; соединение 1 более эффективно, чем нифедипин и даже нитроглицерин предупреждает ишемиче ские изменения в миокарде при частичной окклюзии коронарной артерии и одновременного наложения сердцу высокого искусственного ритма; соединение 1 в отличие от нифедипина не вызывает тахикардии.

Все это указывает на возможность практического использования 2,6-диметил-3>5-бис-(1-адамантилоксикарбо40 нил) — 4-(2-дифторметоксифенил)-1,4дигидропиридина в медицине для лечения ишемической болезни сердца, 1044001

Результаты изучения фармакологического действия 2, б-диметил-3, 5-бис(1-адаман тило ксикарбонил)-4- (2-дифторме ток сифен ил) -1, 4-дигидропиридина (1) Соедине- Доза, ние мг/кг

Изменение величины це нтр ального веПродолжительность, мин возного давления, Х

«+ О

+ 5

+12

-10

+20

90

«+ О

0,095 12

- 5-+15

22

-40 — 60

+60

45

Составитель K.Ñåðãååâà

Редактор Л.Письман ТехредM.Гергель: Корректор С.Шекмар

Заказ 4496/3 -- Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Увеличение объемной скорости коронарного кровотока

0,05 10

0,50 60

2,00 120

Нифеди- О, 2 70 пин

0,06 130

Пониже ние артериаль ного давления, 7.

Изменение величины кровотока аорты, 7