Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае «г>:

4(51 С 07 D 487/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТМ

У

II

С00Н у

Вф (21) 2641055/23-04 (22) 24.07.78 (31) 818377 (32) 25,07. 77 (33) США .(46) 30.01.85 ° Бюл. ¹ 4 .(72) Альберт P.Âàí Хорн (США) и Паскуале Г.Галлегра (Италия) (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (США) (53) 547.?46.07(088..8) (56) 1. Патент СССР № 695558, кл. С 07 D 487/04, 1977 (прототип) . (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАИЕЩЕННЫХ 1, 2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО- (1, 2-а)—

ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы

0 где Y — представляет собой где К вЂ” водород, метил, хлор нли бром, причем В, находится в положении 3,4 или 5 тиофенового кольца, К, — водород, низший С1-Сд-алкил, низшии С1-С4 алкокс, хлор фтор или бром, причем К1 находится в орто-, мета- или пара-положениях ароильной группы;

R — водород или низший С -С -алЯ ( коксил путем гидролиза соответствующего производного карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повы- Q шения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, гидролизу подвергают нитрил карбоновой кислоты общей формулы

С

lI

О .где (, к, 21 и Я имеют указайные ,значения.

1138029

II

ООН

oi.

cooR>

0 соон

С

ll

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5замещенных 1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоновых кислот, которые используются в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств, а также в качестве расслабляющего средства для гладких мышц.

Известен способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-3)-пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы где R — водород, низший С 1-С4-алкил, R — водород, низший С„-С.4-алкил, низшая алкоксигруппа с С1-С4, хлор, фтор или бром и находится в орто-, пара- или мета-положении, заключающийся в том; что сложный эфир общей формулы где R и К вЂ” имеют указанные значения;

R — С -С -алкил, 1 подвергают гидролизу (1) .

Недостатком способа является многостадийность и связанная с ним труд—

40 нодоступность исходных продуктов, в результате чего значительно усложняется синтез и соответственно уменьшается общий выход конечного продукта (28X) . Цель изобретения —. упрощение

45 процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло50 (1, 2- 3) -пиррол-1-карбоновой кислоты ,-общей формулы где (— представляет собой

1 где R — водород, метил, хлор или бром, причем R находится в положении 3, 4 или 5 тиофенового кольца

R1 — водород, низший С1-С<-алкил, низший С1-С алкоксил, хлор, фтор или бром, причем Я находится в положениях ортомета или пара-ароильной группы, Я вЂ” водород или низший С -С -алй коксил путем гидролиза соответствующего производного карбоновой кислоты, гидролизу подвергают нитрил карбоновой кислоты общей формулы

11

О

1 где, К вЂ” R — имеют указанные зна- чения подвергают гидролизу.

Отличием предлагаемого способа является использование в качестве исходного продукта нитрила карбоновой кислоты, который представляет собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 44-45 С, что сущестО венно упрощает обращение с этим соединением, и оно может быть выделено и очищено простой перекристаллизацией без применения какого-либо сложного оборудования. Согласно способу также удалось поднять выход целевых продуктов почти в 2,4 раза, что связано с меньшим количеством стадий получения исходного нитрила, Кроме того, способ позволяет значительно расширить ассортимент целевых продуктов.

Пример 1.К3,5г,концентрированной водной хлористоводородной кислоты (37X) добавляют при комнатной температуре 0,3 г 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)-пиррол1-нитрила. Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до 100 С.

Реакционную смесь перемешивают в

1138029 течение 7 мин, поддерживая ее в атI мосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней

10 мл холодной воды (при 4 С). Затем

0 реакционную смесь экстрагируют дважды порциями этилацетата по 5 мл.

Этилацетатные экстракты объединяют высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего полностью выпаривают растворитель, получая 0,32 г. (102 ) сырого продукта (чистота

93Х как измерено методом жидкостной хроматографии под высоким давлением), содержащего 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

0,2 r полученной 5-.(2-теноил)1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-I-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл этилацетата и 1 мп метанола и добавляют 0,2 г обесцвечивающего древесного угля. Смесь нагрео вают до 50 С, затем древесный уголь отделяют фильтрацией, а метанол отгоняют. Объем оставшегося раствора доводят приблизительно до 2 мл, добавляя этилацетат, затем охлаждают его до 0 С и отделяют фильтрацией о

0,17 r (85 ) 95 .-ной чистоты (по жидкостной хроматографии при высоком давлении) 5-(2-теноил) 1, 2-дигидро.—

3Н-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту,.которая имеет т.пл.

154-155 С. Дополнительные количест-, О ва продукта могут быть получены из. маточного раствора по разработанr ным стандартным методикам кристаллизации.

Аналогичным образом, заменяя концентрированную хлористоводородную кислоту (37 -ный водный раствор) стехиометрически эквивалентным коли,чеством серной. кислоты (40 -ной водной), получают 5-(2-теноил)1;2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту.

П.р и м е р 2, К 3,5 г 60Х-ной водной серной кислоте добавляют

0,5 r 5-(2-теноил)-1,2-дигидро3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-нитрила..

Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до .100 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 мин, выдерживают ее в азотной атмосфере и добавляют к ней 10 мл холодной воды (при 4 С) ° Затеи реакционную смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 5 мл. Этилацетатные

35 H р и M e р 3. К смеси 8 мл ледяной уксусной кислоты и 8 мл 85Х-ной фосфорной кислоты добавляют 1,6 r

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-нитрила. Pеакцион40 ную смесь продувают азотом и выдерживают в атмосфере азота при 110о

115 С в течение 2. ч и 20 мин. Реакцйонную смесь охлаждают и добавляют к 50 мл смеси 70Х водного насыщенного раствора хлористого натрия и

ЗОХ воды. Осажденное вещество экстр рапируют 10 мл этилацетата, и экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, уда- . ляя почти весь растворитель. Затем добавляют 20 мл гекоана, фильтруют о высушивают в вакууме при 45 С, по- . лучая 1,66 r (96,3Х) сырого продукта (чистота 79Х как показано методом

5

30 экстракты объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия н концентрируют до сухого состояния„ получая 0,5 г (92,7 ) сырого продукта (чистота 56Х как показано методом жидкостной хроматографии под давлением), содержащего 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол1-карбоновую кислоту.

0,4 г полученного таким образом сырого продукта растворяют в 4 мл метанола и добавляют туда же 4 мл воды. Смесь перемешивают и затем фильтруют. Выпеленный таким образом твердый остаток растворяют в 5 мл этилацетата и 1 мл метанола и к раствору добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля. Смесь нагревают до 50 С, древесный уголь ото фильтровывают и метанол удаляют.

Затем объем раствора доводят до

2 мл путем добавления этилацетата, при последующем охлаждении до 0 С и фильтрации получают 0,2 г (50 )

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло (1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты

О

Ф которая имеет т.пл. 147-148,С.

Температура плавления оставалась та кой же после второй перекристаллизации из этилацетата, причем жидкостная. хроматография под высоким давлением показала, что чистота продукта

79,8 . жидкостной хроматографии под высоким давлением), содержащего 5-(2-теноил) °

t,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2 a)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

1138029

1,4 г полученного таким образом сырого продукта растворяют в 15 мл . метанола и добавляют к раствору 0,5 r обесцвечивающего древесного угля.

Смесь перемешивают в течение 15 мин, 5 отфильтровывают древесный уголь, концентрируют раствор до объема 5 мл и к нему добавляют 5 мл воды. Водную смесь перемешивают в течение

10 мин и затем фильтруют, получая

r (78,6 ) продукта, содержащего

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло1-карбоновую кислоту.

1,0 r этого продукта растворяют в 6 мл горячего этилацетата и смесь охлаждают до О С, перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют и промывают 2 мл холодного (О С) этил- о ацетата, получая 0,6 r (60 ) 5-(2теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а) 20 пиррол-1-карбоновой кислоты, которая имеет т.пл. 158-159 С. Дополнитель ные количества продукта могут быть получены из этилацетатного раствора, используя стандартные методики кристаллизации.

Пример 4. К 7>8 мл 2-метоксиэтанола добавляют 0,8 г 5 †(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)— пиррол-1-нитрил. После продувки ЗО реакционной смеси азотом к ней добавляют 1,6 мл 20 -ного водного раствора гидроокиси калия, и реакционную смесь в атмосфере азота кипятят в течение 48 мин. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и к ней добавляют о

10 мл воды, затем промывают 20 мл хлористого метилена. К водной части, после экстракции, добавляют концеитрированную хлористоводородную 40, кислоту для поддержания рН около 3, и осажденное вещество экстрагируют

20 мл этилацетата; высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют ДО сухого сОстОЯниЯ. ПОлу- 45 чают 0,776 r (90 ) сырого продукта, содержащего 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пирроло-1-карбоновой кислоты.

0,45 г сырого продукта растворяют в 5 мл горячего этилацетата, охлаждают раствор до ООС, перемешивают в течение 5 мин, затем фильтру- ют, промывают 2 мл смеси этилацетата с гексаном 2 .1 и высушивают в ва- 55 кууме при 45 С. Получают 0,32 r

О. (71 вес.Х) 5-(2-теноил)-1,2-дигидро3Н-пирроло-,(1, 2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты, которая имеет т.пл.

157-159 С. Дополнительные количест0 ва продукта могут быть получены посредством разработанных стандартных методик кристаллизации.

Аналогично, заменяя гидроокись калия стехиометрически эквивалентным количеством гидроокиси натрия или гидроокиси лития, получают 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-nvppovo-(1,2-а)— пиррол-1-карбоновую кислоту.

Пример 5. Следуя методикам, приведенным в примерах 1-4, и заменяя 5-(2-теноил)-1,2-дигилро-ÇH-пир- роло-(1,2-а) -пиррол-1-нитрил на стехи— ометрически эквивалентные количества веществ:

5-бензоил-l,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-нитрил

5-о-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а) -пиррол-1-нитрил

5-ц-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-agxpmz

5- П-толуоил-1, 2- дигидро-ÇHпирроло-(1,2-a) -пиррол-1-нитрил

5-tl-метоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-a)— пиррол-1-нитрил

5-fl ýòîêñèáåíçîèë-1,2- дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-нитрил

5-0-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН вЂ” пирроло-(1,2-а)-пиррол>

1-нитрил

5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол1 — нитрил

5-п-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пйррол1-нитрил

5-0-фторбензоил-1,2-дигидро

3Н-пирроло-(1,2-а) -пиррол1-нитрил

5-й-фторбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-нитрил

5-п-фторбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пирролI Hèòðèë

5-(З-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(4-хлор-2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1, 2-а)— пиррол-,1-нитрил

5-(5-хлор-2-теноил) -1, 2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-нитрил

5-(З-бром-2-теноил)-1,2-дцгидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(4-бром-2-теноил) — 1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(5-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(З-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пнрроло-(1,2-a)— пиррол-1-нитрил

5-(5-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(2-пирроил) -1,2-дигидро3Н-пирроло-(1, 2-а) -пиррол1-нитрил

5-(f1-метил-2-пирроли)-1,2дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(й-й-бутил-2-пирроил)-1,2дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1нитрил получают

5-бензоил-1,2-.дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 160-161 С

О

5-0-толуоил-1, 2-дигидро-ЗНпирроло- (1, 2-а) -пиррол-карбоновую кислоту, которая является маслянистой жидкостью

5-М-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-tl-толуоил-1,2-дигидро-ÇH- пирроло-(1, 2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 182-183 С

5-р-метоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 187-187,5 С

5-Ц-этоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а) -пиррол1-карбоновую кислоту которая

О имеет т.пл. 169,5-170 С 5-0-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту

1138029

40

50

5-М-хлорбензоил-1 2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 180-181 С

5-ll-хлорбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1— карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 201,5-202,5 С

1О

5-0-Аторбензоил-1 2-дигидроУ

3Н-пирр оло — (1, 2-а) -пирр ол-1карбоновую кислоту

5-М-Аторбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту

5-tl-фторбензоил-1, 2-дигидро3Н-пирроло-(1, 2-а) -пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 179,5-180,50С 5-(3-хлор-2-теноил) -1 2-дигид20 ро-ЗН-пирроло-(1, 2-а) -пиррол1-карбоновую кислоту

5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-.ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(5-хлор-2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(З-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(4-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(5-бром-2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пирролf-карбоновую кислоту . 5-(З-метил-2=теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пнррол-1-карбоновую кислоту

5-(5-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-(2-пирроил)-1,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту, которая име- . ет т.пл. 217-218 С

5-(1-метил-2-пирроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 161/161,5 С

5-(М вЂ”:н-бутил-2-пнрроил) -1, 2дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту соответственно.