Способ получения производных 4(5)-меркаптометилимидазолов

О П И С А Н И Е „ 950188

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскин

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

3 (51) M. Кл. (22) Заявлено 2 0879

28.1 2.78 (23) Приоритет (21) 2802997/23-04 (РСТ-СН 78/00058) (32) ЗОЛ.2.77

163 0.78

С 07 0 233/64//

A 6i К 31/415

Государст еенный комитет

СССР но делам нзобретеннй н открытнй (31) 16340/77 (33) Швейцария

10695/78

Опубликовано 070882. Бюллетень № 29 (53) УДК 547.781. .. 785. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 070882

Иностранцы

Франйо Кайфец (Швейцария) и Витомнр Сунйич (СФРЮ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"КРК Компания ди Ричерка Кимика .(Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4(5) МЕРКАПТОМЕТИЛИМИДАЗОЛОВ

1 н (ц) (tta) ипи

1 —,г сН23СНфН2МНСМЕК

4,, _#_ — C ==K

М- Е-МН-R, ®

Изобретение относится к новому .способу получения производных 4.(S)-меркаптометилимидазолов общей форм лы м сн X-0 ==14 м -с26сн2сн2мнсмнк 1!

Н

Н где R — - алкильный остаток с 1-3 атомами углерода в цепи, которые являются ценными биологически активными соединениями и используются для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известны способы получения соединений общей формулы 1 илк la тремя методами согласно схеме 1), (2), (3) (43.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы 1 или !а, заключающимся в том, что соединение формулы или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы где R имеет вышеуказанные значения, с выделением целевого продукта.

Взаимодействие осуществляют предпочтительно в метаноле, этаноле или о диметилсульфоксиде при -5 — 80 С.

Если применяют свободное основание ,соединения tl, то процесс проводят предпочтительно в апротонном растворителе с добавлением кислоты Льюиса, такой, как бортрифторидэтилэфират, при 0-20 С. Образование анионов соединения It лучше всего происходит под воздействием раствора алкоголята щелочного металла. Наилучшие результаты получают при использовании ме950188 тилата натрия при -5 — 20 С в инертной атмосфере.

Выход по предлагаемому способу в расчете на 4(5)-тиометил-5(4)-метилимидазол практически количественный, причем вместо дорогого цистеамингидрохлорида применяют очень дешевый этаноламин или этиленимин.

Таким образом, в предлагаемом способе применяют дешевые и легко доступные реагенты и получают целевой продукт с более высокими выходами.

Соединения формулы I применяются в медицине в качестве средства для блокирования рецепторов Н, т.е. для лечения язв желудка и двейадцатиперс- 15 тной кишки..

В примерах указаны условия и метод осуществления способа для иллюстрации изобретения, но без какого-либо их ограничения. 20

Приготовление 4(5)-метил-5(4)-меркаптометилимидазолгидрохлорида.

Приготовляют 4,5Ъ-ный раствор KHS в абсолютном этаноле посредством про-пускания сухого сероводорода через

)спиртовой раствор этилата калия. Этот раствор прибавляют по каплям к раствору 4(5)-метил-5(4)-хлорметилимидазолгидрохлорида (15 r, 0,09 моль) в абсолютном этаноле (140 мл) при о

0-5 С при перемешивании. Затем перемешивают еще 2 ч, после чего прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до достижения значения рН приблизительно 1. Выделившиеся неорганические соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, и остаток растворяют в этаноле (300 мл) с нагреванием. После прибавления активированного угля отфильтровывают, опять выпаривают 40 досуха, причем кристаллизуется сырой продукт. Т.пл. 283-285 С (14,5 г), После перекристаллизации из изопропанола (60 мл) получают

11,2 r ч иHс тTоoг о o п р о д у кKтTа . Т.пл.290- 45

291 С, ИР (KBr) 2800 до 3200 (широкий), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 см

Пример 1. и -циано-N -метил-й-(2-(5-метилимидазолил-4-метил- 5О меркапто)-этил)-гуанидин.

К 4(5)-метил-4-(5)-меркаптометилимидазолгидрохлориду (1,64 r,10 вдоль) в метаноле прибавляют раствор из N I

-циано-й -метил-й-этиленгуанидина (1,48 r, 12 ммоль) в метаноле (50 мл) при Оо С при перемешивании. После шестичасового перемешивания прибавляют

10 мл метанольного раствора аммиака, раствор уларивают и кристаллизуют ос- 60 таток из изопропанола. Выход 75-80В.

Т.пл.141-143 С.

И

I .Пример 2. и -циано-й -метил-N-(2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркапто)-этил)-гуанидин. 65

Способ проводят аналогично примеру 1, но в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид вместо метанола. Взаимодействие проводят в течение 2 ч при 20 С, после этого растворитель в вакууме выпаривают досуха.

Остаток перекристаллизовывают из изопропанолацетонитрила. Выход продукта

70-75% Т.пл. 141-143 С.

Н I

Пример 3. N -циано-N -этил-N-j2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркапто)-этил)-гуанидин.

Растворяют 4(5)-метил-5(4)-меркаптометилимиданола (6,5 г; 0 05 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) и прибавляют раствор из и -циано-N-этил-N

Ir I

-этиленгуанидина (8, 28 г, 0,06 моль) в тетрагидрофуране (40 мл). Затем прибавляют по каплям раствор диэтилового эфира бортрифторида (0,05 моль) при 10-15 С и реакционную смесь перемешивают 4 ч. Обработку осуществляют согласно примеру 1. Выход 80-85%.

Т.пл.117-119 С.

lt /

Пример 4. N -циано-N -метил-N-(2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркаптоэтил -гуанидин.

Растворяют 13,8 г (84 ммоль) 4 (5)-тиометил-5-(4)-метилимидазолгидрохлорида в 200 мл абсолютного метанола и прибавляют по каплям в атмосфере азота при 0 С в течение 15 мин 3,17 мл

28,5%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Затем еще прибавляют по каплям, все еще при охлаждении, 9,93 г, II ( (80 ммоль) ) -циано-N -метил-N-этиленгуанидина, растворенного в 100 мл абсолютного метанола. Реакцию осуществляют при перемешивании в течение 1012 ч при комнатной температуре, и с помощью тонкослойной хроматографией следят за ходом взаимодействия (смесь элюентов: ацетонитрил уксусный-эфир-метанол-концентрированный аммиак

10:5:2:1). В конце реакции на хроматограмме практически видны только пятна продукта, в то время как больше не появляются пятна исходных соединений. После этого фильтруют выпавший неорганический осадок, выпаривают фильтрат досуха, а остаток растворяют в горячем пропаноле. Фильтруют вторую порци: неорганической соли и кристаллизуют продукт охлаждением до

0 С. Получают 70-80% чистого N -циано

-N -метил-й- |2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркаптоэтил)-гуанидина с Т.пл. о

141-143 С, и последующим концентрированием и кристаллизацией маточного раствора получают этот продукт с общим выходом 90-96%.

fI /.

Пример 5. N -циано-N -метил-N-(2-(5-метилимидазолил-4)-метилмеркаптоэтил)-гуанидин.

Процесс осуществляют аналогично примеру 4, но в качестве растворителя вместо метанола применяют ацетонитрил, который может быть также сме950188

II

N-С-НН В или I<

М-C-aÞ

11

w C H2 C)1gCMgNMO HER !

50

Сост. витель Г.жукова

Редактор Т.Киселева Техред M.Tenep Корректор С.Шекмар

Заказ 5778/50 Тираж 445- Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 шан с водой. Взаимодействие продолжается 10 ч при 20 С, затем растворитель в вакууме выпаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из изопропанолацетонитрила. Выход 80%.

T.ïë.141-143 С. 5

И

Пример 6. N -циано-N -этил-N- 1 2-(5-метил-имидазолил-4-метилмеркаптоэтил)-гуанидин.

Суспендируют 4(5)-метил-5-(4)-меркаптометиламидазола (6,5 r, 0,05 моль,19 в тетрагидрофуране (80 мл) и прибавляют по каплям 28,5%-ный раствор метилата натрия в метаноле (2,5 мл).

fl

Затем прибавляют раствор из М -циано-N -этил-N-этиленгуанидина (8,28 г 15 (0,06 моль) в тетрагидрофуране (40мл).

Реакцию проводят в течение 10-20 ч при комнатной температуре. Последующая обработка осуществляется согласно римеру 1. Выход 80-853. T.ïë. 117119 С.

Пример 7. Способ проводят аналогично примеру 4, но обработка реакционной смеси осуществляется следующим образом. Неорганическую соль отфильтровывают, фильтрат концентрируют до объема 10-15 мл и раствор помещают на силикагелевую колонну (360 г силикагеля Herck 80 до 325 меш, смесь элюентов: ацетонитрил — сложный уксусный эфир — метанол — концентрированный аммиак 10:5:2:1); Посредст вом хроматографии на колонне получают

94% чистого и -циано-й -метил-й- 12и f

-S- метилимидазолил-4-метилмеркаптоэтил)-гуанидина,. Т.пл. 141-143 С пос 35 ле перекристаллизации из изопропанола .

Пример 8. Тем же способом, как это описано в вышеприведенных примерах, получают соответствующие соединения, в которых R означает 40 метил, этил, пропиловый или изопропиловый остатки.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

4(5)-меркаптометилимидазолов общей 45 формулы К СН 3- CaN

К где R — алкильный остаток с 1-3 ато мами углерода в цепи, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, соединение формулы II или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III

f где R имеет указанные значения, с выделением целевого продукта;

2. Способ по п.1, о т л и ч а - ю шийся тем, что процесс проводят в метаноле, этаноле или ди- метилсульфоксиде при -5 — 80 С.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в случае, когда применяют соединение I1 в виде свободного основания, процесс осуществляют в аппротонном растворителе с добавлением кислоты Льюиса такой, как бортрифторидэтилэфират, при 0-20 С.

4. Способ по,п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс осущест.вляют в полярном растворителе с добавлением алкоголята щелочного металла, преимущественно метилата нат. рия, при температуре -5 — 20 С в о инертной атмосфере..

Приоритет по пунктам:

30.12.77 по пп.1-3, 16.10.78 .по п.4.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ М 2344779, кл. С 07 0 233/164, опублик. 1974..

2. Патент США Р 3876647, кл. 260.2948, опублик. 1975.

3. Патент Франции Р 2199467, кл. A 61 К 27/00, опублик. 1973.

4. Патент Голландии Р 7312198, кл. С 07 4, опублик. 1973.