Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ - пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения проиэводных 3-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

-СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flo делАм изОБРетений и ОткРытий

ОПИСАНИЕ И3ОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТ

1q 5 г

АЖ вЂ” На1

2 (21) 3261927/23-04 (22 ). 24 . 03. 81 (31) 134845, 1916 32 (32) 28.03.80, 29.09.80 (33) США (46) 15..01.84. Бюл. Р 2 (72) Людо Эдмон Жозефин Кеннис,.

Жозефюс Каролюс Мертенс (Бельгия) (71) Жансен Фармасетики Н.В. (Бельгия) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1. Заявка Японии Р 146-497, кл, С 07 D 471/04, опублик. 1976; (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(1-ПИПЕРИДИНИЛАЛКИЛ)-4Н-ПИРИДО(1,2-А)ПИРИМИДИН- 4-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛО?НО-АДДИTHBHblX СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она обще1 формулы

К А1) — с-Ar

0 Q

II где R — водород, низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла;

Б" и R2 - независимо друг от друга водород, низший алкил или галоид;

R3 — водород или низший алкил;

Alk — С вЂ” 0 -алкилен;

Ar — незамещенный фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида, оксигруппы,ьизшего алкила или алкоксила, тиенил или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддаптивных солей, о т л ич а ю ц и и с я тем, что.производ„„SU„„ 0680Äi A

3(52) С 07 D 471 04 A 61 K 31 505 ное 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы

0 где B — Н 3 и Alk — указанные значения;

На1 — хлор, бром, или иод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы.

К

ИЯ С вЂ” АГ

ll

0 где R и Аг — указанные эначеНия, в присутствии основания в инертном органическом растворителе предпочтительно при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно."-аддитивной соли.

2. Способ получения по п. 1 3— 12/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил

/зтил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей, о т л и .ч а ю шийся тем, что 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 4-фторфенил (4-пиперидинил)метанола с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет..по признакамм:

28.03. 80 при R, R" -R3 Alk -все значения;

Аг - незамещенный вменил или замещенный одним или двумя заместителями иэ числа галоида, низшего алкила или алкоксила, тиенил.

29.09.80 при Ar — фенил, замещенный 1 или 2 оксигруппами.

10б 8037

65 (111) ЩЯ с — Л1.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она, обладающих ценными свойствами антагонистов серотонина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования аминов З-галоид-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-онами с образованием соответствующих 3-аминопроизводных t1 3.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)—

-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы где R — водород,.низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла;

Р и к — независимо друг от друга я водород, низший алкил или. галоид;

Р— водород или низший алкил;

A0< — алкилен с 1-4 атомами углерода;

At- — н е з амеще н ный фе нил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида,оксигруппы, низшего алкила или алкоксила, тиенил, или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных: солей производное 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы где Rt - R> и Alk — укаэанные значения;

Ка1 — хлор, бром, или йод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы где R u Ar — указанные значения, в присутствии основания в инертном

40 органическом растворителе предпочти" тельно при кипячении с последующим выделением целевого продукта. в виде основания или кислотно-аддиптивной ° соли .

Предпочтительно получение 3-(2-/4-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин-4-она и его фармацевтически приемлемых кислотно-адгитивных солей иэ 3-(2-хлорэтил )-2-метил-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-4-она и гидрохлорида (4-фторфенил .(4-пиперидинил)метанона.

Используемый термин "галоид" включает фтор, хлор, бром и йод, "низший алкил" — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-б атомами углерода.

В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений (I / могут быть использованы соли таких неорганических кислот, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная; таких органических кислот, как уксусная, пропионовая, молочная, гликолевая, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, салициловая, метансульфоновая, ь-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 4-амино-2-оксибензойная.

В качестве инертного органического растворителя может быть использован низший алканол такой, как метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород такой, как бенэол, метилбензол, диметилбензол; простой Эфир такой, как

1,4-диоксан,1,1 -оксибиспропан; кетон такой, как 4-метил-2-пентанол;

И,N-диметилформамид, нитробензол и им подобные соединения.

В процессе взаимодействия в качестве основания могут быть использованы, например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, или кислого карбоната. Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натрия или иодида калия, может быть добавлено в качестве уокорителя реакции.

Некоторые из используемых исходных продуктов являются известными соединениями, другие могут быть получены в соответствии с известными методами получения аналогичных соединений.

Промежуточные продукты формулы (A) могут быть получены путем замещения гидроксильной группы соответствующих спиртов 1У на галоид, например, в результате реакции спиртов (1Х ) с тионилхлоридом, сульфурилхлоридом, 1068037 пентабромидом фосфора, фосфорилхлоридом

Спирты 1У, используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены путем циклизации соответствую-1О щего 2-аминопиридина V с соединением (Vl)

О

О, С вЂ” l, 3,— С СН н /

15 .ЛЦ вЂ” 07, . где R, Alk u L имеют указанные зна3 чения, а R6 представляет собой водород или R и Ь, взятые вместе обра- 0

Ь зуют связь.

Соединения, характеризуемые формулой (1 ) и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные: соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются очень эффективными антагонистами серотонина и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, которые вызваны избыточным выделением серотонина. Активность соединений формулы (1 ) как антагонистов серотонина подтверждается результатами, полученными в следующих тестах.

Тест 1. Антагонистическая активность по отношению к серо-З5 тонину на каудальной (хвостовидной ) артерии у крыс.

В опыте используют каудальные артерии, взятые у самцов весом 210 — 40

235 r, Две спиральные полоски длиной

5-6 см и шириной 2 мм получают из каждой артерии, закрепляют вертикально в ванне емкостью 100 мл и заполненной оксигенированным раствором 45

Крепса-Хензелейта (Krebs-Henseleit).

Субмаксимальные сокращения артериальных полосок вызывают путем добавления доэ серотонина (40 нг на мл ) в ванну в течение 2 мин и с интервалом

10 мин после каждого добавления. .Амплитуда сокращений измеряется до и 5 мин после добавления препарата.

После отмывки от серотонина трижды добавляют исследуемый антагонист с тем, чтобы проверить сохранилось или нормализовалось сокращение. В таблице показана величина ЕД 0 в нг/мл для ряда соединений, характеризуемых формулой (1 ) и промежуточных соединений (уд в укаэанном вы- 40 ше опыте, Значение ЕД,) обозначает минимальные концентрацйи препаратов, кОторые снижают амплитуду сокращений на 50Ъ по отношению к нормальному значению. 65

Тест 2. Эффективноств при желудочных заболеваниях.

Соединение. 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-л -метилбенэолэтанамина и формальдегида, представляет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение ваэоактивных аминов таких, как например, гистамин и серотонин из эндогенных источников. У крыс, которым вводят соединение 48/80, наблюдаются значительные изменения в крови в различных сосудистых слоях, цианоз (синюха ) ушей и конечностей наблюдается в течение 5 мин после инъекции соединения. Крысы погибают от шока спустя 30 мин. Шок с последующим смертельным исходом можно избежать, если крысам предварительно ввести классический Hl антагонист.

Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не подавляется. Таким образом, крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока Hl антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной активности желудочной железы: значительная очевидная аутопсия, обнаруживаемая по вздутию живота и сильным ярко-красным пятнам на всей слизистой оболочке, соответствующим участкам разрушенных желез. Ряд известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин; цикасерин, пипамперон, спиперон, пизотифен, метерголин полностью препятствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, также как и заболеваниям, связанным с железами живота и анормальным вздутием живота.

Самцы крыс породы "Вистар" (Mistar)» рожденные от родителей, состоящих в родстве между собой, Весом

220-250 г выдерживают беэ пищи в течение 16 ч, воду получают без ограничения. Испытуемые соединения вводят в вида раствора или суспензии. Контрольная крыса и "чистая" крыса получают испытуемое соединение ° Спустя час 5-/4-(дифенилметил )пи. пераэинилметил/-1-метил-1Н-бензимидазол-2-метанол вводят подкожно всем крысам в количестве 2,.5 мг/кг.

Спустя 2 ч после орального введения

9спытуемого соединения вводят соединение 48/80 (непосредственно перед введением растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл внутривенно, всем крысам (доза 1 мг/кг), эа исключением "чистых" крыс. Спустя 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крысы обезглавливают, извлекают желудки. Далее желудки исследуют на разбухание и содержимое (к р оoв ь, » ж ид к оoсcтTь, пища! и тщательно

1068037 промывают. Микроскопические поражения оценивают по шкале от 0 до +++, при этом 0 соответствует полному от. сутствию видимых поражений и наиболее высокая оценка соответствует красным сильным пятнам, покрывающим более половины поверхности железы.

Вторая половина таблицы относится к соединениям, характеризуемым формулой (1 и промежуточным соединениям, характеризуемым формулой (УП и, дозам (в мг/кг 1, при которых вздутие живота так же, как и заболевания в области желудочной железы, полностью отсутствуют у 50% исследуемых крыс.

Соединения, характеризуемые формулой (1), полностью препятствуют поражению органов или тканей, которое вызывается избыточным выделением серотонина; они также блокируют вызванные- серотонином сокращения бронхиальных тканей и кровеносных

Alk

Каудальная артерия

Желудочное заболевание

0,32 (0,63

0,31

0,63

0,016

С Н, 4Г

С Н ° 4F

С6Н4 4F

2,5

6-СН3

2,5

6 б

0,63

0 16

0,63

1,25 (2,5

0,04

0,01

0,02

0,02

8-СН

7-С1

7-CH

8-CH

1,25

0i31

0 16

Н

2,5

-СН2-СН—

2 2

0,31 с0,63

С 4

-СН -СН

2 2

-CH -СН

7-Br (0,63

-СН 20Н С6Н4 4F

6О в присутствии 10 ч. 10% катализатора — палладия на активированном угле, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор от65 Фи ьтровывают и фильтрат упаривают.

-СН -Сн

-СН -СН

2 2

-СН -СН

2 2

-CH -CH

2 2

-СН -СН

2 2

-СН -CH

2 2

-CH -СН

2 2

-СН2-СН2-СН Н

2 2

-СН -СН

2 2

-СН -СН

2 При мер 2. Смесь 70 ч ° oC-/-1- (фенилметил )-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацетонитрила и 800 ч, метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре сосудов (артерий и вен f и, следовательно, соединения могут быть использованы для лечения гастроинтестинальных язв, йронхиального спазма, геморроя и подобных заболеваний, которые вызваны гиперемией.

A. Получение промежуточных продуктов.

Пример 1. К перемешиваемой смеси 80 ч. метилата натрия и 160 ч.

10 метанола добавляют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по каплям 66 ч.

1-(фенилметил )-4-пиперидинона. После завершения добавления полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают и упаривают. Остаток перегоняют, получают 70 ч с(-/1-(фенилметил )-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацетонитрила. аналогичным образом получают 4-метил-d-/1-{фенилметил )-4-пиперидинилиден/бензола" цетонитрил.

С Н, 4F

Сбн 2СН3

Ь 4

С6Н4 4Г

СЬН4 4 F

С6Н4 4F

С6Н4. 4F

1068037

B результате получают 70 ч. 1-(фенилметил)-Ы-(2-тиенил)-4-пиперидинацетонитрила.

Аналогичным способом получают ди-с(-(4- метилфенил -4-пиперидинацетонитрил. 5

П р и ме р 3. К смеси 74 чди-aL- (4-метилфенил) -4-пиперидинацетонитрила, 95,4 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодида калия и 1840 ч, 4-метил-2-пентанона добав- 10 ляют порциями 39,21 ч. (хлорметил )бензола. После окончания добавления полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 24 ч, Реакционную смесь далее охлаждают и к ней добавляют 400 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат карбонатом калия, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в простом эфире и полученный. раствор насыщают газообразным хлористым водородом.

Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат, получают 68 ч ди-с - (4-метилфенил) -1- (фенилметил) -4-пипериди нацетонитрила гидрохлорида с т. пл. 212-213 С.

Пример 4. К перемешиваемой смеси 29,6 ч. 1-(фенилметил)-Й- (2-тиенил )-4-пиперидинацетонитрила и

100 ч.диметилсульфоксида добавляют порциями 4 ч«60Ъ гидрида натрия.

После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи.

Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок продукт отфильровывают и экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получают 10 ч. (35Ъ) /1-(фенилметил )-4-пиперидинил/(2-тиенил )метанона с т °, 40 пл. 100,5 С. Аналогичным образом получают (4-метилфенил)/-1-(фенилметил )-4-пиперидинил/метанон с т.пл. 83,9 с С.

Пример 5.К5ч.магния добавляют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана и несколько кристаллов иода. Далее добавляют по каплям раствор 28 ч, 4-хлор-1-метилпиперидина в 180 ч. тетрагидрофурана, при этом реакцион- 50 ную смесь нагревают до 70 С. После охлаждения добавляют по каплям раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагидрофурана. После завершения добавления перемешивание 55 продолжают еще в течение 1 ч при кипячении. Реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 75 ч. хлорида аммония в воде. Продукт экстрагируют диизопропиловым эфиром. Экс- gg тракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают, получают 35 ч. (3-метилфенил )(1-метил-4-пиперидинил )метанона в виде маслообразной жидкости, 65

Пример 6. K 7 ч. магниядобавляют по каплям раствор 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч. простого эфира и полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 15 мин.

Реактив Гриньяра охлаждают до 10 С и добавляют по каплям к раствору

30 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинилкарбонитрила в 70 ч. простого эфира.

После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение

4 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь подвергают разложению раствором 40 ч, хлорида аммония в 400 ч. воды. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют . и упаривают, получают 31 ч. (2-метилфенил )/1- (фенилметил ) 4-пиперидинил/метанона в виде маслообразной жидкости.

Аналогичным способом получают (4-фторфенил )/4-метил-1-(фенилметил)

-4-пиперидинил/метанон в виде маслообразной жидкости.

Пример 7 ° К перемешиваемому и охлаждаемому до 10-15 С реактиву

Гриньяра, полученному из 13,5 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина и 2,4 ч. магния в 68 ч. тетрагидрофурана, добавляют по каплям раствор 10 ч. 4-бромбензонитрила в 22 ч.тетрагидрофурана.

После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при температуре дефлегмирования. Полученную реакционную смесь подвергают разложению, вливанием ее в раствор

50 ч. хлорида аммония в 250 ч. воды.

Полученный продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из трихлорметана и метанола (95/5 об.ч.), Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 10 ч,(4-бромфенил)-(1-метил-4-пиперидинил}метанона.

Пример 8. Смесь 12 ч. этилкарбохлорида, 31 ч. (2-метилфенил )-/1-(фенилметил )-4-пиперидинил/метанона и 270 ч ° диметилбензола при перемешивании кипятят в течение 4 ч, далее реакционную смесь упаривают, остаток:растворяют в хлороформе. Полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 20 ч. этил-4†(2-метилбензол )-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.

Пример 9. По методике примера 8, используя молярные количества соответствующих исходных материалов, получают: этил-4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперидинкарбоксилат; этил 4-(4-метилбензоил) -1-пиперидинкарбокси1068037

10 лат; этил 4-(4-фторбензоил )-4-метил-1-пиперидинкарбоксилат, Пример 10 ° 1(перемешиваемой смеси 35 ч. (3-метилфенил )(1-метил-4-пиперидинил)метанона, 1 ч. карбоната натрия и 225 ч. диметилбензоила добавляют по каплям 22 ч. этилкарбохлорида при температуре

20 С. После завершения добавления кипятят при перемешивании в течение б ч. Реакционную смесь выпаривают, получают 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.

Аналогичным образом получают

: этил-4-(4-бромбензоил )-1- пиперидин- 15 карбоксилаж.

Пример 11. Смесь 103 ч, этил-4-(4-метилбензоил )-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч., 483 раство- ра бромистоводородной кислоты 20 перемешивают и кипятят в течение

3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при охлаждении в ледяной ванне. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и 25 ацетоном, получают 91 ч. (86%) (4-метилфенил ) (4-пиперидинил) метанон гидробрюмида с т. пл. 300 С.

Пример 12. Аналогично примеру 11 получают: (3-метилфенил) (4-пиперидинил)метании гидробромид; (4-бромфинил) (4-пиперидинил)метанон гидробромид; (2-метилфенил)(4-пиперидинил)метанон гидробромид; (4-пиперидинил )(2-тиенил)метанон гидробро"

35 мид; (4-фторфенил) (4-метил-4-пнперидинил метанон гидробромид.

Пример 13. I(смеси 155 ч.

1-фтор-3-метоксибенэала, 75 ч. хлорида алюминия и 650 ч. 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют порциями 118 ч. 1-ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорида. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при 40-50 С.

Полученную реакционную смесь выли- 45 вают в смесь из толченого льда и соляной кислоты, затем экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке путем жидкостного хроматог- 5(1 рафирования при высоком давлении на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа, гексана и метанола (47,5:47,5:5 объемных). Полученную фракцию (Aизомер ) собирают и элюент упаривают, получают 1-ацетил-4-(2-фтор-4-метоксибензоил) пиперидин. Вторую фракцию (В-и з омер ) собирают и элюент упаривают, получают 40 ч, {25%)

1-ацетил-2-(4-фтор-2-оксибензоил) пиперидина.

Смесь 40 ч. 1-ацетил 2-(4-фтор-2-оксибензоил)пиперидина и 150 ч. б Н соляной кислоты перемешивают и кипятят в течение 3 ч, затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт от. фильтровывают, промывают ацетоном и сушат, получают 29 ч, (87Ч (4-фтор-2-оксифенил) (4-пиперидинил ) ме танона гидрохлорида, т.пл. ) 300ОC.

Пример 14. К перемешиваемой смеси 4 ч. б 0 Ъ гидрида н атрия и

180 ч. толуола добавляют по каплям

12 ч. этил-3-оксобутаноата при комнатнОй температуре, Далее добавляют 1 ч. Ii>, Ч, N-тридецилметиламмония хлорида и смесь нагревают до

40 С. При этом температуре медленно добавляют 25 ч. /1-(3-хлорпропил)-4-пиперидинил/ {4-хлорфенил)метанона в 45 ч, толуола. Полученную смесь нагревают до кипения и перемешива" . ние продолжают при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 24 ч. этил-с(-ацетил-4-(4-фторбензоил )-1-пиперидинпентаноата.

Б. Получение целевых соединений(Ц.

Пример 15. Смесь 5 ч. 3-(2-хлорэтил )-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-она,.4,9 ч. (4-фторфенил ) (4-пиперидинил )метанона гидрохлорида, 5 ч. карбоната натрия и 160 ч.

4-метил-2-пентанона кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают, промывают водой и слои разделяют.

Органическую фазу сушат, фильтруют и и упаривают. Остаток очишают путем хроматографирования на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из хлороформа и метанола (92:8 объемных ). Чистые фракции собирают и элюент упаривают, Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают

3 части 3-(2-/4-4 -фторбензоил)-1-пиперидинил/этил)-2-метил-4Н-пирйо до/1,2-a/ïèðèìèäèí,-4-она с т.пл .130 С, Пример 16 . Аналогично примеру 20, применяя эквивалентные количества соответствуюших исходных материалов, получают

106 8037

CHã CHr

3, 0

C ЛГ

R2 т. ., С

Основание или соль

Ar сь н4 ° 4сн

Cü На 4ОСН сь н, 3c F>

Н

Основание

Н

Н

Н

Основание

CЬH

СЬН4 4

6-СН

1/2 С Н ОН.Н20

СЬН4 4

ОН

Н зованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола 90:10 объемных ) ° Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают б ч. 3-/2-(4-бензоил-1-пиперидинил)этил/У2-метил-4Н-

-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-она с т,пл, 122,2 о С.

H p и м е р 18. Используя методику примера 16 и применяя экви- валентные количества соответствующих исходных материалов, получают

Пример 17. Смесь 5ч, 3†(2-хлорэтил )-2-метил-4Н-пиридо/1,2- а/пиримидин-4-она, б ч, фенил(4-пиперидинил )метанона гидробромида, 8 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона при перемешивании кипятят в-течение 24 ч с использованием водного сепаратора. Полученную реакционную смеоь фильтруют.в горячем виде и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с исполь30

R1

Нг

Основание Т. пл., или соль С

All

2-тиенил

Н

Н

Н

4-СН

4-СН

Н

Н

157,8

Основание 169,2

8-Сн

-СН -СН

-СН -СН

2 2

-СН -CH

2 2

-CH -Сн, 2»

CH СН2

-СН -СН2—

-СН2-СН—

-Сн -СН

2 2

С Н.ЗСН

СЬН4. 3-СНЭ

Сбн4 4F

С Н4 4F

СЬ Н4-2-Сн

С Н4 4-Вг

С,Н, ° 4- F

139, 3

153,6

137,6

155,8 . 138,9

161,5

Основание 144,1

Основание 123,5

2НС1.Н20 ;)300

Основание 109,6

2НС1 Н20 262;5

Основание 115 5

13

1068037

Продолжение таблицы

Основание или соль

Т.пл.

0С

7-С1

7-СН

С Н4 ° 4-F

СС6 Н4 4- F

С6 Н4 3-г

-СН -СН

2 2

-СН -СН

194,1

167

-СН -СН

2 2

-136, 2

Н

6-CH 8-СН

3 3

Н Н

С Н

6 4

136,3

157,5

-СН -Сн

2 2

-СН -СН

2 2

Н

СН9

С Н, 4-Г

208,3

-СН -CH — Н

2 2

4 4 — г

С Н 2-ОН-4F

6 3

7-Br

) 300

2НС1

-СН,-СН, — Н

Н

-СН -СН вЂ” 4-СН OH

2 2

2НС1 Н О 215, 5 2HC1 Н О 217,8

С6Н4 4-)Н

С6Н 4- Г

-CH -СН -СН Н

2 2 2!

Составитель A.Oðëoâ

Техред О.Неце

Корректор И.Муска

Редактор A.Äîëèíè÷

Заказ 11239/59 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Пример 19„К перемешиваемому раствору 2 ч. 3-/2-/4- 4-фторбензоил )-2- пиперидинил/этил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2- а/пиримидин-4-она в 32 ч. ацетона добавляют раствор

0,59 ч. (Z) -2-бутендионовой кислоты в 16 ч. ацетона. Получаемый продукт кристаллизуют, отфильтровывают, сушат и получают 2 1 ч. (82%)

3-(2-/4- (4-фторбензоил)-1-пипериди-.

40 нил/этил 1-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-îí (z)-2-бутендиаата

),1:1)), т. пл. 180,2 ОС.

Аналогичным способом получают (+ )-3- (-2/4- (4-фторбензоил) -1-пиперидинил/этил)-2-метил-4н-пиридо/1,245

-а/ниримидин-4-он/ н, R ",н"/2,3-диоксибутандиоат (1:1 ), т.пл.155,3 С

Пример 20. Смесь 24 ч. этил- -ацетил-4-(4-фторбензоил )-1-пиперидинпентаноата,)О ч. 2-пиридинамина, 6 ч, полифосфорной кислоты перемешивают при 160 о С, при этогл имеет место интенсивная реакция (температура повышается до

210 С ) . Реакционную смесь смешивают с 2н. раствором гидроокиси натрия и оставляют отстаиваться в течение ночи. Полученный продукт экстрагируют хлороформоМ при перемешивании. Полученный экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают ° Маслообразный,остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в ка честве элюента смеси хлороформа и метанола (95:5 объемных ) насыщенной аммиаком. Чистые фракции собирают и элюЕнт упаривают. Образовавшийся остаток переводят в ацетоне в гидрохлорид„ Полученную соль отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрил а, получают 4, 2 ч . 3-/3-/4- (4-фторбен з онл ) -1- пиперидинил/пропил-2-метилпиридо/1, 4-а/пиримидин-4- (Зн )-она дигидрохлорида моногидрата с т.пл, 217,8 С,