2,4-дистирилпроизводные имидазо-(4,5- @ )пиридиния, обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью

Авторы патента:

ЮТИЛОВ Ю.М.

ИГНАТЕНКО А.Г.

МИХАЙЛОВА Л.Е.

КИРИЧЕНКО В.В.

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/4188 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

2,4-Дистирилпроизводные имидазо 4,5-с1пиридиния общей формулы где а) E,N(CH) , К,Н; б) R,Rj,OCHj, обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРИТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ASTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1н3 сн=сн

П13 СН=СН В1

СИз ) б) R, =R OCH, (21) 3268639/23-04 (22) 30.03.81 (46) 23.12.86. Бюл. 9 47 (71) Институт физико-органической химии и углехнмии АН Украинской.CCP и Запорожский государственный медицинский институт (72) Ю.М. Ютилов, А.Г. Игнатенко, Л.Е. Михайлова и В.В. Кириченко (53) 547.859(088.8) .(54) 2,4-ДИСТИРИЛПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО

14 ° 5-C)ПИРИДИНИЯ,, ОБЛАДАЮП1ИЕ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКОЙ И ФУНГИСТАТИЧЕСКОИ

АКТИВНОСТЬЮ (51)4 С 07 D 471/04 А 61 К 31/395 (57) 2,4-Дистирилпроизводные имидазо (4,5-с)пиридиння общей формулы обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью.

1 1048

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда имидазо пиридина, а именно к 2,4-дистирилпроизводным имидаэо (4,5-с)пиридиния, которые проявляют бактериостатическую и фунгистатическую активность и могут быть использованы в химикофармацевтической промьпплеиности.

В патентной литературе описан 5додецил-1-метилимидазо(4,5-с)пири- 10 динийбромид, проявляющий антимикробную и фунгастатическую активность.

Однако он обладает высокой токсичностью (ЛД 13 мг/кг).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемыми 2,4-дистирилпроизводными имидазо(4,5-с)пиридиния общей фор- 20

742 2

-СН=СН-); 7,72 (д, 7(6)-Н, J=6,5 гц);

8,43 (д, 6(7)-Н; J=6,5 гц)

Найдено, %: С 59, 7; Н 6 0; N 22,3.

С 23 Э2 5

Вычислено, %: С 59,5; Н 5,7;

И 22,4.

Пример 2. 2,4,-Ди-(3,4-диметоксистирил)-1,5-диметилимидазо(4,5-с)пиридинийиодид (1б).

Получают аналогично примеру 1, исходя из О, 1 r (3,3 10 " моль) 1,2, 4,5-тетраметилимидазо (4,5-с)пиридинийиодида и 0,25 r (1,5 10 пароль)

3,4-диметоксибензальдегида, выход

О, 15 г (75,8%), вещество светло-коричневого цвета, т.пл. 175-176 С (н-бутанол).

Спектр IIMP (CF СООН,З, м.д.):

3,60 (с,2,5-ОСН ); 3, 89 fc, 1(5)СНэ); 4,09 (с,5(1)-СН ); 6,6-7,23 (м,-С Н>- и -СН=СН-); 7,69 (д, 7(6)Н, ) =(),5 гц); 8,33 Г д,б(7)-Н>

3=6,5 гцj.

Найдено, %: С 55,8; Н 5,2;

N 20,9.

Вйчислейо, %: С 56, 1; Н 5,0;

И 21,2.

Бактериостатическую активность соединений изучали методом двукратных разведений на жидкой среде. Для культивирования бактерий использовали бульон Хоттингера (рН 7,2-7,4).

Микробная нагрузка для бактерий

5 10 клеток агаровой 18-часовой

G культуры в 1 мл среды. Максимальная из испытанных концентраций 200 мкг/мл.

Для выращивания грибов использовали среду Сабуро (рН 6,0-6,8). Нагрузка 500 тыс. репродуктивных телец в 1 мл. Максимальная из испытанных концентраций 200 мкг/мл. Антимикробную активность соединений по минимальной бактериостатической или микостатической концентрации химических соединений, выраженной в мкг/мл.

Результаты испытаний активности и токсичности приведены в таблице.

Таким образом, 2,4-дистирилпроизводные имидазо(4,5-с1пиридиния общей формулы 1 обладают более широким спектром бактериостатической и фунгистатической активности, чем 5-додецил-1-метилимидазо(4,5-с) пиридинийбромид, а также являются менее токсичными соединениями. мулы

25 где а) R,=N(CH ), К =Н;

ОСНз

35 которые получают взаимодействием

1,2,4,5-тетраметилимидазо(4,5-с)пиридинийиодида с избытком соответствующего ароматического альдегида в присутствии пиперидина в качестве катализатора.. !

Пример 1. 2,4-Ди-(n-N,Nâ€” диметиламиностирил)-1,5-диметилимид«I аэо 4, 5-с пиридинийиодид (1a) .

0,1 г (3,3. 10 моль) 1,2,4,5-тет1раметилимидазо f 4,5-с)пиридинийиодида и 0,2 r (13,2 10 "моль) n-N,Nдиметиламинобензальдегида растворяют при нагревании в 5 мл н-бутанола, 45 добавляют 0,24 мл (2,4 10 моль) пиперидина и кипятят на масляной бане при температуре 135-145 С 3,5 ч.

После охлаждения выпавший осадок вишневого цвета отфильтровывают и промывают эфиром, выход 0,072 r (38,6%), т.пл. 250 С с разложением(н-бутанол).

Спектр IIMP, о, м.д.(СР СООН):3,02

te,-(CH ) ); 3,92 (с, 1(5)-СН 7; 4,12

fe, 5(1)-СН 4 7,30-7,55 (м, -С Н вЂ” и

1048742

Результаты испытаний на антимикробную и фунгистатическую активность (минимальная бактериостатнческая и микостатическая концентрация указаны в мкг/мл) .

Штамм микроорганизмов и грибов

2,4-Дистирилпроизводные имидазо14,5-с1пиридиния

1а

Staphylococcus aureus 209 P

Esheria colic 675

Shigella Flexneri

Bacilus antracoides 1312

Nicrosporum lanosum 257

100 более 200

200 более 200

200

6,25