Способ получения производных имидазо (1,2- @ ) пурина или их кислотноаддитивных солей
Способ получения производных имидаэо{ 1 ,2-а)пурина общей формулы ,. С1) где R - водород, Сд-Сг -алкил, замещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерс5да или арилоксиалкилс 8-12 атомами углерода, R - водород, галоген или С -О апкил , R - водород, С -С -алкил, 4-,3-или 2-пиридилметил, аралкил с.8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами , одним или двумя С(-Q -алкоксигруппами , или арилоксиалкил „с 8-1,2 атомами углерода, в и В - водород или метил или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ат 4. и -И л NT} вгк iijN к5 где В -R имеют указанные значения, восстанавливают в формилирующих условиях , полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы О II , со ЁЗ аи) г где В -В имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноа дитивной 4 соли, или галогенируют для получения соединения формулы Cl), где R - галоген , или алкилируют или аралкилируют для получения соединения форо: мулы 1, где R - указанный алкил :о или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х
РЕСПУБЛИК
Ш1) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21)2593203/23-04 (22)23.03.78 (46 ) 01 01. 84. Бюл. Р 1 (72)Дэвис Л.Темпл, младший (США) (71)Бристоль-Мейерэ Компани (США) (53) 547.859. 1. 7. 07 (088.8) (56)1. Гетероциклические соединения
Под. ред. P. Эльдеофильда. Т. 8, N., "Мир", 1968, с. 163. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИДАЗО И,2-а)ПУРИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ ССЛЕИ. (57)Способ получения производных имидаэо(1,2-а)пурина общей формулы
О н
"Т Х„ .,, Ъ
Д) где R - водород, C„-С -алкил, замещенный галогеном аралкил с
8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами углерода, R — водород, галоген или Cä -С вЂ”
Т алкил, R — водород, C -C -алкил, 4-, 33
-или 2-пиридилметил, аралкил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С вЂ”
-С -алкоксигруппами, или арилоксиалкил с 8-12 атома„,SU„„A
Ь(5П С 07 В 487/14 /А 61 К 31 52 ми углерода, R+ и R — водород или метил или их кислотноаддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы
"Г д...ъ
R где R -R имеют указанные значения, 5 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы где R -R имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли, или галогенирукт для получения
Ясоединения формулы (1), где R — галоген, или алкилируют или аралкилируют для получения соединения формулы 1, где R — укаэанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.
10664б3
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазо (1, 2-a ) пури на, которые обладают бронхорасширяющими, антиаллергическими и периферическими сосудорасширяющими свойствами и которые могут найти при- 5 менение в медицине.
Известна реакция восстановления в формилирующих условиях 4-амино-5-нитрозопиримидинов и последующей циклизации образующихся моноформил-. 10 диаминопирнмидинон в производные пурина <1 l.
Цель изобретения — получение новых производных имидазо(1,2-а)пурина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных имидазо 1,2-а)пурина общей формулы
З 0
Т Х, Д„, ЯЪ
55
ГТ,, R
60 где Г -R имеют указанные значеиия, У подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной со1и, или галогенируют дпя получения где B — водород, С -С -алкил, з амещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами30 углерода;
R — водород, галоген или .С С,-алкил
R — водород, С вЂ” Сц- алкил 4-, 3-или 2-пиридилметил, арал- 35 кил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С -+-алкоксигруппами или арилоксиалкил с 8-, 12 атомами углерода, R R
М водород или метил, или их кислотноаддитивных солей соединение-общей формулы
Г „.,, где B --R имеют укаэанные значения, 50 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиа минопиримидин общей Формулы соединения формулы Д), где  — га2 логен, или алкилирукт или. аралкилируют для получения соединения формулы (1), где R -указанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в ниде основания или кислотноадцитивной соли., Для восстановительного формилирования соединения. Я) в качестве реакционной среды используют муравьиную кислоту. Восстановление осуществляют либо каталитическим гидрированием в присутствии палладия на угле, либо с использованием в качестве восстановителя дитионита натрия. Обычно используют 97%-ную муравьиную кислоту в количестве 10-30 мл на 1 г соединения ф!. Каталитическое гидрированид ведут при комнатной температуре (процесс является экэотермическим) при давлении от атмосферного до 7 ата до поглощения рассчитанного количества водорода.
При использовании дитионита натрия в качестве восстановителя его добавляют к раствору соединения П ) в 87-97Ъ-ной муравьиной кислоте.
Используют восстановитель в количестне немного превышающем стехиометрическое. Следует отметить, что для восстановления до аминосоединения дитионитом в кислой среде необходимо 2 моль на 1 моль ароматического нитрозосоединения.
Циклизацию соединения Формилдиаминопиримидина Я) в целевые соединения формулы Q) осуществляют нагреванием, можно в .присутствии дегидратирующего средства, такого как полифосфорная кислота.или ангидрид карбоновой кислоты.
Для термической циклизации используют температуры до 260 С и процесс проводят в присутствии раэбавителя, такого как диметилформамид, который отгоняют во время .процесса циклизации.
Для получения соединения l3, где Р— галоген, соединение (P где Р— водород, в растворе уксусной кислоты обрабатывают бромом, или
Галогенируют N-бромсукцинимидом, р-хлорсукцинамидом, или N-хлорацетамидом. В качестве галогенирующих агентов могут быть использованы трихлорид или трибромид фосфора. 2-Хлорпроизводное можно действием 47%-ной водной иодистоводородной кислоты превратить в соответствующее иодпроизнодное либо через тризтиламмониевую соль и реакцию с KHF при 50 н отсутствии разбавителя превратить в 2-фторпроиэводное.
Алкилирование или аралкилирование соединения Д), где Н вЂ” водород, осуществляют, предварительно превратив его в соль с щелочным металлом.. 1066463
Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть исполь.зованы в качестве бронхорасширяющих средств, антиаллергических средств, подавляющих непосредственно гиперчувствительную реакцию, средств расширяющих периферические кровеносные сосуды и подавляющих фосфодиэстеразу .
В следующих примерах температуры плавления скорректированы согласно способу по фармакопее CQ1A (czopp)l
Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса, (ЯФ,Р) относятся к химическим сдвигам (Л, выраженным в частях на миллион (ь|ф по -отношению к тетраметилсилану в качестве стан- 15 дарта. Относительная плошадь, указанная для различных смещений, соответств) ет числу водородных атомов в заместителе, указана мультиплетность смещения терминами: широкий синглет (bs), синглет (S), мультиплет (m ), дублет (d), триплет (С) или квадруплет (ф с соответствующей констан-. той взаимодействия.
Описанные спектры поглощения вклю-,25 чают только длины волн поглощения (см, ) c идентифицированным значением
Функциональной группы. В некоторых . случаях указаны структурные характеристики. Если не оговорено особо, КВ " используют в качестве наполнителя для измерений ИК-спектра.
Пример 1. 7-_#_мино-2,3-дигидро-8- Е(4-хлорфенил) метил)-б-нитрозоимидазо П, 2-а1пиримидин-5 (8Н) -он.
К раствору 62,30 r (0,44 моль)
4-хлорбензиламина в 500 мл абсолютного этанола, высушенного над моле° ° улярным ситом, добавляют 107,40 г
0,44 моль) 2- (метилтио)-2-имидазолин-. иодгидрата.- Смесь нагревакт до кипе- 40 ния на паровой бане в открытой колбе и медленно выпаривают примерно
150 мл этанола в течение 2 ч. Этот раствор добавляют в горячем состоянии к 1,76 моль этилата натрия в 1650 мл 45 абсолютного этанола. К полученному перемешиваемому раствору 2- 4-хлор. фенил метил1-амино-2-имидазолина частями добавляют 61,85 r (0,44 моль кристаллического (129-13 )(сксиьино- 50 цианоацетата. Светло-желтый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают до . комнатной температуры. Желтый осадок собирают, промывают изопропано- 55 лом и частично высушивают на воздухе. Влажную натриевую соль растворяют в 2000 мп воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Светлорозовый осадок отфильтровывают и gg высушивают в течение ночи на воздухе, а затем высушивают под вакуумом при 100 С, получая 108,05 г (,77%) ро. зового продукта с т.пл. 238-241 С (разл..). Перекристаллизация этого про-! дукта из смеси диметилформамида — этанол дает кра сные кристаллы, т . пл, 240 С (разл.) .
Найдено,Ъ: С 50,68; Н 3,93, N 22,59.
ИК (NutoI), см; 1600-1700 (С=С, С=Н 3550
ЯЬ,Р(MSO-dg) 3,90 L4, m, (СН1), 5 15 (2, S, СН24)) 7 32 (4, S, Аг) .
Г р и м е р 2. 7-амино-8- 4-хлорФенил) метил1 -б- (формиламино) -2, 3-дигидроимидазо (1, 2-а гиримидин-5 (8Н) -он.
Навеску 40,50 r (0,133 моль) неперекристаллиаованного нитрозосоединения примера 1 растворяют в 950 мл
97%-ной муравьиной кислоты и добав- ляют 25,0 г 5Ъ Pd/С в атмосфере CQ .
Эту смесь восстанавливают в гидрогенизационном аппарате Парра при исходном давлении 50 фунтов (кв. дюйм). Поглощение гримерно 903 рассчитанного количества водорода происходит меньше, чем за 15 мин при повышении температуры на 12 С. Реакция продолжается в течение 3 ч и температура возвращается к комнатной. Катализатор отфильтровывакт и полученный бесцветный раствор концентрируют под вакуумом в вязкий сироп. Сироп растворяют в 500 мл воды и нейтрализуют концентрированным аммиаком при охлаждении. Белое твердое вещество отфильтровывают и высушивакт на воздухе, получая 41,90 r (98%), т.пл .
272-275 С разл.) Перекристаллизация из метанол-изопропанала дает белые кристаллы, т.пл. 275,0 C (разл )
Найдено .С 52,74; Н 4,46; Б 22,01.
ИК-спектр (Nu)îI), см : 3420, (NH !; 3340, 3200 фН2), 1680, 1620, 1580, формаг:.ид, лактам.(C = N) .
ЯМР (РИЗ -dg) 8; 38-7, 72: 2, мультиплетные сигналы,пля конформаций
NHCHO 4, 00 4, m, (CHg)gl 5,90 (2, S, CH> Ar), 7,25 (4, S, Ar)
Пример .3. 4- Г(4-Хлорфенил) метился- б, 7-ди гидро- ЗН-имидаэ o p, 2- а1 пурин-9 (4Е) -он, Суспензию 45,88 r (G,14 моль) формиламинопроизводного, полученного в примере 2, в смеси 130 мл уксусного ангидрида (1,4 моль ) и 65 мл тризтилортоформиата (0,39 моль) кипятят с обратным холодильником в течение
5 ч (раствор образуется через ЗО мин).
Концентрирование под вакуумом примерно до 1/4 первоначального объема дает масло, которое растворяют в 300 ми воды. Смесь обрабатывают активированным углем и отфильтровывают, прозрачный фильтрат нейтрализуют концентрированным водным аммиаком. Еелый осадок отфильтровывакт и высушивают в вакуум-сушильном шкафу, получая 28,06 r (66Ъ) белого твердого вещества, т.пл. 285-290 С. Перекристаллиэация из диметилформамид-изо1066463 пропанола дает белые кристаллы, т .пл . 289-293 С (скорр.т .пл . 284, 0285,0 C). Если этот продукт согласно данным спектра ЯМР содержит сольватированный ДМФ, то его можно удалить перемешиваннем суспендированного твер- 5 дого вещества в эфире с последующей сушкой.
Найдено,Ъ: С 55,96, Н 4,40;
N 23,16.
ИК (Nu)oI ), см: 1620 (С = N), 1680 (С = 03 .
ЯМР (ПМЕО-а,), m.g... 3,84 t4, (СНД1; 5,10(2, S, СН А), 7,50(4, S, Аг), 7/91 (1, S, СН) . 15
Хлористоводородную соль этого продукта получают растворением 21,7 r вышеполученного продукта в 75 мл
3 н. соляной кислоты до полного растворения осадка, начинает выпадать овсе белое вещество» Добавляют воду
100 мл)и смесь нагревают до раство- i рения осадка. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют, к теплому фильтрату добавляют изопропанол (150 ) и при охлаждении вы,падает осадок. его собирают, высушивают в вакуум -сушильном шкафу при
80 С в течение ночи, получают 17,05 r т.пл. 249-250 С (разл. скорр.)
Найдено,Ъ: С 49,75; Н 3,83;
N 20,92.
Пример 4. Пиролитический способ получения продукта примера 3,, Суспенэию 7,20 г (0,022 моль) продукта, полученного в примере 2, в небольшом объеме ДМФ повышают в масляную баню при 260 С. Быстро упаривают ДМФ н остаточную лепешку нагревают в течение 12 мин при постоянном перемешивании. Полученное светло-коричневое твердое вещество (6,36 r, 93%) имеет т.пл. 280-285 С. Перекристаллизация из ДМФ дает продукт, идентичный продукту, полученному в примере 3.
Различные амины используют вместо
4-хлорбензиламина в условиях примера
3 и полученные нитрозоимидазопиримидиноны превращают по способу примера 2 в соответствующие формиламиноимндазопиримидиноны, которые затем превращают либо по способу примера 3, либо по способу примера 4 s один из продуктов формулы g) .
В табл. 1 приведены условия и результаты проведения примеров 5-13.
С) о о н
О CO 3 ф
«.Ч 3Ч .с с сс ю о an
33 О
Ю 1О ОЪ
«-4 3Ч 4Ч.3
С»
О 3»Ъ
О 33Ъ
CO 4,с.с о о
ao cp
4 о о
an ю
33Ъ
%4 % 4 с ..с о о
Ю Ai
3«Ъ 3О
%" 4 Ф 4
CD
3О
ОЪ
СЧ
° с о о
CO CD
CO а-4
CV 3«Ъ аА
О»
Ct4
%-4 . с аО аА
3с
Ю 3« н
4 аА о о (Ъ
С3» ф с
3«Ъ
1Р ф с
3«) О»
И,О с с
«-4 «-4 с/ . а-3 cF о
° 4«Ъ
Ф «.4 л
tQ II с с ««3«
Ж «a« I,Д
Ю
R
СЧ о в
3Ч . ч3« с с аА
Ю
К.
3«Ъ
О\ an
4Ч с о
4сЪ СЧ
ОЪ
Ю с
Ю
33Ъ
4 т4 3Ч о с 4«Ъ
° Ф СЧ о сО с. аА аА
t с3«3Ч
«-4 с
4«Ъ a3 3Ч
33Ъ
Ю с
\О аА с
С» с
С»
СЧ
aD с
О»
C«l
Ю с
3«Ъ
СЧ
\ (Ч
С3а
3Ч . о с
3 с
Ч»
4Ч
С» с
f«3
1О
3Ч!
1
I 1=
m х
I 9
1 30
1 0, о
1 (Ъ
1
I аА х
»О
0 о
Ц х
0, о
I 3»Ъ
l Ki
1
I
1
I ..!
1 Х0«
1 0«9
I ИЕ
3 3
3 о
1 х «3«.
Г" о
kf, I
3 с
I 3C
1 Д
1 Х
0, 33»
I 333 с х 0»
I 9Х 1
Я3 1 ц х
I 33Ъ 9
1 — «
1 1 Х I
1 929I4 I
13», ахи!»1
3 Ц 1
1 О
1 Х
1М
I Ф
I 30 О»
I O9
IO
1Ож
l u9
1 0« I
I О« l
I 33IO 1
I 9 3
5 . 1
9 I
1 Х Х 1 Х 1 О9 I ft 3 1 1 1 с 3Ч CI Ф Ю g an И %-4 ° с а 3 33Ъ ъ/ 1066463 Й CQ «3» с «« с с3«ч-4 4с«4 -/ .б CO CO 33Ъ Ф ОЪ с с 3«Ъ «-4 о о о 3» О а 3 4 г4 «4 4«Ъ л,с с о иъ о ф 3Ъ О 3О C3» «-4 «-4 3Ч ° «3 Я аа» с 3» 3«Ъ 3«Ъ °,3« сс« aA CI с с < Ъ % 4. ° гс с 3Q Ш с с / . 5 ОЪ Н ф с « 3»Ъ 3 о о Ul ОЪ сч а цъ 1»с т»»» »-Ч о а а а сч »у р СО»-1»-1 Ю Ch Ct »-l « ° СЧ ОЪ СЧ » 1 о 1О Сл) н 1 с Ю ОЪ С о » С«Ъ л сО с СЧ сс» СЧ с 1 ч CG tA CO с 1 ч » Я Ф Ch ч/ о Ch с С»Ъ «» И И с с СЧ ССЪ СЧ M СЧ с с lA CO -с л Н Я с » а о »» СЧ с ° с ° Ф C «ч CG с 1"Ъ ОЪ Сч с Г Ъ 8 с »с» о Со с РЪ lA с С»Ъ %» « tG с 9 ч5 ! О И Е а Я »» 1О « о с с CG с СЧ СО »-1 с Ul л сс с Ю И R .а Э ! О »-1 Ю с СО О СО с »3 IA CO lA СО а н »» о С«Ъ с с ф сС СЧ 1:О СЧ %-1 С«Ъ lA СЧ С Ъ с »Ф u и ж в :t 1 сСС о с сс 1 о а с t:o ох я <сс хс х 1 Х о с!а ttI g Х V g O ttI х Ы с, о и!. I Ц о 1 ttt со а о е и Е ох и Й 1»:с 1 1О 1 «. I CO I Ch I СЧ с а х а и х о Ю СЧ 1 о CO tA СЧ! IЮ I Х Х ! х о а 1 Е» !." 1 р t Ch I СЧ 1 х @g СЧ Uj а х М Ч I, 1 ф I, СО ! Ц 1 IO 1 1б С» 1 ! I хt ссс ч K о 1 о а „« I ф» Х 6Р а <б с х и) 6 П ! х съЪ (сС 1 ° » - с С СО с M! I tII х !Зс с:х!! о UСЪ I с ! I ! 1» 1!. -I 1 1 t ф 1 р, ! о 1 1» 1 1»с Ch «Ф 1« л /» CG с О Ф » с 1 о оц ttI О оо 1 й Ch СЧ »-1 ° с о »Ф СЧ »-1 »с Ul lA ! а С Ъ С Ъ C»l ! а с СО 1 Ч СЧ 1066463 о о о Ю \Р » » СЧ вЂ” с о о о а о съ lA Сч »»! РЪ! СЧ а РЪ чс Ю о »С С«Ъ Ю » » % 1 С Ъ ° «с»с Ъс о а о м о со Ul Сч Ch ° 1 т-1 о с СЧ ОЪ Ul СЧ »»,с с О lA Ch ю 1 Ч г1 г4 -,с ° с О СЪ Ю \О »"с л с СЧ «Г о Ch с л СЧ »р с сс о со И С с СС СЪ : .б ь с Р C»I СЧ I ь с СО %-1 СЧ I х и 3 t 1 Э СЧ 6» л с С»Ъ о ОЪ с Ю.с л Ц CG с О » О СО t Ch с с ° Ф 1. аА C) Ю % аА СЧ О н Ю Ю аА н Ю (Ч M Ю \О Ю (Ъ Ъ Ю Ю Ch (Ч ь CV LO М Са аА иЪ %! %Ф С Ъ ° Ф %-4 ь У Al ° .4 ес (Ч аА Ю ОЪ aD Ю ь Р 3 н IA О\ > аА аО Ю ОЪ Ч с Ю C) Ф4 Ф Ъ \ аА Ю О3 М Г Й Ф Г Ъ М Ф и . Ю са 3 3Ъ d Ж СЧ % ь У Ю О\ Ъ г4 3Ч РЪ ФЧ Й Э 3Ч CO Р Ъ С0 Ь Ю Ю 1 I I бР I Р I М I Я 1 х a!I I I М I 1 33 о И 1 а 51 Ж Э И 333 1 а,ХО!3 ! I dP 1 CO Ф С Ъ 3Ч Ю аА М Ю 1О ОЪ % аА ° 3 33Ъ Ю Ц о 7aj и Ф I ! о I Ð3 I,И 1 O 1 о fh Ц r. o ох 3Ъ 3О 233 И A о А М о о Ф М х Ф 33Ъ М ° Ф 3Ч <Ч 33Ъ Г Ъ ФЧ 3Ч аА М н С Ъ 3Ч 33Ъ Ю Г Ъ 3Ч t .! I 1 1 1 t I .1 I х и Ф ® ./ 3O ! н 1 Х 3:4 С4 Ф ° С Е ° I %-3 ° 1 g I 1 43! и I1I 1 х! х I 3I3 t (1 о! о. ц! дI .д! 1! f 1 I I -—. I Х I ф 1 И х I Ф 1 3:, I 33) 1 Ю 1 Оа 1 Ц ! о ! х ! Я I— 1 lD .! о 1 O ! о I И 1V (-.1 1 1 I Ia3 I 3б 1 Ю I Х I Р ! о I ч 1 I 1 1 I I ! I - — I 1 I ! 1 1 ! I 1 ф I X х I  — — — «3 106646 3 о х м 106646 3 Таблиц а 2 Пример Реагент 4-Фторбенэил 3,4-Дихлорбенэил Хлористый 2-метоксибензил Бромистый 2-(4-хлорфенил этил 2-Метоксибензил 2- j4-Хлорфенил этил 3-Хлорметилпиридин 3-Пиридилметнл 4 -Пиридилметил 2-Метилпропенил 2-Нафтилметил 248-250 C. Перекристаллизация иэ метанола дает белые кристаллы, т. пл. 262 С (c разл.1 . Найдено,Ъ: С, 55,20; Н 4,62, 22,87. Полученное формиламиносоединение в условиях примера 4 превращают в продукт, идентичный с продуктом, полученным в примере 8. Пример 22. 7-Амнно-8-(фенилметил -2, 3-дигидро-6- (формиламино ) имидазо L1 2-г1пиримидин-5-(88 >-он получают способом примера 21 из продукта примера 18 с выходом 86%, т.пл . 248-250 С (после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола) . Найдено,% р 58,84, Н 5,38qN 24,31. ЯМР (ИМБО-Д ): .3, 79 (4, m), 5, 30 (2,S); 6,66 (2, bs); 7,50 (5, m$ 8,36 (1, Б ; 8,82 1, S ИК: 700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655, 3200, 3320, 3400. Пример 23. 4-(Фенилметил)-6, 7-дигидро-ЗН-имидазо C1,2-а1-цурин-9 (4H)-он полуЧают способом примера 22 из формиламиносоединения примера 3. Пслучают продукт с выходом 64% в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл. 262-264" С (скоррект,1, после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола. Найдено,Ъ: С 62,57; Н 5,15; N 26,13. RNP(DMS0-сЦй 3,88 (4, m); 5,16 (2, S); 7,45 (5, m)) 8,00 (1,S). ИК: 715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150. Хлористый 4-фторбензил Хлористый 3,4-дихлорбензил 30 4-.Хлорметиопиридин 31 . 3-бром-2-метилпропенил 32 Бромистый 2-нафтилметил Пример 24. 1-Бутил-4(:(4-хлор фенил метил1-6,7-дигидроимидазо ь1,2-а1пурин-9 (4Н)-он хлоргидрат. К перемешиваемой суспенэии 1,77 r (0,0059 моль) продукта примера 3 в 20 мп безводного ДМФ добавляют 0,27 r (0,0065.моль) гидрида натрия (57% дисперсия в минеральном масле) . После завершения растворения добавляют 0,69 г 0,0065 моль) бромистого 1P q-бутила и смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. Добавляют воду (200 мл, и водную часть сливают от выпавшего смолистого вещества. Его растворяют в 100 мп 1 н. соляной кислоты и филь15 труют. Полученный желтый раствор .подщелачивают аммиаком, и полученное смолистое вещество экстрагируют изопропанолом. Иэопропаноловый раствор подкисляют раствором хлористого во2щ дорода в этаноле и упаривают. Твердый осадок перекристаллизовывают из ацетонитрил-этилацетата, получают 0,65 г (28% ) бледно-желтых кристалJIoB ° т.пл. 223-225 С (скоррект.) . 25 т. пл. 205, 5-20 6, 5 С (разл. ) . ИК: 770, 1310, 1480, 1500, 1608, 1660, 1720, 2710 и 3110. ЯМР(СОСТАВ): 0,83 (3, t; 6,2 Гц, 1127 (2, m); 1,73 (2, m), 4,28 (6 30 m .; 5,88 Ы,S); 7,39 (2, п ; 8,04 (1,S1. Пример ы 25-32. Используя ме- тодику примера 24 к продукту примера 13, заменяя бромнстый н -бутил следунзйими реагентами, получают аналогичные продукты, которые перечислены в табл. 2. 18 1066463 1-Н-6,7-дигицро-4- (2-метилпропил)-имидаэо 1, 2-а пурин-9 (4Н) -он Выход 53%, перекристаллизован из ацетонитрила, т.пл. 228-230 С. HNP (CDCIg) 1,10 (6, а; 6,2 Гц); 2ю40 (1 m)i 4 ° 41 (8сm) г 4 ° 83 . (2 t 6,0 Гц); 7,21 (5,ш) 8,06 (1 S) 13,07 (1,ЬБ). ИК: 700, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 17.15, 2600, 2980 ° Найдено,Я: С 58, 75; Н 6, 18, Б 17,88. Пример 33 ° 1,4-Ди (4-фторнил) метил -6, 7-дигидро-имидазо 1,2-а пурин-9 (4H)-он получают по методйке пример а 24 из соединения примера 3, используя 4-фторбензилхлорид вместо бромистого А -бутила. Продукт получают с выходом 53%, перекристаллизовывают иэ смеси иэопропиловый спирт-гексан, т. пл. 186,0188,О С (скорр ЯИР (CDCI>): 4,03 (ш,4); 5,25 (S 2) 5 45 (S 2); 7 34 (m 8) и 7,57 Я 1) ° 10 ИК: 760, 775, 834, 1230, 1520, 1648 и 1690. Найдено,В:. С 63,76; Н 4,54, И 17,50. В табл. 3 приведены фармакологи15 ческие свойства соединений, получаемых по предлагаемому способу. 106646 3 19 1 1 Ф ! )Ч СЧ I 1 и.о эх ОЪ с СЧ ) I 1 1 I I I 1 1 1 I I Ю,г с %-) аА )Ч Ю бР е) dP e о СЧ с) М о в т) СЧ аР dP аА 1 СЧ СЧ Г"с Ф с о М с СЧ в бР СЧ dP о ) сР г4 м Ю aA aA СЧ ф) Ch т4 СЧ Ю Ж л Ф м м м Ф аА 1 ) 1 1 1 Л I ! I 1 СЧ 1 с ОЪ 1 ) 3 I ))I3 1 Оm х Ф 1 L L о %-) бР Ul с аА аА /с Ю .5 dP дй М \О ао с4 CV Ю с Чф аА \О м с СЧ 1 1 I I оо ) )О Ul м 1 ) ! 1 I 1 I Ch с о I I Ь ! o ! х I I ) х ) — - — 4 1 I I I I I 1 I СО с 1 I 3 аА с м ! 1 1 1 л а с с ОЪ СЧ ) ) н о с с Сф О, Л ОЪ м с aD CO СЧ и Ъ Ю т-) Р аА х ecn о Z aO ое ez о дх ра о! ха an O I e ) ох ох м ! ))) 1 1."$- g I 1 ц I )о I a)I I! Сi I 1 I I I . 1 с)Ъ I 1,О) Ч )-) 1 о I а) 1 I 1 1 1 I 1 Х 1 М )Ц 1 O1 1 I Cg 1 1 o ) х o)3 Д 1 о E I I Ф I х са! 1 Д 1 Е) 1 Х о I g 1и I 1 1 1 I 1 I 1 1 I О t <Ч МЪ с) an aO ) СО . ОЪ сЧ сЧ г) т< с-) Н ч-) гЧ 1066463 2) v I ° I- I <О) I и! 1 1 !!! y I о х о а <о 2 ф Х 1» 1 1 ! Ю ! б d<< -1 Ю г Ю -б <<< Е <<< <6 И и о Х х о а Г» »
fV) Ц о х I —— I! 1 I: 1 I 1 I I ! !! 1 z х !
Г) а о Х а! Ф- — - I I I 1 х о << < СЧ СЧ < ") с-! -1 Ю Ю Г 4 Ю Ю СЧ Ю Ю СЧ 1 И 1 U l ! I I I х !!! K ц г-— о! Ц о! а! И I Я 1 ! 1! I i ! I и ! Г, 1 I I ! 1 I I Х 1 Н I <. I i х 1 ох! ов! х
Я 1 1 I 1 ю» «.< Ю ГЧ <-Ч с< I I I 1 1 I 1 I ю г 1«! л г24 106646 3 Составитель A Орлов РедаКтор С. Квятковская Техред М.Гергель Корректор С.шекмар Эакаэ 11066/60 Тираж 410 . . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Бронхорасширяюшее действие in vitro оценивали на изолированной трахеальной спирали морской свинки, определяя концентрацию вещества, требующуюся для релаксации самопроизвольного тонуса спон) ткани, а также кон- центрации, вызванной такими спазмогенами, как,ацетилхолинхлоридом (АЦХ 3, гистамином (reer), хлористым барием. Активность выражают в концентрации, необходимой для 50% ингибирования контрактуры ИКР ), которую находят построением кривой, выражающей зависимость ингибирования от концентрации исследуемого вещества 15 Й абл. 3). Бронхорасширяющее действие in vi ro оценивают на крысах, определяя дозу исследуемого вещества, вызывающую ингибирование бронхоспаэма, ин- щ дуцированного метахолином (табл.3). Процентные величины представляют собой процент ингибирования при дозе испытуемого соединения, указанной в скобках, и наоборот, данные значения представляют собоЦ дозу в мг/кг веса тела, требуемую" .для 50% ингибирования бронхоспазма ЕДЗД. В этом опыте измеряемым параметром является давление в легочной артерии ДЛР.) при дыхании у анестеэированных животных. Испытуемые соединения вводят интрадуодеально через 5,15 и 30 минутные промежутки после внутривенного введения дозы метахолина, вызывающей 50% снижение ДЛА и определенной предварительно. Процент ингибирования представляет .собой степень, с которой испытуемые соединения ингибируют снижение ДЛА, 40 вызванное действием метахолина. Антиаллергическое действие, выражающееся в способности ингибиповать немедленную реакцию гиперчувствительности, оценивают с помощью пассивной кожной анафилактический реакции (PCA) на крысах (табл. 3). Животных пассивно сенсибилизировали внутрикожным введением крысиной антисыворотки в различные места кожи на освобожденной от волосяного покрова спинке и через 48 ч вводили испытуемый препарат. После этого через заранее определенные промежутки времени, обычно через 15 мин, вводили яичный алъбумин и голубой Эванса. Оценивали кожную реакцию в сенсибилизированных участках и измеряли диаметр папулы, появившейся в сенсибилизированном участке. В табл. 3 даны значения либо ЕД испытуемых соединений в миллиграмм на килограмм веса тела, введенных орально, либо в проценте ингибирования для дозы, указанной в скобах (1 означает неактивное пои данной дозе). Антиаллергические испытания (табл. 3) проводили также на крысах, активно сенсибилизированных яичным альбумином и вакциной В. pertussis, использованной в качестве антисыворотки в PCA опыте. Через 15 дней после сенсибилиэации животных подготовили для измерения ДЛА: как и в опыте по индуцированному метахолином бронхоспаэму измерили изменения ДЛА после заражения яичным альбумином и обработки исследуемым препаратом. В табл. 3 даны значения ЕД в миллиграмм на килограмм веса тела для исследованных соединений, введенных орально.