Производные пираэолоиндазола фор- 25 мулы 1 оказывают хорошее бронхорасширяющее действие на людей, не проявляя при этом каких-либо существенных отрицательных побочных эффектов на функционирование сердца. Поэтому ука-30 занные производные могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Известно образование азотсодержащих гетероциклов циклиэацией соединений, содержащих галоидный алкил (1) в расплаве или в органическом растворителе.

Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается способом получения производных пираэолоиндаэола общей формулы I заключаю« щимся в том, что соединение общей формулы

Rg 3g

I I НлИ КI I н

3f М

1 снгск сыч сн,сн,,снгч или их смесь, где R и R1 имеют указанные значения; т вЂ” атом галогена; подвергают циклизации с выделением целевого продукта или удаляют бензильную группу с помощью каталитического восстановления в среде органического растворителя, или с обменом

991950 г

° хО

Таблица 1

235-236 (разложение)

218-220 (разложение ) 5 7-С1

6 Н

7 7-Вг

8 7-Br

9 Н

226-228 (разложение) 224-226 (разложение) Br

216-218

228-229

180-182

Br сн

10 6-СН Н

11 7-Основ

X- С 1е или Х - S re на другой отрицательный ион обработкой полученного сое»» динения ионообменной смолой и выделением целевого продукта.

Пример 1. К раствору 5-бенэилоксииндаэола (30 г) в диметилформамиде (150 мл) добавляют 50%-ный гидрид натрия (6,7 r), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор затем добавляют по каплям к 150 мл диметилформамида, содержащего 1-бром-3-хлорпропан (30 г), при охлаждении льдом и после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 15 водой, сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют для удаления используемого растворителя. Остаток хро.матографируют с помощью колонки, наполненной силикагелем, получая 16 r Щ

1-(3 -хлорпропил)-5-бензилоксйиндазола (т.пл. 65-66 С) и 1,5 г 2-(3вЂ”

-хлорпропнл)-5-бензилоксииндаэола (15 r}, т.пл. 97-98 С.

1-(3 -Хлорпропил)-5-бенэилоксиин- 25

/ дазол (15 r), полученный на предыдущей стадии, нагревают для расплавления. Он затвердевает при охлаждении.

Затвердевший продукт отделяют, суспендируют в ацетоне и выделяют с помощью фильтрования, получая 14,5 r

2,3-@игидро-7-бензилокси-1Н-пиразоло (1,2-а)индазолийхлорида. После перекристаллизации иэ изобутанола продукт имеет т. пл. 166-168 С. о

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 67,88; Н 5,70;

М 9,81

Сц Н„, NgOC1

Найдено, %: С 67,73; Н 5,85; и 9,17.

Пример 2. 2-(3-Хлорпропил)-5-бензилоксииндазол (3,5 г), полученный как описано в первой стадии примера 1, обрабатывают аналогично второй стадии примера 1, получая 3 г

2,3-дигидро-7-бензилокси-1Н-пираэоло (1,2-а)индаэолийхлорида. Продукт не обнаруживают каких-либо капель при точке плавления, даже после того, как он смешивается с продуктом примера 1. ИК- и ЯМР-спектры продукта такие же, как и продукта примера 1.

tI р и м е р 3.. Водный раствор (10 мл) 2,3-дигидро-7-метил- -фенил-1Н-пиразоло (1,2-а) индазолийбромида (1 г),полученного по примеру 4, . подают на колонку, заполненную 30 r ионообменной смолы Амберлит iRA-407 (С8 типа), и элюируют дистиллированной водой (1 л). Элюат концентрируют, давая 0,8 r 2,3-дигидро-7-метил-9-фенил-1Н-пиразоло(1,2-а)индаэолийхлорида После перекристаллизации из изобутанола продукт имеет т.пл. 178180оС.

Элементный анализ.

Вычислено, %г С 69,50; Н 6,18;

N 9,45.

С у Нд N ZC Х ° 1/2Н О

Найдено, %: С 69,71, Н 5,86;

М 9,49.

Используя ионообменнук смолу с другого типа контр-ионом, аналогично получают 2,3-дигидро-7-метил-9-фенил-1Н-пираэоло{1,2-а)индазолийметансульфонат,.сульфат, нитрат, карбонат, ацетат., пара-толуолсульфонат, бенэонат, салицилат или гидроокись.

С помощью процедуры, аналогичной процедуре примера 1, приготавливают продукты, представленные в табл.1, следующей общей формулы: 991950

Продолжение табл. 1

2 3 4 5

12 7-СН3 .

« 212-214

13 8-СНЗ .257-258

14 . 7-СН3 .СН8. Br 252-254 (разложение) .15 -"- С Н

180-18?

16 -С Н 152-155

17 7-СН

189-180

82-84

116-121

СН8508

СИЗ СОО

h 19 COO. 120-122

СОО 143-144

ОН

Формула изобретения

Х г

Соединение повЂ” примеру

Давление внутри сосудов

Степень

Измене- Продолние, % жительность мин-с

20 4S

100 60-00

100 - 60-00

15-00

6-20.4,77

1 14

55,5

Rg, g . ) I или R г

I сн сн снф

3-0 0

0,58

100

6-30

2,11 SS

7-30

2,29 или их смесь, где R g к Й 1 HHBIOT указанные значения, I

Y вЂ” атом галогена, подвергают циклизации с выделением целевого продукта или удаляют бенэильную группу с помхцью каталитического восстановления в среде органического

65 растворителя, или с обменом Х-С1 или

100

60-00

Норадреналин

Иэопротеркнол

100

92, 5 3-20

1,00

6-00

1,95

100

«««

Для испытания биологической активности полученных соединений трахейная трубка, снабженная заполненной водой манжетой, вставлялась в трахею собаки, и изменение давления, оказываемого на манжету, измерялось с помощью датчика давлйния, который был связан с манжетой, для определения действия испйтываемого соединения на расширение трахейных маац. Результаты испытаний сведены в табл.2.

Таблица 2.Способ получения производных пиразолоиндазола общей формулы где R вЂ” атом водорода, хлора или

1 брома, гидроксильная группа, метил, оксиметил, бензилоксильная группа, ;-R1 - атом водорода, брома, низший алкил с числом углерод ных атомов 1-3 или фенил при условии, что Rg. u Rg одновременно не могут быть водородом;

Х вЂ” хлор, бром, метансульфонатный, tl -топуолсульфонатный, карбонатный, бензоатный или салицилатный ион, з а к л ю ч а ю щ н.й с я в том, что соединение общей формулы

991950 составитель Г.Жукова

Редактор Н.Егорова Техред К.Иыцьо Корректор И. Коста

Заказ 171/78 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæroðoä, ул.Проектная, 4

Х-В е .на другой отрицательный ион обработкой полученного соединения ионообменной смолой и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии 9 1399651, кл. С 07 0 487/04, опублик. 1975.

Способ получения производных пиразолоиндазола

Способ получения имидазо (2,1-в) хиназолинов или их солей // 980624

Способ получения 2-арил-3-алкилпирроло/2,3-в/хиноксалинов // 979350

Способ получения производных пиразоло /1,5-с/ хиназолинов или их солей // 978731

Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающий устойчивость организма к гипоксии // 978567

Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров // 969165

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей // 952848

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо /1,2-а/ бензимидазола или их солей // 952847

Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2- дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты // 946403

3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индол, повышающий устойчивость организма к гипоксии // 940476

Изобретение относится к новому химическому соединению -3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-в] индолу, обладающему способностью повышать устойчивость организма к гипоксии, которое может найти применение в медицине