Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино-[3,4-в] хиноксалина, обладающие противотуберкулезной активностью in viтrо

 

Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропирчдазино{з,4-hJ хиноксалина общей формулы I Ri, J.,3® N СйНэ где R -CHjnpH , Rj-CHj и 1Ц- -N N-CHj;fNH(CH2)eOHi или ,Hj при Rji « R, Н и 4 - Н (Л или при , Rj-Cl и Кц - NH сд обладаю1цие противотуберкулезной ако тивностью in vitro. (35 55 Предлагаются новые биологически активные соединения, а именно Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазина 3,4- bj хиноксалнна общей формулы I tjfe-,o« i,H9 где при Rt - Н, RI - СН, и R,- -N(N-CHJ ,1 tcHj),oHj -NHnQ-CH, , -н„О

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ й.:ОПУБЛИ К

„„SU„„1056616 (5ц 4 C 07 D 487/04 А 61 К 31/50

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ИАИ -gHС Нр при а К Н и

Кч -NH

СИ 3Е

СцНу Э.

1ф е

-cs> з

0 И 9

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3343567/23-04 .(22) 08.07.81 (46) 15.07.89. Бюл.-В 26 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (72) Г.С. Предводителева, Т.В. Карцева, В.И. Шведов, Л.Н. Филнтис и Г.Н. Першин (53) 547.852.2 863.11 ° 03(088 ° 8) (54) ЙОДИЕТИЛАТЫ 3-АИИНОПРОИЗВОДНЫХ

1, 5-ДИГИДРОПИРИДАЗИНО- 3, 4-b) ХИНОКСАЛИНА, ОБЛАДАКМЦИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ IN VITRO (57) Йодметилаты 3-амйнопроизводных

l,5-дигндропиридазино 3,4-п1хиноксалина общей формулы Т

Ъ

l где К4-Снэ при Ка-НФ Rs-CHs u

Предлагаются новые биологически активные соединения, а именно йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазнна (3,4-Ь) хнноксалина общей формулы I

С

Вр

Я вЂ” -Я К- СК МН (СН ) ОМ

/ \ . NH C

HnH R„MH> при К -CH,, -С1 обладающие противотуберкулезной активностью in vitro. где . R,--CH при Ra - Н, Rs - CHs H

Я Я-СНЪ 1jNH (СН ) OM в

-ин с

3 р

1056616 4 тов 1-бутил-3-йод-1,5"дигидропирида.эино13,4-Ь хиноксалинов общей форму«. лы 3

Ф Rj

t проявляющим противотуберкулезную ак- 15 тивность, Эти соединения могут найти применение в медицине.

Ближайшим структурным аналогом соединений общей формулы I является

I гидрохлорид 1,5-дигидропиридаэино

3,4-b) хиноксалина, имеющий в положении 3 пиридазинового цикла фенилгидразиновую группу, формулы 2 ! 25 проявляющий противотуберкулезную ак- . тивность

Широкое применение в Медицине в качестве противотуберкулезного пре" парата находит гидразид, изоникотиновой кислоты (изониаэид).

Однако указанные соединения, обладая противотуберкулезной активностью в отношении обычных микобактерий туберкулеза, не действуют на атипичные

Р микобактерии.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на45 живой организм.

Поставленная цель достигается новыми йодметилатами 3-аминопроизводных

1,5-дигидропиридазино 3,4.-Ь хиноксалина общей формулы I в качестве веществ, обладающих противотуберкулеэ"

50 ной активностью.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на известной в ряду пиридина реакции взаимодействия йодметилатов 2-галоидпиридина с аминами.

Соединения общей формулы I получают путем взаимодействия йодметила3 или Â,-С Н при Rq= К = Н и нли Rg- СН при К -СН, R®- C1 и где R< Каи R еют у азан е значения, с избытком соответствующего замещенного амина в среде органического растворителя при кипячении.

Исходные вещества общей формулы 3 получают известным способом, основанным на реакции взаимодействия 1-бутил-З-хлор-1,5-дигидропиридаэино 13,4-Ь) хиноксалинов с избытком йодистого.метила в среде безводного бензола.

Соединения общей формулы 1 представляют собой кристаллические порош« кообразные вещества желтого или оран жевого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в полярных органических растворителях.>

Пример-1. Получение йодметилата 1-бутил-3-(1 метилпиперазиннл-, -4)-5,8-диметил -1,5-дигидропиридазино 3,4-bjхиноксалина (соединение 1);.

Смесь 2,5 г (0,0046 моль) йодме"тилата 1-бутил-3-йод-5 8"диметил-1,5днгидропириданино 3,4-Ь) хинохсалина, 1,12 г (0,0112 моль) N-метилпипераэина и 50 мл абсолютного эта-. нола кипятят 1 ч. Выделившиеся при охлаждении раствора .до 0-2 С кристаллы отфильтровывают

Получают 2,2 г (75,5%) целевого продукта в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 240-242 С (ацетон/спирт

1:1)

Найдено, %: С 51 77" Н 6,51;

Х 24,74; N 16,58.

СЫ.Н33 1

Вычислено,%: С 51,96, Н:6 54,:

I 24,95, N 16,53.

Пример ы 2-7. В условиях

У аналогичных примеру 1, получают указанные йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино J3 4-Ь) хиноксалина общей формулы 1 (соеди" нения 2-7), свойства которых приведены в табл. 1.

1056616

Ca4 CO

I сО ЧЪ

Ю O мС СЧ

СЧ СЧ

СЧ ь О

СЧ а а

СЧ ь

44Ъ

СЧ

С>

4Ъ

Ю м

О\ л

СЧ

* м

ЪЧ

1 ! "

О х

Э

Ц х ! 5 I ! 444 Ь !

40

an

D оа О

* О

1О

Ф

ЧЭ

CaI

° О

1 л 4{Ъ

Ф ф ! an

СЧ 4Ъ ссЪ Оа Оъ

Ф В

СЧ ° an 4

an an 4СЪ

Оа

В

an!

1 Ф

М ааа

IO

«4

«4 и г са к

v и

«4. и

° С

Сс ь а

Гс и ж

°н о

М

Сс а

Ф

v ф

О IC

«Рс

«Х ьа

СЪ

° 4

О !

»

Ю

СЧ

4Ч

СЧ

Ю

an

СЧ

ЮО

«е е

СЧ

С.!

Оа

4{Ъ

СЧ

СЧ л

СЧ

СЧ л

0Ъ

ОЪ л сп сО

Са4

an

Ф с Ъ!

1 ! СЧ I

1

О

1 Х

Cl 1

D л

Ю со

0Ъ

Оа

44Ъ

an

Ф сО

C»4 anal

Оа чС

Ю в

СЪ Л

{СЪ СЪ

СЧ ссЪ

Ф

СЧ

{СЪ ь л

an сО ь

an

44 м Ф м Ф

С»4 Д сч « с Ъ 444

СЧ м

cl I

Щ

Ф аca

1 съ а

an x

СЧ о

СЧ

СЪ

СЧ

v o

0 ф

« а {J

CC cC ю ъ

М 31

О О

«

1 44

gf

° О Ф ь

М 1.

Сч аг х е

CO CI Cf

СЧ {4 O

СЧ ф! cCe ссай 316

I«a C4,l

СЧ оъ гъ .44

I М ь о

Оа ф

° n г

« сч а

I Х м и

Ф О

Caa

1," )

KR« ь

СО со

Ю

{О

ССЪ

° О

Оа

° О

О!!М

У О С

1 0С

1 okc42 ! оссхх

I ! СЧ !

$ Ъ ф х

4å ф Ef

ОЮ

«О

С4 ц

«2l

5"„ хх

ОЯ В м

О х 6! х а х д х о о а

2;О ЯЯ

44Ъ 44Ъ М 1

Ц Ж ° еч ФЧ, ес

8 5 5 {.1 {.Ъ . {.4

1056616

Т а б л и ц а 2

Бактериостатическая активность in vitro соединений общей формулы 1 в отношении микобактерий туберкулеза (штаммы Н-37Rv и АТСС-607) Бактериостатическая концентрация соединения, мкг/мл

У государственной регистрации

Соединение штамм АТСС-607 штамм Н-371Ь

Среда

Сотона +

)0X лошадиной сыворотки среда Сотона среда

Сотона

0,125

0,125

0,06

0,5

0,001-0,015 (0,06

4,0

0 25

2,0

0,125

2,0

0,06-0,25

0 25

3899481

3899681

3899881

3900081

3890281

3900181

3899981

2,0

4,0

4,0

4,0

0,5

0,25

2,0

2

4

6

Соединение формулы 2

Лекарственный препарат изониазид

4,0

2000678

0,12

32,0

0 05

0,05

Структура соединений общей формулы 1 доказана спектральными данными и элементным анализом. Наличие

NH-группы в соединениях 2-7 (см. табл.1) подтверждается присутстви. ем в ИК-спектрах полос поглощения в области 3250-3280 см " . УФ-спектры этих соединений характеризуются тремя максимумами поглощения, находящимися при 252-258, 302-312 и

412-448 нм..

Проведение испытаний противотуберкулезной активности.

Исследование противотуберкулезной активности соединений общей формулы 1 проводили in vitro методом серийных разведений на среде Сотона.

Эти соединения . изучали в сравнении 20 с близким по структуре и .биологическому действию соединением формулы 2, а также с известным противотуберкулезным препаратом изониаэидом. В качестве тест-культур использовали 25 микобактерии, туберкулеза штамма Н«371Ьт и атипичные микобактерии штамма

АТСС-607.

В результате исследования установлено, что бактериостатическая концентрация соединений общей формулы 1 в отношении штамма Н-37Rv без сыворотки.крови составляет 0,001-4мкг/мп и наиболее активных (соединения 6 и 7)

0,001 и 0,06 мкг/мл соответственно.

Активность соединения формулы 2 и изониазида в тех же условиях 0 12 и 0,05 мкг/мл соответственно.

В присутствии лошадиной сыворотки крови активность соединений общей формулы 1 0,25-4 мкг/мл, а у наиболее активных {5 и 6). 0,5-0,25мкг/мл соответственно, а у соединения формулы 2 4 мкг/мл.

Бактериостахическая концентрация соединения общей формулы 1 в отно" шенин атипичных микобактерий равна

0,06-4 мкг/мл, а у наиболее активных (соединения 4 и 6) 0>125 и

0,06 мкг/мл соответственно. Изониазид против атипичных бактерий практически неактивен.

Результаты биологических испытаний соединений общей формулы 1 представлены в табл. 2.

)056616

Техред Л.Олийнык Корректор М Шароши

Редактор Л. Письман

Заказ 4898 Тирам 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ушгород, ул. Гагарина,301

Таким обравом, новые соединения .в ряду пиридазино(3,4-Ь) хиноксалина обладают высокой противотуберкулеэной активностью в опытах in vitra u имеют преимущество перед укаэанными известными соединениями в том, что ! проявляют высокую туберкулостатическую активность не только против

5 штамма H-37Rv но и s отношении атиЭ . пичных микобактерий (штамм АТСС-602).