Тиосемикарбазоны @ -арилацетилформамидоксимов,проявляющие противотуберкулезную активность

Авторы патента:

C07C337/08 - с другим атомом азота, имеющим двойную связь с атомом углерода, например тиосемикарбазоны

A61K31/175 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Тиосемикарбазомы N-арилацетилформамидоксимов общей формулы СНз-С - С - NH С,Нд - R - п (S)CHMN ИОН где R СНз,ОС2Н5,-Ы(СНз)2 проявяяющме противотуберкулезную активность . (Л 00 со со to 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„879928 всю C 07 C 159/00; A 61 K 31/175

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

6."Ф 1" Г

H ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2938100/23-04 .(22) 05.06.80 (46) 07.09.83. Бюл. И 33 (72) И.A.Ïîïëàâñêàÿ, С.Ф.Халилова, Л.И.Блонская и Я,A.Áëàãîäàðíûé (71) Институт химических наук AH Ka захской ССР и Казахский научно-исследовательский институт туберкулеза (53) 547,497.1(088.8) (56) 1. Щукина М,Н. Сборник "Химия и медицина". Вып. 3, Медгиз, 1954, с. 5.

2. Патент США и 3299131, кл. 260-552, опублик. 1967.

3. Гринштейн В.Я.Туберкулостатические свойства тиосемикарбазона гуанилгидразона индандиона-1,3-представителя нового типа противотуберкулезных средств. Доклады AH СССР, 1962, т. 147, N 5, с.1083 ° .

4. Современные методы микробиологической диагностики туберкулеза, М., 1969. (54) ТИОСЕМИКАРБАЗОН 1 е-АРИЛА ЕТИЛФОРМАМИДОКСИИОВ, ПРОЯВЛЯММЦИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ. (57) Тиосемикарбазоны М- арилацетилформамидоксимов общей формулы

СНЭ- -С-HHC H -R-и

Н2Н (Б)СН4 ")OH где R CH3, ОС Н<,-Н(СН ) проявляющие противотуберкулезнув активность.

87992

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синте" зу антиизомеров тиосемикарбаэонов

Й-арилацетилформамидоксимов: 5

С% С 8 6 4 I! !!

Н2N(S) СНЯМ ЗОН

zde 3,= СН (I) ) QQpM) (II), +(+3)г (ш)

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине в качестве противотуберкулезных средств. 15

Известно применение тиосемикарбазонов - производных алифатических, алициклических и гетероциклических кетонов и альдегидов в качестве противотуберкулезных средств, например, 20 тиогин-бис-тиосемикарбазон 1,3-индандиона CI, 2, 3).

Однако, тиосемикарбазоны иэ класса амидоксимов, обладающие противотуберкулезным действием, в литерату- 25 ре не изьестны.

Цель изобретения вЂ” синтез соеди- нений - производных N-apwvaqexantbop>sамидоксимов, расширяющих ассортимент средств воздействия на живой организм. З0

Указанные свойства определяются новой химической структурой производных N-apvpaqevwngopwawpo c eos, которая выражается следующей общей формулой

QH - Q вЂ” С вЂ” МНС БНi! вЂ” К вЂ” f1

11 П и,щрснмн. мои ОЕ R.= СБ (Х), ОсгБ5® м нз)г (m)

Вещества (1 111) могут быть получены путем взаимодействия известных соединений с! -ариламино-с&изонитрозоацетонов (Па-в) с тиосемикарбазидом в спиртовой среде ° К раствору эквимолярных

Сн СОС(1i!ОН)tunÑ Н вЂ” P вЂ” n а-Ь

К =СН. (а1, " 11 (б ("3)2 (В) 50

Il p и м e p 2. В условиях по npuspy 1 из 0,87. г (0,004 моль) с - (и-этоксифениленамино)-ck-изонитроэоацетона (1Чб) и 0,51 г (0,004 моль) солянокислого тиосемикарбазида получают 0,77 г (66,64) тиосемикарбазона (11) . Бесцветные мелкие

-кристаллы с температурой плавления

183- 184 С (с разложением). Не раствоо количеств с!,-ариламино-Ы-изонитрозоацетона и солянокислого тиосемикарбазида в спирте, например этаноле

,5-10 мл этанола на 0,001 моль исховнoгo аиидоксима ), прибавляют раст8 2 вор едкого натаа до рН 3-5 (лучше 3-4) и оставляют на 5-10 мин при комнат-ной температуре. В случае eL fn-(N N1

-диметиламино)фениленамино)"сЬиэонитрвэоацетона (IЧв) лучше в реакции использовать гидрохлорид !Чв и основание тиосемикарбазида. Продукты реакции выпадают в виде осадков. Выход соединений 1-11! 60-903.

Вещества представляют собой бесцветные или слегка окрашенные мелкокристаллические порошки, не растворяются в воде, растворяются в метано" ле, этаноле, диметилсульфоксиде.

При обработке спиртовых растворов соединений I-!!1 эфирным раствором

НС образуются соли. При этом тиосемикарбазон (1) связывает 1 молекулу НСР, тиосемикарбаэон (!11) - две, тиосемикарбазон (П ) также удерживает избыток НС2. В воде гидрохлориды тиосемикарбазонов (I-! П ) теряют HCV.

Строение полученных соединений подтверждено ИК- и ПИР-спектрами.

Пример 1. К раствору 1 92 г (0,001 моль) с -(и-метилфениленамино -с -иэонитрозоацетона в 5 мл этилового спирта при комнатной температуре прибавляют 1,3 г (0,001 моль) солянокислого тиосемикарбазида, затем прикапывают 303-ный водный раствор

МаОН и доводят рН реакционной смеси до 3-4 единиц. Оставляют смесь на

5- 10 мин, после чего выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Вес 1,92 г. Из фильтрата выпадает еще 0,38 r вещества. Всего получают

2,29 г (86,М) продукта, который после перекристаллизации из метанола плавится при 192 С (с разложением).

Бесцветный мелкокристаллический порошок, нерастворимый в воде, растворимый в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде.

Найдено, Ф: С 50,40; Н 5,46;

S 12,00

Вйчислейо, Ф: С 49,85; Н 5,71;

S 12,09.

879928

М соединения

Отношение живых к павшим

Минимальживотным при введении препаратов в дозах, мг/кг ная концентрация, подавляющая рост, мкгlмл

100 150 200 500 1000

4/О 4/О 4/О 4/О 3/1

4/0 4/О 4/О 4/О 3/1

4/О 4/О 4/О 4/.О 3/1

2,57

Циклосерин 5-10

ВНИИПИ Заказ 8118/3 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ряется в воде, растворяется в этано- Испытания проводят методом серийле, метаноле, диметилсульйоксиде. ных разведений на жидкой питательНайдено, : С 49,24; H 5,81; ной среде Сотона и плотной питательS 10,37 ° ной среде Левенштейна-Йенсена при

С 2Н 1М ОгБ

1г 11 5 г . температуре 37 С. В качестве исходноВычислейо, 3: С 48,80; H 5,80; го используют раствор испытуемых соS 10,86. единений в концентрации 1 мг/Mfl,, Испытания проводят на штамме Micobact

Пример 3. К раствору 0,7 г tuberculosis человеческого вида. Био(О 0003 моль) гидрохлорида о -Гп-(й„й- 1о логические испытания, результаты ко-яиметиламино)-фениленамино)-с -иэо- торых приведены в таблице, показыва" нитрозоацетона (1Чв) и 0,27 г ют, что предлагаемые соединения в кон(0,003 моль) тиосемикарбазида в 3 мл центрации 2,57 мкг/мл полностью поэтанола при комнатной температуре давляют рост микобактерий туберку" прибавляют 30>-ный водный раствор 15 леза.

Na0H до РН реакционной смеси 3-4 еди- Изучение острой токсичности соединицы. Через 5- 10 мин осадок отфильт- нений было проведено на белых бесровывают. Получают 0,5 г (6l,33) тио- инородных мышах (sec 18-22 r ) в досемикарбазона (l11), который после зах 100-1000 мг/кг. Соединения выперекристаллизации из метанола пла- 2п зывают частичную гибель подопытных вится при температуре 180-181 С (,с животных (погибает одна из четырех разложением ). Иелкокристаллический мышей ) лишь при дозе 1000 мг/кг. порошок желтовато-зеленоватого цве- Таким образом, предлагаемые сота, не растворяется в воде, раство- единения при невысокой токсичности ряется в этаноле, метаноле, диметил- 25 проявляют значительную противотуберсульфоксиде. кулезную активность. Они превосходят

Найдено, 1: С 49,33; Н 6,65; по активности используемый в меди10,74. цинской практике гетероциклический

С„гн„Он О антибиотик циклосерин-D-4-аминоизоВычислено, : С 48,96; Н 6,16; 30 ксазолидон-3 и не уступают препарату

S 10,89. из группы тиосемикарбаэонов-тиогину.

Соединения были испытаны на проти- Заявляемые вещества могут расши" вотуберкулезную активность по мето- рить ассортимент препаратов противодике f4 3.. туберкулезного действия, Противотуберкулеэная активность и токсичность тиосемикарбаэонов oL-ариламино-сЬизонитроэо," ацетонов (штамм Micobact, tuberculosis человеческого вида)