Способ получения производных цефалоспорина или их солей в виде рацемата или оптически-активных изомеров,в виде смеси циси транс-изомеров или одного из этих изомеров

О П И С А Н H Е 976853

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскии

Социалистическии

Республик

К ПАУЕН У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13. 06,74 (21) 1871548/

/2032631/23-04 (23) Приоритет 29,12. 72(32) 31. 12,71

07.09.72 (31) 7147762 (331 Франция

7231699

Опубликовано 23,! 1 ° 82 Бюллетень № 43

3 (5l) М. Кл.

С 07 0 501/06

С 07 О 501/60// . A 61 К 31/545

1асударстеаииый камитет

СССР да делам изабретеиий и открытий (53) УДК 547. 869. . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 23.11.82

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Ейм (Франция) (72) Авторы изобретения (г (Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (L

> (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕфАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ, В ВИДЕ

СМЕСИ ЦИС- И ТРАНС-ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОДНОГО ИЗ ЭТИХ ИЗОМЕРОВ

В-CH""C-3H и

У О Ф

0 ин, СООВ1

1

Изобретение относится к способу по лучения новых производных цефалоспорина общей формулы

COOa1„ где R - фенил> который может быть эамещен нитро- или аминогруппой, или гетероциклический радикал, У - водород, аминогруппа или

NHCOOR -группа, где R" - разветвленный или неразветвленный алкильный радикал Сл С

> >

R< - водород или К„> где К2эфирный остаток, легко отщепляемый при кислотном гидролизе или гидроге" нолизе, А1 - алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода 2-5 или цикяоалкильная группа с числом атомов углерода 3-7 причем когда R - аминофенил, то У, не может представлять собой амино"

2 группу > группу NHCOOR", а R< не может быть сложноэфирным остатком, а когда У вЂ” аминогруппа, то R> не может быть эфирным остатком, или их солей, обладающих биологической активностью, Известно получение замещенных цеФалоспоринов путем реакции ацилирования 7-аминоцефалоспорина (1).

Использование данной реакции в предлагаемом способе позволяет получить новые г>роиэводные цефалоспорина общей формулы 1.

Способ заключается в том, что сое15 динение общей формулы: где К.1 и А имеют указанные значения в виде смеси цис"..-и транс-иэомеров или в виде одного из них подвер25 гают взаимодействию с.кислотой или

3 976853 ее функциональным производным общей формулы

Я вЂ” |;H — Q0X !

yi

I, 5 где X - -ОН или галоид !

У

R - фенил, нитрофенил или гетероциклический радикал у - водород или группа NHCOOR где R" имеет указанные значения и полученное соединение, когда Уводород или ЯНСООН".-группа, R - слож" ноэфирный остаток, подвергают кисло" иу гидролизу или гидрогенолизу, а

15 когда у — водород, R - нитрофенилподвергают восстановлению и выделя.ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активных изомеров, в виде, цис- и транс-изомеров или одного из

20 этих изомеров.

Пример 1. 1. t+i цис7 0/-! К-Аминофенилацетамидо )-3 этил-цеф-

-3-ем-4-карбоновая кислота.

25 трет-Бутиловый эфир L J*/ -цис-7-t, D 1 - lc-трет-бутоксикарбамидофенил-. ацетамидо)-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Растворяет 3,8 r D/-/ -трет-бу- зо токсикарбамидофенилуксусной кислоты в 20 см хлороформа, охлаждает прибавляют 1,65 r дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 10 мин, прибавляют 1,13 r трет-бутилового эфира цис-7-амина"3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты 1. /+ / и 1 см пиридина и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре„ Нерастворимое вещество отфильтровывают, промывают

40 эфиром, фильтрат выпаривают досуха, остаток растворяет в 50 см эФира, 3 отсасывают, промывают, фильтрат 2М раствором соляной кислоты, водой, 101-ным водным раствором бикарбоната

45 ,натрия и,, наконец, водой, затем су" шат, сернокислым магнием и выпаривают досуха в вакууме, Остаток растворяет в 10 см йзопропилового эфира и 3 в см эфира, охлаждают, отсасывает, з йромывают, остаток изопропиловым эфи50 ром и сушат, Получают 1,728 г третбутилового эфира L l+I-цис"7-LD /- /с -трет-бутоксикарбамидофенилацетамидо)"

-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, т,пл, 148 С, Пример 2, DL-цис-7" и-Нитро" фенилацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4 "карбоновая кислота.

4, трет-Бутиловый эфир DL-цис-7" и-нитрофенилацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Суспензию 7,24 г и-нитрофенилуксусной кислоты и 4,5 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см з нитрометана и 10 см хлороформа перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают.и промывают фильтрат нитрометаном, содержащим 20/ хлороформа. К фильтрату прибавляют 3,2 г хлоргидрата трет-бутилового эфира 01.-цис-7-амино-3-этил-цеф-9-ем-4-карбоновой кислоты и 5 см пиридина.

Смесь составляют в течение 15 мин при комнатной температуре, промывают 1N раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха, остаток превращают в тесто при помощи эфира, отсасывают и сушат, получают 3,56 г трет-бутилового эфира 01.-цис-7-п-нитрофенилацетамидо-.3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, т,пл. 205

01 "цис-7-и-Нитрофенилацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоноваЯ кислота.

Растворяют 3,35 г полученного третбутилового эфира в 3;,5 см трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель, остаток превращают в тесто используя бензол, выпаривают бензол в вакууме, остаток извлекает изопропиловым эфиром, отсасывают> а затем промывают изопропиловым эфиром и сушат. Остаток растворяют в смеси метанола с хлористым метиленом (50:50), отсасываю1 нерастворившееся вещество, концентрируют Фильтрат и прибавляют к нему эфир, отсасывают продукт, промывают эфиром и сушат, Получают

2,2 г DL-цис-7-п-нитрофенилацетамидо-3-атил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в пиридине, малорастворимых в хлористом метилене и спиртах, нерастворимых в воде и эфире, т,пл,7 230ОС.

Пример 3, DL-цис-7-(2-Тионил)-ацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. трет-Бутиловый эфир DL-цис-7-(2 --тионил)-ацетиамидо-3-атил-цеф"

-3"ем-4-карбоновой кислоты, Смешивают 1,60 r хлоргидрата трет-бутилового эфира DL-цис-7-амино-3-.этил-цеф-3-ем-4-карбоновой ки1

Пример 5. ! !-цис-7 fD/ / /-Аминофенилацетамидо )-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоноЪая кислота; трет-Бутиловый эфир L I+ (-цис-7— (D I- /с -трет-буто ксьцса рбамидофенилацетамидо)-3-изопропил-цеф-3-ем-4"карбоновой кислоты.

3,01 г Df- Ы-трет-бутоксикарбамидофенилуксусной кислоты растворяют в 20 см хлороформа, охлаждают, прибавляют 1,32 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение

ТО мин, затем прибавляют 0,895 г трет-бутилового эфира L f+!-7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 1 см пиридина и перемешивают s течение 4 ч. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают фильтр эфиром и выпаривают фильт ат досуха. Остаток извлекают

20 см эфира, заново фильтруют, прибавляют к фильтрату 30 АЗ эфира и промывают эфирный слой 1М раствором соляной кислоты, водой, 103-ным вод- ным раствором кислого углекислого

Натрия и, наконец, водой, затем су-. шат сернокивлым магнием и выпаривают досуха. Получают трет"бутиловый эфир Lt+I-цис-7-10/-Ц-трет-бутоксикарбамидофенилацетамидо)-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбонорой кислоты.

5 9768 слоты с 32 смз хлороФорма и 1,5 смз пиридина, охлаждают, прибавляют в атмосфере азота раствор 970 мг хлорида 2-тионилуксуснои кислоты в l0 см

3 . хлористого метилена и оставляют смесь в течение 40 мин при комнатной температуре. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем

1N соляной кислотой и, наконец, во" 1В дой, Сушат над сернокислым магнием и выпаривают досуха, остаток извлекают эфиром, отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1, 56 г третбутилового эфира DL-цис-7- (2 -тионил 1$

-ацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, т ° пл, 125 С.

BL-цис-7-(2 -Тионил) -ацетамидо-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. ю

Растворяют 816 мг полученного трет-бутилового эфира в 8 смз трифтор, уксусной кислоты, перемешивают в течение 10 мин и выпаривают досуха, остаток извлекают бензолом и выпа- 25 ривают досуха. Остаток превращают в тесто в. эфире, отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 576 мг DL-цис-7-(2 -тионил)-ацетамидо-3-этил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в ви- зв де бесцветных кристаллов, растворимых в пиридине, малорастворимых в эфире, нерастворимых в воде, т.пл. ) 230 С.

Пример 4. DL-цис-7- (2 -тио- 3 нил)-ацетамидо-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. !

» трет-Бутиловый эфир DL-цис"7" (2-тионил)-ацетамидо-3-изопропил-цеф-З-.ем-4-карбоновой кислоты.

4в

Смешивают 670 мг хлоргидрата третбутилового эфира DL-цис-7-амино-2 -изопро пил-цеф-3-ем-4- карбоновой ки 3 3

t слоты с 6 7 см хлороформа и 0,6 см ,пиридина, охлаждают при перемешивании в атмосфере азота и прибавляют раствор 386 мг хлорида 2-тионилук,сусной кислоты в 2 см хлороформа, Э оставляют в течение 10 мин на холо де, а затем в течение 45 мин - при комнатной температуре, промывают 1N раствором соляной кислоты (рН 1), декантируют органический. слой, промывают его водой и экстрагируют вод- . ный слой хлористым метиленом. К обь53 единенным органическим слоям прибав ляют 4 см 103-ного водного раствора

Ъ кислого углекислого натрия, переме,шивают, декантируют органический слой

53 6 промывают его водой и экстрагируют водный слой хлористым метилейом, сушат соединенные органические слои над сернокислым магнием и выпаривают ,досуха, остаток извлекают 15 см эфира, перемешивают, отсасывают, промы- . вают эфиром и сушат, Получают 624 мг трет-бутилового эфира DL»öèñ"7-(2 "

-тионил)-ацетамидо-3-изопронил-цеф -3-ем-4-карбоновой кислоты, т.пл.170 С, 0L-цис-7-(2 -Тионил)-ацетамидо-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Растворяют 744 мг приготовленного ,трет-бутокси- о эфира в 7,4 см трифторуксусной кислоты, через 5 MNH выпаривают досуха, остаток извлекают бензолом и выпаривают досуха, а за" тем превращают полученный продукт в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром и сушат, Получают 490 мг DL-цис-7"(2 -тионил)-эцетамидо-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты е виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде т.пл, ) 200 С.

7 9768

LI+(-7-t0 /- /с -Аминофенилацетамидо)-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, Полученный трет-бутиловый эфир растворяют в 20 см трифторуксусной 3 кислоты и оставляют в течение 15 мин при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, остаток извлекают бенэолом и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 см воды, при- ® бавляют пиридин до рН 6> выкристаллиэовывают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок водой, затем этанолом и> наконец, эфиром и сушат, Растворяют этот продукт в 6 см 3 этанола и 0,4 см триэтиламина, отсасывают, 3 промывают фильтрат этанолом, прибавляют 0,4 см уксусной кислоты,зано- 30 во отсасывают, промывают продукт эта. нолом, затем эфиром и сушат. Получают 0,745 r L1+/-цис-7-101-/сС"аминофенилацетамидо)3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, т.пл. 200ОC (с разложением) .(Нф=

=+90 +3 /С=О, 51 > О, 1N раствор соляной кислоты, 30.Пример 6, L1+/6R, 7R 7 )R-/с -Аминофенилацетамидо-3-ци клопентил-цеф"3-ем"4-карбоновая кислота, 33 трет-Бутиловый эфир диастереоиэомерных 7- (R /-/с>,-трет-бутоксикарбамидофенилацетамидо1-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновых кислот, Растворяют 3 гй1-jd;-трет-бутоксикарбамидофенилуксусной кислоты в

20 см хлороформа, Охлаждают до 5О С при перемешивании и прибавляют 1,3 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют

0,5 см пиридина и 1,6 г трет-бути" . лового эфира DL-цис-7-амино-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, Продолжают перемешивание в тече(лие 1, ч при комнатной температуре, отсасывают осадок и выпаривают досу$O ха фильтрат. Полученный остаток извлекают смесью этиловый эфир уксус" ной кислоты - хлористый метилен (4:1). Органический слой промывают водой и водным раствором кислого угИ лекислого натрия, сушат его сернокислым магнием и выпаривают досуха. Oc" таток растирают с изопропиловым эфи53 Я ром, дающим 2 „7 г бесцветных ><ристаллов.

Разделение-двух диастереоиэомеров, В суспенэию 2,7 г полученных кристаллов вводят в 25 сН эфира, отсасывают оставшиеся кристаллы и сушат их.

Получают 1,3 r продукта, т.пл. 185ОС.

Выпаривают досуха эфирный раствор и растирают остаток в гексане, (1олучают 1,2 г продукта, т.пл, 125ОС °

L1+f6R, 7R 7(.К /-/с>.-Яминофенилацетамидо)-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Растворяют 1 г выделенного продукта с,т.пл. 125 С, в 10 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в течение

1 ч при комнатной температуре, а затем удаляют в вакууме трифторуксусную кислоту, Прибавляют 20 см изопропилового эфира и получают кристаллы, которые отсасывают, а затем перемешивают в воде, содержащей пиридин.

Отсасывают полученные кристаллы и перекристаллизовывают их в 50 -ном водном растворе этанола. Получают 495 мг ,L1+ /6R, 7R 7-(й /с1-аминофенилацетами до>-3-циклопентил.-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых в эфире, т,пл. (с разложением)"/g/D=+820+30

=-0,54> О, (N раствор соляной кислоты, Пример 7, 0L-цис-7-пара-Нитрофенилацетамидо-2-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, трет-Бутиловый эфир 0L-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, В атмосфере азота при перемешивайии смешивают 1,45 г пара-нитрофенилуксусной кислоты и 880 мг дициклогек- силкарбодиимида в 1О см нитрометана и 4 см хлороформа> оставляют в течение 25 мин при комнатной температуре и отсасывают нерастворившееся вещество, которое промывают хлороформом

К объединенным фильтратам прибавляют 650 мг трет-бутилового эфира О(-цис-7-амино-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, g>8 см пиридина и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Органический раствор обрабатывают 1N раствором соляной кислоты, а затем водным pBGTBopQM кислого углекислого натрия и, наконец, водой, потом сушат его сернокислым натрием и выпаривают досуха. Остаток извлекают эфиром и получают кристаллы, 9 9768 которые отсасывают и промывают эфиром, После сушки получают 905 мг трет-бутилового эфира DLi-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.

DL-цис-7"пара-Нитрофенилацетамидо-3"циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

244 мг полученного трет-бутило- 1ю вого эфира .растворяют в 2,5 см- три3 торуксусной кислоты, оставляют 8мин при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха в вакууме, Остаток извлекают бензолом и заново выпаривают досуха, Остаток растирают с эфиром, отсасывают кристаллы> промывают их эфиром и сушат, Таким образом получают 174 мг DL-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-циклофенил-цеф-3-ем- 2в

-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде и эфире, т.пл. 170ОС, Пример 8, DL-цис-7-пара-Ами- 2$ нофенилацетамидо-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Растворяют 900 мг DL-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-циклопен"тил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в эв

7 смЗ диметилформамида и 2,5 см 1N раствора соляной кислоты, прибавляют катализатор Pd/C, приготовленный из 0,9 г активированного угля и

2,8 мл 23-ного раствора PdClg и 27 мл воды, продувают азотом и пропускают при перемешивании струю .водорода. После окончания поглощения водорода фильтруют катализатор и выпаривают досуха фильтрат, Остаток извлекают водой, прибавляют формиат аммония до рН 3-4, отсасывают кристаллы и сушат их при 50 0, Таким образом получают DL-цис-7-пара-аминофенилацетамидо-3-циклопентил-цеф-34$

"eM-4-карбоновую кислоту в виде Gecцветных кристаллов, растворимых в этаноле, малорастворимых в воде и нерастворимых в эфире, 53 10 где R - фенил, которь.л может быть замещен нитро- или аминогруппой, или гетероциклический радикал;

У - водород, аминогруппа или

NHC00R -группа, где R ", - разветвленный или неразветвленный алкильный радикал С„-C>, R1 - водород или R„, где R „ эфирный остаток, легко отщепляемый при кислотном гидролизе или гидрогенолизе1

А < - -алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с числом ато" мов углерода 2-5 или циклоалкильная . группа с числом атомов углерода 3"7 причем, когда R - -аминофенил, то У не может представлять собой аминогруппу или группу NHC00R,,а R „ - не может представлять собой сложноэфирный остаток, а когда У - аминогруппа, то

Я„не может представлять собой эфирный остаток, или их солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, в виде смеси цис- и транс-изомерое или QQHO го из этих иэомеров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы II мн, К- А!

0 соотг, где А1 и К.1 имеют указанные значения в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного иэ них, подверга" ют взаимодействию с кислотой или ее функциональным производным общей формулы

М- CH-COX е

I,г где R - фенил, нитрофенил илй гетеро" циклический радикал

Х - ОН или галоид;

У вЂ” водород или группа NHCOOR", где R":èìååò указанные значения, и полученное соединение в случае, когда У - водород или ИНСООк", R„сложноэфирный остаток, подвергают кислому гидролизу или гидрогенолиэу, а когда У - водород, К - нитрофенил, подвергают восстановлению и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активных иэомеров, в виде формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы ?

К-CH- C->

11 Г 0

А1

C0OR<

976853

Приоритет по признакам: .31.12„71 при Х- ОН;

07.09.72 при Х - галоид.

Составитель А,Анисимов;

Редактор Н.егоpoaa Техред Л.Пекарь Корректор Г. Решетник, Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий i13035, Иосква, Ж-35, Рауаская наб;, д. 4/5

Заказ 9026/80

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 смеси цис";и транс"изомеров или одного из этих изомеров.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ryan С,N., Simon R.L., Van.

Heulingen Synthesis of Cephalexin

and some analogs, J. Red. Chem., 1969 310,