Изобретение относится к способу получения новых производных цефало" спорина, а именно производных 7-(4-галоид-3-оксобутирамидо)цефлоспорина, которые являются полупродуктами в синтезе производных 7" (2"(2-экзозамещенных-4-тиазолин-4-ил)ацетамидо)цефалоспорина, обладающих антимикробной активностью.

V4 - СН СОСН2СОКН г

СН,Т Ю)

СООН где W " "атом хлора или брома;

Y - ацетокси-, 1-метилтетразол"4-илтио" или 1-диметиламиноэтилтетразол-5-илтиорадикал, заключающимся во взаимодействии Соеди. нения формулы

Из вест ен способ полу чени я ирои звод" ных 7-ациламидоцефалоспорина ацилированием соответствующего производного

7"аминоцефалоспорина реакционноспособным производным соответствующей карбо-15 новой кислоты (11.

НвМ

СЯ, Г, Я)

COOH где Y имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы

МтСН,СОСН СОМ, (1 I ) где W имеет указанные значения, в среде растворителя при -60-10 С в о при сутствии конденси рующе го агента, такого как вторичный или третичный амин.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих ар- 2о сенал полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель достигается основанным на из" вестной реакции N-ацилирования 7"аминоцефалоспоринов предлагаемым способом

/ --.=. ф г. С 07 D 501/06

С 07 D 501/28

С 07 D 501/36//

A 61 К 31/545 (53) УДК 547.869.. 1. 07 (088. 8) аз т)ящ .; д

13 " е ;

«кем««Й1

Ч м@ цд

Образуемые при этом кристаллы целе" вого продукта извлекают путем фильтрации отсасыванием. В состав целевого соединения входит четверть молярной доли этилового эфира уксусной кислоты, яв- ляющегося растворителем кристаллизации.

Выход 8 г.

HK (см ", KBr): 1780, 1735, 1650.

ЯМР (0,d "диметилсульфоксид): 2,01 (5, СН5СО), 3,54 (m, 2-СН2), 3,62 (S, СОСН дСО), 4,37 (S э ВrCH СО), 4,67 и 501 (ABq, ) = l4 Гц, ЗСНр), 508 (d, ) = 4 Гц, 6-Н), g,бб (dd,) = 4 и 8 Гц, 7-H); 9,04 (d,! = 8 Гц, СОНН) .

Элементный анализ.

3 95398

Производные 7-(4-галоид»3-оксобутириламино)-цефалоспорина, характери зуемые формулой (1), могут быть использованы в виде свободной 4-карбоновой кислоты или после преобразования ее в 5 соль с помощью такого нетоксичного катиона, как натрий или ка, ий, или сходных с ними веществ; или с помощью таких основных аминокислот, как аргинин, орнитин, лизин, гистидин или сходных с ними кислот, либо при помощи таких полиоксиалкиламинов как N-метилглюкамин, диэтаноламин, триэтаноламин, триоксиметиламинметан или других.

П р и м e p 1. Получение 7- 4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-ацетоксиметил-4карбоновой кислоты.

Раствор из 4,4 r дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -35 С и добавляют в него. 2î о

3,92 г хлора. Полученный раствор пере" мешиоают l5 мин. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г

7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и охлаждают до -30 С, К 25 о этому раствору добавляют первый раствор, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала "30 С. Затем в течение

1 ч температуру смеси постепенно по- з0 вышают до комнатной, после чего производят дистилляцию при пониженном давлении, К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают взбалты- 35 ванием с 100 мл 10i-ного водного раст вора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отстаивают, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, обезвоживают и производят повышение их концентрации при понижен- 45 ном давлении до получения окончательного объема 20 мл. Полученный концентрат выдерживают на .холоде и выделяемые при этом кристаллы целевого продукта извлекают фильтрацией, 50

Выход 6,3 r. Температура плавле- . ния 135-140 С разл.. ИК (см, KBr): 1790, 1750, 1655.

ЯМР (S,cg+" диметилсульфоксид): 2,00 (S, СОСНЭ), 3,Ч и 3,64 (ABq,3

18 Гц, 2"CHg), 3,56 (S, COCHgC0), 4,50 (S, С1СН -) 4,67 и 5,00 (ABq, = 13 Гц, 3"СН ), 5 07 (d,3

3 4

= 4,5 Гц, 6-H), 5,66 (dd, 3 = 4,5 и

8 Гц 7"Й), 9,04 (d, J = 8 Гц, CONH).

Элементный анализ. ассчитано для СцН 5С15И ОЭ,4:

C 43,03; H 3,87; N 7,17.

Найдено, Ж: С 43,01;.Н 3,89;

N 7,18.

Пример 2. Получение 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4 r дикете„на в 10 мл хлористого метилена предварительно ох" лаждают до -30 С и к нему по капле

О добавляют раствор 6,4 r брома в 10 мл хлористого метилена. Одновременно в

100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,.1 г триэтиламина и полученный раствор охлаждают до -30 С.

К этому раствору добавляют раствор первой смеси, перемешивая и охлаждая

его таким образом, чтобы температура о смеси не превышала "30 C. Затем в течение 1 ч температура постепенно повышается до комнатной, после чего производят дистилляцию полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 101-ного . водного раствора фосфорной кислоты и полученную смесь энергично взбалтывают, Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его двойную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отстаивают, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, обезвоживают, обрабаl тывают активированным углем и повышают их концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдержи вают.

83 фильтрации порошка.

СООН

5 9539

Рассчитано для С1 Н Вг й20 5 1/4

С1НВО4, 4;С 39,40; Н 3.,75; 1Ч 6,13.

Найдено, Ж: С 39,20; Н 3,63;

H 6,09.

Пример 3. Получение 7-(4-га- 5 лоид" 3" оксобути рамидо) -3" гетероци клический тиометил-4-карбоновых кислот.

Целевые соединения, содержащие в положении 3 гетероциклический тиоме" тильный заместитель, получают одним из приведенных ниже методов.

Метод 1. (1) В 40 мл воды растворяют 10,7 г (7 30 ммоль) 7-ацетоацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем" 4-карбоновой кисло- 15 ты, 30 ммоль соответствующего гетероциклического тиола и 5,08 г (60 ммоль кислого углекислого натрия; показатель рН полученного раствора доводится до 7,0 добавлением 103" ного водного раствора гидроокиси натрия, после чего смесь перемешивают при 60"65 С о в течение 4 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 2,31 r (33 ммоль) гидроксиламинхлоргидрата и показатель рН полученной смеси доводят до 3,6 добавлением в нее 1 н. соляной кислоты, после чего смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре. Осажденные кристаллы 7-ами- 30 но-3-гетероциклический тиометил-3"цефем-4-карбоновой кислоты собирают при ,помощи фильтрации, промывают ацетоном и высушивают. (2) Раствор из 1,05 г (13 ммоль) дикетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -30 С и о раствор 1,05 г (15 ммоль) хлора в

10 мл четыреххлористого углерода или раствор 2,24 г (14 ммоль) брома в

5 мл хлористого метилена добавляют по каплям в первый раствор. Одновременно 1О ммоль 7-амино-3-гетероциклический тиометил-3"цефем-4-карбоновой

45 кислоты и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина растворяют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до -20 C. К этому раствору быст0 ро по каплям добавляют первый раствор

Вследствие происходящей при этом эк"

50 зотермической реакции температура в большинстве случаев поднимается примерно до 0 С. После прекращения

0 экзотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной.

После перемели вани я в течение 15 мин полученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10ф"ного водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешивании. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего растворитель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий 7-(4-хлор или бром-3-оксобутириламидо) -3-гетероциклический тиометил-3"цефем-4-карбоновую кислоту, извлекают при помощи

Метод 2. (1) Раствор из 60 г (0,2 ммоль)

7-фориамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем4-карбоновой кислоты, 0,2 моль сост" ветствующего гетероциклического тиола и 33,6 г (0,4 моль) кислого углекислого натрия растворяют в 200 мл воды и показатель рН этого раствора доводят до 7,0 добавлением 101-ного водного раствора гидроокиси натрия, затем перемешивают этот раствор в те-

0 чение 4-5 ч при 60" 65 С и после этого добавляют в него 500 мл метанола. Полученную смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 80 г концентрированной серной кислоты, продолжая перемешивать смесь и поддерживая ее температуру не выше 30 С, затем выдерживают ее одну ночь в холодильнике. Полученную смесь разбавляют 1000 мл воды и перемешивают встряхиванием с этиловым эфиром у.:сусной кислоты (2 х х 400 мл) . Комбинированный водный слой подвергают фильтрации всасывани" ем, .удаляя тем самым нерастворенные вещества, и рН полученного фильтрата доводят до 3,8 добавлением в него концентрированного водного аммиака, затем полученный раствор выдерживают

3 ч при 0 С. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают холодной водой (100 мл). затем ацетоном ( 300 мл), после чего высушивают и полу" чают 7"амина-3-гетероциклический тио" метил"3-цефем-4"карбоновую кислоту, которую аналогично .пункту (2) метода 1 превращают в целевой продукт.

Характеристики целевых соедине" нии: МСн2СОСН2CONH Л

Соединение И 1:

N вЂ” N

ll у !3

CH 2CH 2%I(CH5) 7 95398

Элементный анализ для С1нг,с1 К О

Вычислено, Ж: С 46,51; Н 4,40; и 19,45 °

Найдено; Ф: С 40,77;.Н 4,81; . < ц"„,см ": 1773 1672, 1608, 1386, 1344.

ЯМР (100 Мн,сааб =DM50j 3: 2,50(з,N)

/СН /2 1 3,17 (t,, 3 = 6Hz, СнгЯ(CH ))

3 54 и 3,76 (ABq, ".(= 18Hz Е -Н, 4,30:-(br s 3 СН г) э 4,56 (g, С1СНг, ° ° тетразол Сн ), 5,05 (8., J = 5Hz, -н), 5,64 ((g (g; J = 5 Ь8Н, 7-H), Я,07 (4, .) 8Н, CONH) .

Соединение Г 2

W вЂ” CH СОСН СОЮН

N < СНгY нм ,ц снр, о го,Приоритет по признакам

20,02 ° 74 при У - ацетокси- или

1-метилтетразол-5-илтиорадикал;

13.11.74 при У - 1-диметиламиноэтилтетразол-5-илтиорадикал.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СИА Г 3641021, кл.,260-243, опубл. 1972.

Составитель Т. Мартинская

Техред М.Рейвес . Корректор С. Шекмар

Редактор Н. Джуган

Заказ 6299/83

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

N N и

1 \Щ ...?Г =С1 Y= -$

СН3

ИК-спектр, 1780, 1720, 1540, 1390, 1240 1 0, 700 см

ЯМР 94SO= dg ) 3157 и 3, 79 (ABq 5

f = 18H ;LC „H ), 3,56 (S, СОСН Со),:

3.,91 (S тетразол-CH ) 4,20 и 4,37 (ABq, 3 = 13Н, С -сну), 4,52 (S, ClCH>), 5,07 (4, 3 = 5Hz, C6-H), 5,67 (dd,.l = 5Ъ 8Н, С,"Н) 9,05 (d, =8HZ, СОНН) .

Соединение И 3 N вЂ” „Б

1I ll . мг=вг; У= у

СН3 зю

ЯМР (100МН, 4 -DNSO )8: 3,59

3 81 (Agq,) = 18Н, 2-Н,), 3,63 (5

СОСнгСО), 3,93 (S тетразол-сн ), 4,21 и 4,38 (Agq, l = 13H<, С-CH<), 4,38 .(5, В СН ), 5 07 (4, = 5Н, 6-Н), 3 8

S,67 (dd,1 = 5 6 8Н, 7-H), 9,06 (d, З= 8Н, сонн).

Формула и зобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1

СООК где Ф вЂ” атом хлора или брома;

Y " ацетокси", 1-метилтетразол"5-илтио- или 1-диметиламиноэтилтетразол-5"илтиорадикал, отличающийся тем, что, соединение общей формулы !! соон где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине" нием общей формулы II!

Ъ СНр С О СНг С ОМ где W имеет указанные значения, в среде растворителя при температуре

-60-10 С в присутствии конденсирующео го агента, такого как вторичный или третичный амин.